Взаимодействие 5-(4-пиридил) -1,3,4-оксадиазол-2(3H)-тиона с алкиловыми эфирами хлоруксусной кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

UNIVERSUM:

ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-(4-ПИРИДИЛ) -1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2(3H)-ТИОНА С АЛКИЛОВЫМИ

ЭФИРАМИ ХЛОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Тожиев Ибодулла Фатуллаевич

мл. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АНРУз,

Узбекистан, г. Ташкент

Зияев Абдухаким Анварович

ст. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз,

Узбекистан, г. Ташкент Е-mail: aziyaev05@rambler. т

Зияева Мавлюда Абдуллаевна

ст. преподаватель, Ташкентский Государственный технический университет им. И. Каримова,

Узбекистан, г. Ташкент

Курбанова Эльвира Рашидовна

мл. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз,

Узбекистан, г. Ташкент

INTERACTION OF 5-(4-PYRIDYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2(3H)-THIONE WITH ALKYL ESTERS OF CHLOROACETATE ACID

Ibodulla Togiyev

Junior scientific researcher, Acad. S. Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances,

Academy Sciences Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

Abdukhakim Ziyaev

senior scientific researcher, Acad. S. Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances,

Academy Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

Mavlyuda Ziyaevа

senior teacher Tashkent state Technical University named after I. Karimov,

Uzbekistan, Tashkent

Elvira Kurbanova

Junior scientific researcher, Acad. S. Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances,

Academy Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

АННОТАЦИЯ

Проведено взаимодействие 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлорук-сусной кислоты, где были получены только S-алкилпроизводные. Изучены физико-химические характеристики и строение синтезированных соединений, а также оценено их биологическая активность на примере бактерий Xanthomonas malvacearum (Smith) Dawson.

ABSTRACT

Have been provided interaction of 5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thione with alkyl esters of monochloroacetic acid and were obtained S-alkyl derivatives only. The physicochemical characteristics and the structure of the synthesized

Библиографическое описание: Взаимодействие 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-тиона с алкиловыми эфирами хлоруксусной кислоты // Universum: Химия и биология : электрон. научн. журн. Тожиев И.Ф. [и др.]. 2019. № 5(59). URL: http://7universum.com/ru/nature/archive/item/7245

UNIVERSUM:

ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ

compounds was studied and their biological activity in bacteria Xanthomonas malvacearum (Smith) Dawson was evaluated.

Ключевые слова: 5-(4-пиридил) -1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион, реакции алкилирования, S-алкилпроизвод-ные, биологическая активность, ИК-, 1Н ЯМР спектры.

Keywords: _5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thion, alkylation reactions, S-alkyl derivatives, biological activity, IR-, 1Н NMR spectra.

Введение

Один из самых широко изучаемых представителей пятичленных гетероциклических соединений являются 5-замещенные-1,3,4-оксадиазол-2-тионы содержащие в своей молекуле атомы кислорода, серы и два атома азота, что дает большие синтетические возможности, связанные с химической природой этих соединений. Вещества, содержащие 1,3,4-оксадиа-золное ядро имеют широкий спектр биологической активности, включая антибактериальную, противогрибковую, анальгетическую, противовоспалительную, противо-вирусную, противоопухолевую, гипотензивную, противосудорожную, анти-туберкулез-ную и другие виды активности [1, с. 790-799; 2, с. 225; 3, с. 53-75]. Объект наших исследований своеобразный и очень интересный представитель этого

класса - 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион, состоящий из важных фармакофорных групп, пиридина и оксадиазолтиона. Один из них это пиридин, шестичленный гетероцикл с одним гетероатомом и другой, гетероцикл 1,3,4-оксадиазол-2-тион имеющий в своей молекуле несколько гетероатомов (азот, кислород, сера). Расположением оксадиазол-2-тион-ной группы по отношению к атому азота в пиридиновом цикле отличаются три возможные изомеры, которые обозначаются нумерацией или его буквенным вариантом с помощью греческих букв (а, в, у). Соответственно в литературе встречаются варианты 5-(2-пиридил)- или 5-(а-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион 1, 5-(3-пиридил)- или 5-(в-пиридил)-1,3,4-окса-диазол-2-тион 2 и 5-(4-пиридил)- или 5-(у-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион 3:

Ш-NH

N . 1

4 N-NH

3// >S O

2 3 N-NH

Я >S

N 2

2

N J,

\Nq W 6 5

O

3

4

В литературе имеются данные по изучению биологической активности и в том числе фармакологической активности как по всем этим тионам, так и по производным на их основе. Анализ литературы по этим соединениям показал, что большинство исследований проводятся с 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиа-зол-2-тионом которого многие исследователи считают производными препарата изоназида, широко используемого в химиотерапии. Например, в работе авторов [4, с. 1401-1410] сообщается о синтезе 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона 3 и об изучении его антибактериальной (грамотрицательная бактерия Escherichia coli), аналгезирующей (стандарт Дикло-фенак), противовоспалительной (стандарт индомета-цин) и антитуберкулезной (Mycobacterium tuberculosis) активности, где было установлено, что во всех испытанных видах активности оксадиазол-тион 3 показал умеренную или среднюю активность.

Другие авторы [5, с. 1303-1305] также изучили антибактериальную активность 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона 3 против микроорганизмов Escherichia coli, Staphylococcus aureus и нашли, что она

составляет 29 и 50% соответственно от активности стандарта Norfloxacin в дозе 100 мг/мл. Кроме этого сообщается о противовоспалительной активности (45-50%) тиона 3, по сравнении с индометацином взятым в качестве стандарта. Надо отметить, что показатели антибактериальной и противовоспалительной активности согласуется с данными авторов [4, с. 1410] по этому тиону.

Синтезированные авторами [6, с. 297-299] S-замещенные-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазолы общей формулы 4 были испытаны на тестах in vitro на антибактериальную активность против микроорганизмов Escherichia coli(NCTC 10418), Staphylococcus au-reus(ATCC 29737), Bacillus subtilis(ATCC 6633) -стандарт для сравнения ципрофлоксацин и фунги-цидная активность на тест организмах Candida albi-cans(ATCC 10231) и Aspergillus niger(ATCC 16404) -стандарт Griseofulvin. Эти же соединения испытаны на тестах антитуберкулезной активности против палочек Mycobacterium tuberculosis H37Rv где стандартом был стрептомицин:

UNIVERSUM:

ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ

HO

/-\ N-N

4

/7 У -( VcHO' -( Vnh^' H2C^^;

По мнению авторов среди испытанных веществ, есть соединения, проявляющие перспективной антибактериальной, фунгицидной, а также антитуберкулезной активности.

Исходя из вышеприведенных примеров видно, что синтез производных 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксади-азол-2(3Н)-тиона и поиск среди них биологически активных соединений является интересным и перспективным.

Методика исследования

ИК-спектры синтезированных соединений снимали на фурье-спектрометре Perkin Elmer-2000 в таблетках с KBr, УФ-спектры зарегистрированы на спектрометре Lambda-16 Perkin Elmer в этаноле. Спектры 1Н ЯМР записаны на приборе Unity + 400 (400 МГц) при 20-250С для соединения 3 растворитель ДМСО-de, остальные спектры в CDCI3, внутренний стандарт ГМДС (5. 0.05м.д.).

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 (Чехия) и Merck silicagel 6OF254 (Германия) в системе CHCI3 -EtOH, 24:1, проявление в УФ свете, пары иода. Температура плавления всех синтезированных веществ определена на приборе "BOETIUS".

5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион (3) синтезирован по методике [7].

Синтез алкиловых эфиров а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты 5-10 (общая методика).

Эквимолярное количество 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона, алкилового эфира хлоруксусной кислоты и К2СО3 кипятят в 20 мл сухого ацетона в течение 7ч. После удаления растворителя остаток промывают водой, раствором щелочи для удаления остатков исходного оксадиазолтиона, затем ещё холодной водой до нейтральной реакции. Чистота полученных веществ в виде белых или бело-молочных порошков не требует дополнительной очистки путем перекристаллизации.

Метиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-окса-диазол-2-илтио] уксусной кислоты (5). Выход 82%, порошок бледно кремового цвета, т.пл. 111-112оС. Rf=0.62, УФ-спектр, W, нм, 279.6; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д. (J, Гц): 3.71(3H, с,-ООСНз), 4.35(2Н,с, S-CH2), 7.90(2H, д, J=6.2, пиридил-3,5), 8.83(2H, д, J=6.1, пи-ридил-2,6). ИК-спектр, v, см-1: 1713(СООСНз), 1168(C-O-C, оксадиазол).

Этиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксади-азол-2-илтио] уксусной кислоты (6). Выход 80%, бело-молочный порошок, т.пл. 84-85оС. Rf= 0.64, УФ-спектр, Xmax, нм, 279.1; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д. (J,

Гц): 1.20 (3Н, т, 1=7.3, -ООСН3), 4.17 (2Н, кв, 1=7.1, СООСН2СН3), 4.33(2Н, с, S-CH2), 7.91(2Н, д, J=5.7, пиридил-3,5), 8.83 (2Н, д, J=5.8, пиридил-2,6). ИК-спектр, V, см-1: 172ЦСООС2Н5), 1177(С-0-С, оксадиазол).

Пропиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-ок-садиазол-2-илтио] уксусной кислоты (7). Выход 81%, бело-молочный порошок, т.пл. 64-65оС. Rf =0.61, УФ-спектр, Хтах, нм, 280.1; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д. (J, Гц): 0.86(3Н, т, 1=7.4, -ООСНз), 1.59(2Н, м, ОСН2СН2СН3), 4.08(2Н, т, J=6.6, ОСН2СН2СН3), 4.08 (2Н, с, S-CH2), 7.90(2Н, д, J=5.9, пиридил-3,5), 8.32(2Н, д, J=5.9, пиридил-2,6). ИК-спектр, V, см-1: 17ЩТООС3Н7), 1175(С-0-С, оксадиазол).

Изо-пропиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (8). Выход 78%, бело-молочный порошок, т.пл.83-84оС. И=0.63, УФ-спектр, Хтах, нм, 281.1; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д. Т, Гц): 1.23(6Н, д, 1=6.2, (СН3)2), 4.05(2Н, с, Б-СНг), 5,09(1Н, септет, 1=6.3, ОСН(СН3Ь), 7.81(2Н,д, Т=6.2, пиридил-3,5), 8.68(2Н, д, Т=6.2, пиридил-2,6). ИК-спектр, V, см-1: 1731(СООСН(СН3)2), 1177(С-0-С, ок-садиазол ).

Бутиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-окса-диазол-2-илтио] уксусной кислоты (9). Выход 80%, бело-молочный порошок, т.пл., 44-45оС, И=0.65. УФ-спектр, Хтах, нм, 279.5; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д. (Т, Гц): 0.86(3Н, т, Т=7.4, -ООСН3), 1.34(2Н, м, СН2СН2СН2СН3), 1.63(2Н, м, СН2СН2СН2СН3), 4.08 (2Н, с, S-CH2), 4.18(2Н, т, Т=6.6, О-СН2), 7.81(2Н, д, 1=6.1, пиридил-3,5), 8.78(2Н, д, 1=6.1, пиридил-2,6). ИК-спектр, V, см-1: ШЦСООСД,), 1172(С-0-С, ок-садиазол).

Бензиловый эфир а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-окса-диазол-2-илтио] уксусной кислоты (10). Выход 85%, белые кристаллы, т.пл., 103-104оС, И=0.63. УФ-спектр, Хтах, нм, 280.2; спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.Т, Гц): 4.11(2Н, с, Б-СНг), 5.17(2Н, с, СООСН2С6Н5), 7.27-7.35(5Н, м, СН2С6Н5), 7.76(2Н, д, Т=6.0, пиридил-3,5), 8.74(2Н, д, Т=5.9, пиридил-2,6). ИК-спектр, V, см-1: 1727(СООСН2С6Н5), 1173(С-0-С, оксадиа-зол).

Результаты исследования и их обсуждения.

Отличительной структурной особенностью 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-тионов является наличие в их молекуле амбифункциональной тиоамидной группировки КН-С=8, где в зависимости от природы атакующего электрофильного агента, условий реакций можно получать производные как по экзоцикличе-скому атому серы так и эндоциклическому атому азота или одновременно по обоим реакционным центрам (8- или N-1.

R

UNIVERSUM:

ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ

Продолжая наши ранее начатые работы [8, с. 68; 9, с. 520-523] по исследованию реакций алкилирова-ния и биологической активности полученных соединений, мы в данной работе имели цель провести реакции алкилирования 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиа-зол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлорук-сусной кислоты (МХУК), изучить влияние природы алкилирующего агента (длина, разветвленность ал-кильного радикала) на выход и направление продуктов взаимодействия, установление физико-химиче-

ских свойств и строения синтезированных 2-алкил-тио-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазолов, а также оценить антибактериальную активность. Синтез исходного тиона 3 осуществлён из гидразида изо-никоти-новой кислоты взаимодействием с бутилксантогена-томкалия, который использован как циклизуюший агент. При этом достигнуто более высокий выход ти-она чем, при обычно использующийся в подобных реакциях гетероциклизации - дисульфиде углерода

N

COOH

c2h5oh

h2so4

-»► N

nh2nh2. h2o

COOC2H5

N

CONHNH2

N

Г

N-NH

O

N

Г

N-N

'S-J

3

O

SH

c4h9cossk

Взаимодействие тиона 3 алкиловыми эфирами МХУК проводили в сухом ацетоне (в присутствии

К2СО3) при температуре кипения растворителя, соотношение реагентов, эквимолярная (1:1:1 - тион, алки-ловый эфир, К2СО3):

/=\ N-N

N^ \-^о^-S_ CH2COOR +

___ N-N—CH2COOR

nT\X ^s

5-10

R= CHs(5), C2Hs(6), CbH7(7), i-CsH7(8), C4H9(9), CH2C6Hs(10);

3

Полученные данные показывают, что реакции идут с хорошими выходами (78-85%) соответствующих целевых продуктов. Анализ УФ и :Н ЯМР спектров полученных продуктов показало, что взаимодействие протекает исключительно по S-центру с получением алкиловых эфиров а-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио]уксусной кислоты 5-10. Максимумы поглощения (279-281 нм) всех синтезированных соединений в УФ спектрах соответствуют литературным данным для $-производных [10, с. 65-69; 11, с. 1480]. В 1Н ЯМР спектрах наблюдается наличие сигналов протонов S-СН2 виде синглетов в районе 4.05-4.35 м.д. и отсутствие сигналов №СН2 группы [9, с. 522]. Во всех спектрах 1Н ЯМР соединений 5-10 имеются сигналы протонов пиридинового кольца ок-садиазолинтиона: так для протонов в положении 3,5 и 2,6 в виде двух дуплетов при 7.76-7.91м.д. ^=5.7-6.2) и 8.32-8.83м.д. ^=5.8-6.2) соответственно. Наличие полос 1713-1741 см-1 относящийся к СН2СОО-группе в ИК спектрах также подтверждают строение полученных соединений.

Изучалось первичное действие всех синтезированных соединений в лабораторных условиях на рост и развитие бактерий Xanthomonas та1уасеагит

(Smith) Dawson. Оценка действия исследуемых веществ на бактерицидную активность проводилась методом бумажных дисков по Красильникову [12, с. 285]. Эталоном служило ингибирующее действие коммерческого препарата Витавакса. Полученные результаты первичного скрининга показали, что все S-алкилпроизводные оказывают слабую (20-30% от показателя эталона) бактерицидную активность по отношению к бактерии Xanthomonas malvacearum.

Выводы.

Таким образом, при взаимодействии 5-(4-пири-дил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты (МХУК) получены исключительно S-производные - алкиловые эфиры а-[5 -(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил-тио]уксусной кислоты, возможные N-алкилизомеры не были обнаружены (данные ТСХ и 1Н ЯМР спектров): природа алкилируюшего агента (длина и раз-ветвленность алкильной цепи эфиров МХУК) имеет незначительное влияние на выходы целевых продуктов, тогда как на направление реакции такое влияние не наблюдается. Все синтезированные соединения имеют слабую бактерицидую активность по отношению к бактерии Xanthomonas malvacearum.

UNIVERSUM:

ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ

Список литературы:

1. Khalilullah H., Ahsan M.J., Hedaitullah Md., Khan S. 1,3,4-Oxadiazole: A Biologically Active Scaffold // MiniReviews in Medicinal Chemistry. -2012. -12. -P. 789-801.

2. Sharma R., Kumar N., Yaday R. Chemistry and pharmacological importance of 1,3,4-oxadiazole derivatives // Research & Reviews: Journal of Chemistry -2015. -Vol. 4. -Issue. 2. -P. 1-27.

3. ZIYAEV A.A., ISMAILOVA D.S. BIOLOGICAL ACTIVITY OF 5-(2,3,4-PYRIDYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIONES AND THEIR DERIVATIVES // WORLD JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH -2017. -VOL. 6. -№. 4. -P. 52-77.

4. Dewangan D., Pandey A., Sivakumar T., Rajavel R. Synthesis of some novel 2, 5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole and its analgesic, anti-inflammatory, anti-bacterial and anti-tubercular activity // International Journal of Chem. Tech. Research -2010. -Vol. 2. -№ 3. -Р. 1397-1412.

5. Khan M.S.Y., Chawla G., Mueed M.A. Synthesis and biological activity of some isoniazid based 1,3,4-oxadiazole derivatives // Indian Journal of Chemistry -2004. -Vol. 43B. -P. 1302-1305.

6. Pattan S., Musmade D., Muluk R., Pawar S., Daithankar A. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some novel [3-isonicotinoyl-5-(4-substituted)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-yl] and substituted 5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives // Indian Journal of Chemistry -2013. -Vol. 52B. -P. 293-299.

7. Ismailova D.S., Ziyaev A.A. at all. Targeted synthesis and in vitro bactericidal and fungicidal activities of 2-alkylthio-5-(p-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazoles // Journal of Basic And Applied Research -2016. Vol.2. №4. -P. 476-479.

8. Тожиев И.Ф., Зияев А.А., Шахидоятов Х.М. 5-(а,Р,у-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тионы в реакциях с ал-киловыми эфирами а-галогенкарбоновых кислот // Конференция молодых ученых ИХРВ, 2011г., Ташкент. C. 68.

9. Зияев А.А., Тожиев И.Ф., Шахидоятов Х.М. 5-Арил-1,3,4-оксадиазолин-2(3Н)-тионы в реакциях с алкило-выми эфирами а - галогенуксусных кислот // Хим. гетероцикл. соедин.- 2012.-№3. -С.520-523.

10. Sandstrom J., Wennerdeck I. Tautomeric Ciclic Thiones. Part II. Tautomerism, Acidity and Elektronic Spectra of Thioamides of the Oxadiazole, Thiadiasole and Triazole Groups // Acta Chem. Scand. -1966. -Vol. 20. -№1. -P.57-71.

11. Рожкова Н.К., Сабиров К., Сейтаниди К.Л. О реакции бензотиазолин-2-тиона с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном. // Хим. гетероцикл. соедин. -1983. -№11. -С. 1479-1482

12. Красильников Н.А. Микроорганизмы почвы и высшие растения / M.: издательство АН СССР, 1966. - 465 с.