CC BY
13
УДК 547 318
П. А. Гуревич, С. В. Федосеев, М. Ю. Беликов, О. В. Ершов
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5'-АМИНО-7a-ГИДРОКСИ-3a-МЕТИЛ-2,2'-ДИОКСО-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-ДЕКАГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,3'-ПИРРОЛ]-4'-КАРБОНИТРИЛА С АМИНАМИ
Ключевые слова: кольчато-цепноеравновесие, органические анионы, спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-иды.
Взаимодействие 5 '-амино-7a-гидрокси-3a-метил-2,2 '-диоксо-1,1 ',2,2', 3a,4,5,6,7,7a-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила с аминами в среде пропан-2-ола при комнатной температуре приводит к образованию соответствующих аммониевых солей 5'-амино-7a-гидрокси-3a-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1,2,3a, 4,5,6,7,7a-октагидро-2 'И-спиро[индол-3,3 '-пиррол]-1 '-идов.
Keywords: ring-chain equilibrium, organic anions, spiro[indole-3,3'-pyrrole]-1'-ides.
Interaction 5 '-amino-7a-hydroxy-3a-methyl-2,2 '-dioxo-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-decahydrospiro[indole-3,3 '-pyrrole]-4 '-carbonitrile with amines in the propan-2-ol at room temperature leads to the formation of the corresponding ammonium salt 5'-amino-4'-cyano-7a-hydroxy-3a-methyl-2,2'-dioxo-1,2,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2'H-spiro[indole-3,3 '-pyrrole]-1 '-ides.
Введение
Соединения с 5-гидроксипирролидин-2-оновым (5-гидроксилактамным) фрагментом выступают в роли биологически активных соединений: ингибиторов интегразы ВИЧ-1 [1-3], тирозинкиназы [4], теломеразы [5]; ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина [6, 7]; антагонистов рецепторов эндотелина [5]; а также полезных структур в органическом синтезе [8-14]. Ранее нами было показано, что взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов с водой в среде гидроксида натрия приводит к образованию 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрилов 1, содержащих 5-гидроксилактамный фрагмент [15]. Благодаря системе электроотрицательных гетероатомов (М О), обуславливающих перераспределение зарядов в молекуле, можно предположить нахождение 5-гидроксипирролидин-2-онового фрагмента в циклической 1 или линейной 1' форме (схема 1).
О СМ
НМ
/\ ,мн
Обсуждение результатов
Основным препятствием для исследования биологических, физических свойств спиранов 1, а так же их синтетической активности является очень низкая растворимость в воде и в большинстве органических растворителей (спирты, ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан и т.п.). С целью повышения водорастворимости соединений с 5-гидроксипирролидин-2-оновым фрагментом за счет солеобразования было проведено исследование реакционной способности соединений 1 по отношению к аминам. Обнаружено, что их взаимодействие в среде пропан-2-ола при комнатной температуре приводит к образованию аммониевых солей по атому азота дигидропиррольного фрагмента - 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Я-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-идов 2a,б (схема 2).
О CN
П г.м
H2N-R2 ©
Схема 1
1 2а,б
a: R1=R2=C2H5; б: R1=H, R2=i-Bu
Схема 2
Кроме того и наличие ряда функциональных групп позволяет расширить синтетические возможности соединений 1 [16, 17], делая их весьма полезными субстратами в препаративном органическом синтезе.
Кольчато-цепные равновесия с участием представленных соединений 1 могут рассматриваться как элементы создания молекулярных переключателей. Единая концепция, с помощью которой возможно контролировать и управлять такими равновесиями, является актуальным направлением современной органической химии [18].
Структура синтезированных соединений подтверждена методами ИК, :Н ЯМР, 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.
Из данных :Н ЯМР следует, что отщеплению подвергается протон при атоме азота дигидропиррольного цикла, а не ММ-протон гидроксилактамного. В ИК-спектрах соединений 2a,б присутствуют полосы поглощения С=О групп в области 1638-1643 см-1, сопряженных цианогрупп - 2152-2155 см-1, валентные колебания амино- и гидроксигрупп в области 3194-3214 см-1 и 3387-3395 см-1 соответственно. Особенностью :Н
ЯМР спектров является отсутствие сигнала протона МИ-группы дигидропиррольного кольца исходных спиранов 1 и наличие сигналов протонов алкильных заместителей и протонов при атоме азота соответствующего амина. Кроме этого, в :Н ЯМР спектрах соединений 2 присутствуют сигналы протонов МН-группы 5-гидроксилактамного кольца при 8.28-8.39 м.д., ОН-группы при 7.37-7.76 м.д. и алкильных заместителей. Сигнал протонов М1Н2-группы проявляется в области 6.38-6.58 м.д. в виде уширенного синглета, по-видимому, из-за близкорасположенного анионного центра при атоме азота. Протоны при атоме азота катионного центра ввиду обмена с водой проявляются в виде сильно уширенного сигнала в области 4.46-4.95 м.д. Для масс-спектров характерно наличие иона [Ы-(Меоды+МаминЖ с интенсивностью 29-41%.
Таким образом, в ходе данного исследования путем взаимодействия 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидро-спиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила 1 с аминами в среде пропан-2-ола при комнатной температуре были получены 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Я-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-иды 2а,б, обладающие хорошей растворимостью в воде и водных растворах некоторых органических растворителей.
Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакции и чистотой синтезированного продукта осуществляли методом ТСХ на пластинках <^огЬУ31», проявитель - УФ-облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектр снимали на ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектр 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег DRX-500, рабочая частота 500 МГц (1Н), 125 МГц (13С), растворитель - ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектр получен на приборе Finnigan МАТ.INCOS 50 (электронный удар 70 эВ). Температуру плавления измеряли на приборе ОрйМеИ МРА100. Элементный анализ проводили на приборе М-560.
5'-Амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Н-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ид диэтиламмония 2а
К суспензии 1 ммоль (0,28 г) спирана 1 в 5 мл пропан-2-ола добавляли 0.15 г (2 ммоль) диэтиламина и перемешивали при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) осадок отфильтровывали, промывали 3 мл охлажденного пропан-2-ола. Сушили в вакуум-эксикаторе над СаС12. Выход 0,30 г (87%). Т разл. >300 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3395 (ОН), 3194 (М1Н), 2155 (С=М), 1638 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.89 с (3Н, СН3), 1.09 т (6Н, J=7.2 Гц, М[СН2СН3]2), 1.10-1.12 м (1Н, СН2), 1.22-1.25 м (1Н, СН2), 1.38-1.57 м (5Н, 3СН2), 1.78-1.82 м (1Н, СН2),2.71-2.76 к (4Н, J=7.2 Гц, ЩСШСН^), 4.46 уш. с (2Н, М1Н2+), 6.58 уш. с (2Н, М1Н2), 7.37 с (1Н, ОН),
8.39 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 12.30, 14.38, 21.42, 22.42, 31.99, 36.79, 41.90, 48.12, 53.04, 72.17, 86.50, 122.12, 171.17, 172.72, 183.19. Масс-спектр, m/z (1отн., %): 258 (29) [M-(18+73)f. Найдено, %: C, 58.23; H, 7.86; N, 20.15; C17H27N5O3. Вычислено, %: C, 58.43; H, 7.79; N, 20.04.
Соединение 2б получали аналогично.
5'-Амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Н-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ид трет-бутиламмония 2б
Выход 0,28 г (81%). Т разл. >300 °С. ИК-спектр, v, см-1: 3387 (ОН), 3214 (NH), 2152 (C^N), 1643 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.87 с (3Н, СН3), 1.21 с (9Н, t-Bu), 1.35-1.60 м (7Н, 3CH2), 1.77-1.80 м (1Н, CH2), 4.95 уш. с (3Н, NH3+), 6.38 уш. с (2Н, NH2), 7.76 с (1Н, OH), 8.28 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Го™., %): 258 (41) [M-(18+73)f. Найдено, %: C, 58.51; H, 7.64; N, 20.12; C17H27N5O3. Вычислено, %: C, 58.43; H, 7.79; N, 20.04.
Работа выполнена в рамках стипендии Президента РФ для молодых ученых и аспирантов СП-2802.2015.4.
Литература
1. Fardis M., Jin H., Jabri S., Cai R.Z., Mish M., Tsiang M., Kim C.U. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 4031-4035 (2006).
2. Hwang D.J., Kim S.N., Choi J.H., Lee Y.S. Bioorg. Med. Chem., 9, 1429-1438 (2001).
3. Metobo S.E., Jin H., Tsiang M., Kim C.U. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3985-3988 (2006).
4. Yamada R., Fukuda K., Kawanishi M., Ohmori Y., Nasu M., Seto M., Sasaki Y. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 18931896 (1996).
5. Singh S.B., Goetz M.A., Jones E.T., Bills G.F., Giacobbe R.A., Herranz L. Stevens-Miles S., Williams D.L. J. Org. Chem., 60, 7040-7042 (1995).
6. Micheli F., Pasquarello A., Tedesco G., Hamprecht D., Bonanomi G., Checchia A., Jaxa-Chamiec A., Damiani F., Davalli S., Donati D., Gallotti C., Petronea M., Rinaldia M., Rileyb G., Terrenia S., Wood M. Bioorg. Med. Chem. Lett, 16, 3906-3912 (2006).
7. Becker D.P., Flynn D.L., Villamil C.I. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 3073-3076 (2004).
8. Adhikari R., Jones D.A., Liepa A.J., Nearn R.H. Aust. J. Chem., 58, 882-890 (2005).
9. Coleman R.S., Walczak M.C., Campbell E.L. J. Am. Chem. Soc., 127, 16038-16039 (2005).
10. Dias-Jurberg I., Gagosz F., Zard S.Z. Org.Lett., 12, 416419 (2010).
11. Jiang L.-J., Lan H.-Q., Zheng J.-F., Ye J.-L., Huang P.-Q. Synlett., 297-301 (2009).
12. Toja E., Gorini C., Zirotti C., Barzaghi F., Galliani G. Eur. J. Med. Chem., 26, 403-413 (1991).
13. Гуревич П.А., Черкашина Ю.А., Фанюк Н.А., Багаутдинова Д.Б., Каратаева Ф.Х. Вестн. КТУ, 18, 3, 98-100 (2015).
14. Гуревич П.А., Петровский А.С., Лаврова О.М.,
Писцов М.Ф. Вестн. КТУ, 14, 11, 98-100 (2011).
15. Fedoseev S.V., Ershov O.V., Belikov M.Yu., Lipin K.V., Bardasov I.N., Nasakin O.E., Tafeenko V.A. Tetrahedron Lett., 54, 2143-2145 (2013).
16. Федосеев С.В., Ершов О.В., Беликов М.Ю., Липин К.В.,
Насакин О.Е., Тафеенко В.А. ЖОрХ, 49, 1679 (2013).
17. Федосеев С.В., Беликов М.Ю., Липин К.В., Ершов О.В., Насакин О.Е. ЖОрХ, 51, 1208 (2015).
18. Минкин В.И. Усп. хим., 82, 1-26 (2013).
© П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. кафедры органической химии КНИТУ; С. В. Федосеев - канд. хим. наук, старший научный сотрудник кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», sergey.fedoseev88@gmail.com; М. Ю. Беликов - канд. хим. наук, доц. кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова»; О. В. Ершов - канд. хим. наук, доц. кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова»; О. Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова».
© P. A. Gurevich - Doctor of Chemical Sciences, Professor at the Department of Organic Chemistry Kazan National Research Technological University; S. V. Fedoseev - Candidate of Chemical, Senior Researcher at the Department of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the Ulyanov Chuvash State University, sergey.fedoseev88@gmail.com; M. Yu. Belikov - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor at the Department of Organic and Pharmaceutical Chemistry Chuvash State University; O. V. Ershov - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor at the Department of Organic and Pharmaceutical Chemistry Chuvash State University; O. E. Nasakin - Doctor of Chemical Sciences, Professor at the Department of Organic and Pharmaceutical Chemistry Chuvash State University.
