CC BY
102
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2011. № 4. С. 139-141.
УДК 547.822.7
А.К. Гаркушенко, А.М. Душек, Г.П. Сагитуллина
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭФИРОВ
ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ГИДРАЗИНОМ
Реакцией эфиров 3-нитроизоникотиновой кислоты с гидразином синтезированы гидразиды нитроизоникотиновой кислоты. Взаимодействием эфиров 3-ацетил-, циклопропаноил-, бензоил- и 3-цианоизоникотиновой кислоты с гидразином получены пиридо [3,4-d] пиридазин-1(2Я)-оны
Ключевые слова: замещенные 4-(этоксикарбонил)пиридины, гидразиды изоникоти-новой кислоты, пиридо [3,4-^пиридазин-1(2Я)-оны.
Туберкулез - широко распространенное в мире инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий туберкулеза, как правило, Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез обычно поражает легкие, реже затрагивает другие органы и системы. Mycobacterium tuberculosis, впервые открытая Р. Кохом (палочка Коха) в 1882 г., передается воздушно-капельным путем от больных с активной респираторной формой болезни [1].
По данным Всемирной организации здравоохранения, около 2 млрд людей, треть общего населения Земли, инфицирована Mycobacterium tuberculosis. В 2007 г. умерло от туберкулеза 1,77 млн человек. Распространение туберкулеза неравномерно по всему миру, в России тубинфицированность взрослого населения приблизительно в 10 раз выше, чем в развитых странах [1; 2].
До конца XX в. туберкулез (старое название туберкулеза легких -чахотка) был практически неизлечим. В 1926 г. А.Т. Качугиным был создан первый противотуберкулезный препарат «тубазид» (изониазид) на основе гидразида изоникотиновой кислоты, синтез которого был осуществлен в 1912 г. [3]. Широкое клиническое применение изониа-зида и его производных началось с 1952 г. Наряду с изониазидом в клинической практике сегодня используются производные гидразида изоникотиновой кислоты: фтивазид, метазид, опиназид и др., но самый эффективный из них изониазид. Трудности в лечении туберкулеза связаны с развитием лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и утраты препаратом лечебного действия. В связи с этим синтез новых производных гидразидов изоникотиновой кислоты продолжается и поиск высокоэффективных противотуберкулезных препаратов по-прежнему является актуальной задачей [1; 4; 5].
В настоящей работе мы осуществили синтез ранее неизвестных производных гидразидов изоникотиновой кислоты 4а-с. Реакция эфиров 3-нитроизоникотиновой кислоты 1а-с, полученных нами ранее циклоконденсацией ацетил- и бензоилпируватов с енаминами нитроацетона и нитроацетофенона [6], со спиртовым раствором гидразина при нагревании приводит к образованию гидразидов З-нитроизонико-тиновой кислоты 4а-с с выходом от 84 до 95 % (схема 1).
© А.К. Гаркушенко, А.М. Душек, Г.П. Сагитуллина, 2011
140
А.К. Гаркушенко, А.М. Душек, Г.П. Сагитуллина
H
2.5 a R = Ph, R1 = R = Me; b R = Ph, R1 = Me, R = c-Pr, c R = R2 = Ph, R1 = Me 6 a-c
3.6 a R = Ri = Me; b R = Me, Ri = Ph; c R = Ph, Ri = Me
Схема 1
Взаимодействием эфиров изоникоти-новой кислоты 2,3а-с с гидразином получены пиридо[3,4-й]пиридазин-1(2й)-оны 5а-с и 6а-с. Формирование пиридазино-нового цикла соединений 5а-с и 6а-с происходит путем взаимодействия гидразина с двумя электрофильными центрами орто расположенных функциональных групп в положениях 3 и 4 ядра пириди-нов 2а-с и 3а-с (схема 1). Синтезированные нами ранее неизвестные пиридо[3,4-й]пиридазин-1(2й)-оны 5а-с и 6а-с являются потенциально биологически активными веществами, так как их структурные аналоги проявляют анальгетическую, диуретическую, антиконвульсивную, противотуберкулезную и противогрибковую активности [7; 8].
Строение впервые синтезированных соединений 4a-c, 5a-c и ба-c подтверждено данными ЯМР 1Н-, ИК-спектроскопии и элементного анализа (табл. 1-3).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н соединений записаны на спектрометре Bruker Advance DRX-400 (400.13 МГц с использованием растворителя в качестве внутреннего стандарта. ИК-спектры соединений получены на приборе Simex FT-801 в твердой фазе на приставке однократного нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). Элементный анализ выполнен на анализаторе Perkin-Elmer С, Н, N-analyzer.
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254.
Таблица 1
Физико-химические характеристики синтезированных соединений 4а-с, 5а-с и 6а-с
Соединение Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % о О Выход, %
С Н N
4а C8H10N403 45,75 45,71 4,83 4,80 26,70 26,66 174-175 (пропанол) 84
4b C13H12N403 57,39 57,35 4,40 4,44 20,63 20,58 221-222 (пропанол) 92
4c C13H12N403 57.34 57.35 4,46 4,44 20,55 20,58 212-213 (пропанол) 95
5a C15H13N30 71,67 71,70 5.21 5.21 16,76 16,72 248-249 (70 % уксусная к-та) 77
5b C17H15N30 73,61 73,63 5,42 5,45 15,13 15,15 240-241 (70 % уксусная к-та) 84
5c C20H15N30 76,64 76,66 4,85 4,82 13,38 13,41 274-275 (70 % уксусная к-та) 83
6a C9H10N40 56,78 56,83 5,28 5,30 29,51 29,46 >290 (с разл.) (70 % уксусная к-та) 80
6b C14H12N40 66,62 66,65 4,82 4,79 22,23 22,21 243-244 (70 % уксусная к-та) 84
6c C14H12N40 66,66 66,65 4.78 4.79 22,18 22,21 >300 (с разл.) (70 % уксусная к-та) 85
Взаимодействие эфиров изоникотиновой кислоты с гидразином
141
Таблица 2
Спектральные характеристики гидразидов изоникотиновой кислоты 4а-с
Соединение ИК спектр, v, см-1 Спектр ЯМР 1Н (DMSO-de), б, м.д., J (Ги)
N02 С=О NHNH2 5-H (c) NH-NH2 (уш.с) NH-NH2 (уш.с) Другие сигналыі
4а 1547, 1360 1760 3268 7,38 10,09 4,64 2.48 (c, 3H, 6-Me), 2.53 (c, 3H, 2-Me)
4b 1532, 1364 1759 3272 7,54 10,21 4,69 2.62 (c, 3H, 6-Me), 7.46-7.51 (м, 5Н, 2-Ph)
4c 1530, 1362 1748 3272 8,07 10,26 4,76 2.59(с, 3H, 2-Me), 7.51-7.58 (м, 3Н, 6-Ph), 8.13-8.17 (м, 2Н, 6-Ph)
Таблица 3
Спектральные характеристики пиридо[3,4^]пидидазин-1(2Н)-онов 5а-с и 6а-с
Соединение ИК спектр, v, см-1 Спектр ЯМР 1Н (DMSO-de), б, м.д., J (Ги)
С=О NH 8-H (c) NH (с) Другие сигнали
5а 1666 3144, 3303 8,40 12,59 2,72 (c, 3H, 4-Me), 3,06 (c, 3H, 5-Me), 7,45-7,57 (м, 3H, 7-Ph), 8,178,21 (м, 2H, 7-Ph)
5b 1657 3148, 3302 8,41 12,57 0,99-1,09 (м, 4H, Фс-Pr), 2,44-2,49 (м, 1H, 4-c-Pr), 3,24 (c, 3H, 5-Me), 7,47-7,58 (м, 3H, 7-Ph), 8,19-8,24 (м, 2H, 7-Ph)
5c 1650 3133, 3390 8,47 12,95 2,17 (c, 3H, 5-Me), 7,46-7,56 (м, 8H, 4,7-Ph), 8,17-8,23 (м, 2H, 7-Ph)
6а 1672 3189, 3303, 3480 7,76 11,83 2,57 (c, 3H, 7-Me), 2,97 (c, 3H, 5-Me), 5,47 (c, 2H, 4-NH2)
6b 1666 3199, 3319, 3482 7,98 11,90 2,65 (c, 3H, 7-Me), 4,72 (c, 2H, 4-NH2), 7,47-7,56 (м, 5H, 5-Ph)
6c 1664 3172, 3297, 3499 8,36 11,98 3,09 (c, 3H, 5-Me), 5,56 (c, 2H, 4-NH2), 7,45-7,57 (м, 3H, 7-Ph), 8,178,22 (м, 2Н, 7-Ph)
Общая методика синтеза гидрази-дов изоникотиновой кислоты (4a-c) и пиридо[3,4^]пиридазин-1(2Н)-онов (5a-c, 6a-c). К раствору 3 ммоль соответствующего 4-карбоэтоксипиридина (1-За-с)[6] в 1В мл этанола прибавляют 0,25 мл (4,5 ммоль) 65 %-го раствора N2H4'H2O. Смесь кипятят в течение 7 часов, затем охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают. Физико-химические и спектральные характеристики гидразидов изоникотиновой кислоты 4а-с и пиридо[3,4-й]пиридазин-1(2Н)-онов 5а-с, ба-с представлены в табл. 1-3.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Lourenc M. C. S., Ferreira M. L., Souza M. V. N., Peralta M. A., Vasconcelos T. R. A., Henri-ques M. G. M. O. Synthesis and anti-mycobacterial activity of (E )-N'-(monosubstituted-benzylide-ne) isonicotinohydrazide derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 1344-1347.
[2] Всемирная организация здравохранения (ВОЗ). URL: http://www.who.int/tb/ru.
[3] Meyer H., Mally J. On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids // Monatsh. Chem. 1912. V. 33. P. 393-414.
[4] Sinha N., Jain S., Tilekar A, Upadhayaya R. S., Kishore N., Sinha R. K., Arora S. K. Synthesis and antimycobacterial activity of some N,N'-disubstituted isonicotinohydrazide derivatives // ARKIVOC. 2005. № 2. P. 9-19.
[5] Ferreira M. L., Gongalves R. S. B., Cardoso L. N. F., Kaiser C.R., Candea A.L.P., Henriques M. G. M. O., Lourengo M. C. S., Bezerra F. A. F. M., Souza M. V. N. Synthesis and antitubercular activity of heteroaromatic isonicotinoyl and 7-chloro-4-quinolinyl hydrazone derivatives // TheScientificWorldJOURNAL. 2010. №10. P. 1347-1355.
[6] Сагитуллина Г. П., Гаркушенко А. К., Душек М. А., Поендаев Н. В., Сагитуллин Р. С. Синтез пиридинов циклоконденсацией ацетили бензоилпируватов с енаминами // ХГС. 2010. № 10. С. 1546-1550.
[7] Pakulska W., Malinowski Z., Szczesniak A. K., Czarnecka E., Epsztajn J. Synthesis and pharmacological evaluation of N-(dimethylamino) ethyl derivatives of benzo- and pyridopyridazinones // Arch. Pharm. Life Sci. 2009. V. 342. P. 41-47.
[8] Brzezmski J. Z., Bzowski H. B., Epsztajn J. A concise regioselective synthesis of hydroxya-zaisoindolinones and their conversion into pyridopyridazinones // Tetrahedron. 1996. V. 52. № 9. P. 3261-3272.
