CC BY
152
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Вызов современной эндокринологии: поиски комбинированной терапии в условиях инсулинорезистентности (лекция)
Аметов А.С.1, Демидова Т.Ю.2, 3, Мкртумян А.М.4, Дудинская Е.Н.2, 5, Сизова Е.Е.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения г. Москвы «Городская клиническая больница им. В.П. Демихова Департамента здравоохранения г. Москвы», 109263, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
5 Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 129226, г. Москва, Российская Федерация
Несмотря на впечатляющее развитие современной фармакологии в области сахарного диабета и удовлетворительный контроль гликемии, риск развития осложнений можно снизить пока не у всех пациентов. В большинстве случаев назначаемая монотерапия метформином недостаточно эффективна, зачастую даже в дебюте заболевания лечение необходимо начинать с комплексной терапии, воздействуя на разные звенья патогенеза сахарного диабета. Вместе с тем препаратов, действующих на инсулинорезистентность и повышающих инсулиночувствительность, в арсенале эндокринолога довольно мало. В качестве современного фармакотерапевтического подхода к лечению сахарного диабета 2-го типа, влияющего на инсулинорезистентность, может быть рассмотрено включение препарата Субетта в базисную терапию.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова:
сахарный диабет, инсулинорезистентность, метформин, антитела, Субетта, комплексная терапия
Для цитирования: Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Мкртумян А.М., Дудинская Е.Н., Сизова Е.Е. Вызов современной эндокринологии: поиски комбинированной терапии в условиях инсулинорезистентности (лекция) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 60-69. 10.33029/2304-9529-2020-9-1-60-69 Статья поступила в редакцию 04.02.2020. Принята в печать 12.03.2020.
Challenge in modern endocrinology: search for combined treatment on the back of insulin resistance (lecture)
Ametov A.S.1, Demidova T.Yu.2,3, Mkrtumyan A.M.4, Dudinskaya E.N.25, Sizova E.E.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993, Moscow, Russian Federation
2 Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 117997, Moscow, Russian Federation
3 City Clinical Hospital named after V.P. Demikhov of the Moscow City Health Department, 109263, Moscow, Russian Federation
4 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
5 Russian Clinical and Research Center of Gerontology of the Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 117997, Moscow, Russian Federation
Inspite of the impressive progress in diabetes mellitus pharmacology and satisfactory control of gly-cemia, there is a lack of reduction a the risk of complications. In most cases, metformin monotherapy is not effective enough, and treatment should be started with complex therapy often even in the onset of the disease, affecting various components of pathogenesis. However, there are quite a few drugs in the endocrinologist's arsenal that act on insulin resistance and increase insulin sensitivity. As a modern phar-macotherapeutic approach to the treatment of type 2 diabetes, intended to increase insulin sensitivity, a novel antidiabetic drug Subetta can be considered in the complex therapy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Ametov A.S., Demidova T.Yu., Mkrtumyan A.M., Dudinskaya E.N., Sizova E.E. Challenge in modern endocrinology: search for combined treatment on the back of insulin resistance (lecture). Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (1): 60-9. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-60-69 (in Russian) Received 04.02.2020. Accepted 12.03.2020.
Keywords:
diabetes mellitus, insulin resistance, metformin, antibodies, Subetta, complex therapy
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) по сей день остается важнейшей медицинской, социальной и экономической проблемой современного человечества. По прогнозам Международной федерации диабета, к 2045 г. ожидается увеличение заболевших СД2 до 700 млн человек, что на 11% больше прогноза от 2017 г. [1]. При этом СД2 рано или поздно неизбежно приводит к изменениям сосудистой стенки и к связанным с ними микро- и макрососудистым осложнениям, ухудшает течение и прогноз имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), занимает одно из ведущих мест в структуре смертности населения [2]. В связи с продолжающимся ростом осложнений СД2, несмотря на существенные достижения в области сахароснижающей терапии, ранняя комбинированная патогенетическая терапия представляется перспективным подходом к достижению удовлетворительного метаболического контроля.
Длительное время основные цели диабетологии заключались в достижении целевых показателей глюкозы крови и снижении гипергликемии [3]. Несмотря на бесспорные доказательства влияния повышения HbA1c на 1% у лиц с СД2 на увеличение риска развития ССЗ, ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, атеросклеротического поражения периферических артерий на 17, 15, 11 и 29% соответственно [4], результаты таких масштабных исследований, как ACCORD и ADVANCE, продемонстрировали минимальную важность гипергликемии
в развитии макрососудистых осложнений диабета [5]. В отличие от сравнительно скромной роли гипергликемии в процессах развития сосудистых осложнений, гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности (ИР) демонстрирует гораздо более существенное влияние.
К сожалению, в реальной клинической практике диабетолог зачастую сталкивается с поздним обращением пациента, уже на этапе развернутого патологического процесса, клинических проявлений СД2, дислипидемии, атеро- и артериосклероза, нередко с поздними осложнениями заболевания. Влияние на основные патологические процессы, в частности на механизмы снижения ИР клеток и тканей на ранних этапах нарушений углеводного обмена, и предотвращение раннего ускоренного истощения функционального резерва в-клеток позволит предотвратить развитие тяжелых осложнений диабета.
Инсулинорезистентность и ее последствия
В классическом понимании ИР - это состояние, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями организма под влиянием инсулина при его достаточной концентрации, что вызывает хроническую компенсаторную гиперинсулинемию (ГИ) [6]. Однако биологические эффекты инсулина гораздо шире, поэтому более исчерпывающее определение ИР было дано
Американской диабетической ассоциацией. Под ИР понимают нарушение биологического ответа на инсулин (эндо- и экзогенный), нарушение метаболизма углеводов, жиров, белков, а также изменения в синтезе ДНК, регуляции транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток и тканей организма.
Как известно, инсулин необходим для проникновения в клетки глюкозы - главного энергетического субстрата. Свое действие он реализует с помощью рецептора инсулина (РИ), так как в изолированном виде он проникнуть в клетку не может. На поверхности клеток организма (печеночных, мышечных, жировых) насчитывают свыше 200-300 тыс. инсулиновых рецепторов, а их количество может варьировать.
РИ представляет собой тирозиновую протеинкиназу -мембранный гликопротеид, состоящий из двух а- и двух в-субъединиц, кодируемых одним геном [7]. а-Субъединица находится на наружной поверхности клеточной мембраны, она содержит инсулинсвязывающие детерминанты и соединена с в-субъединицей посредством дисульфидного мостика. в-Субъединица расположена трансмембранно, благодаря наличию в своей структуре аминокислоты тирозина она наделена способностью к аутофосфолирированию: после взаимодействия инсулина с а-субъединицей происходит изменение ее конфор-мации, что запускает присоединение фосфора к тирозину на в-субъединице [8, 9].
Активированный инсулиновый рецептор способен к фос-фолирированию других белков: внутриклеточных субстратов инсулинового рецептора (СИР-1,2), которые по такому же механизму активируют shc-белок, также относящийся к семейству субстратов инсулинового рецептора. Это так называемые docking-белки, выполняющие роль стыковочного механизма между РИ и сигнальными путями. После их активации формируется мультибелковый комплекс (РИ+СИР-1,2+shc-белок), обеспечивающий трансдукцию сигнала одновременно по нескольким путям.
Сигнальные пути представляют собой последовательность вторичных мессенджеров белковой природы, каждый из них, обладая киназной активностью, способен фосфолирировать последующий (подобно цепной реакции).
После переноса сигнала в конечную точку (ядерные регуля-торные факторы, цитоплазматические ферменты) происходит реализация быстрых и медленных эффектов инсулина, регулирующих рост и метаболические процессы в клетке.
Одним из таких путей является МАР-киназный каскад (каскад митогенактивируемых протеинов), участвующий в регуляции клеточного деления. Docking-комплекс активирует цитоплазматические белки GMP2, SOS, далее происходит поочередная активация G-белка RAS, RAF-киназы, или МАРККК (МАР-киназа-киназа-киназа), МАРКК и МАРК. Последний фермент участвует в переносе остатка фосфора в ядро (через ядерную пору) для связывания с регуляторными факторами генома, влияющими на экспрессию мРНК. Именно с матричной, или информационной, РНК происходит считывание данных о синтезе необходимых клеточных веществ, участвующих в росте и размножении клеток. Одним из таких веществ является аце-тил^коА-карбоксилаза - фермент, участвующий в синтезе жирных кислот. Данный путь реализует медленные эффекты, развивающиеся в течение 24-48 ч.
В другом сигнальном пути docking-комплекс активирует фосфатидилинозитол-3-киназу. Под ее влиянием из фосфо-липидов мембраны образуются метаболиты (фосфатидилино-зитол-3,4-дифосфат и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), выполняющие роль вторичных мессенджеров и активирующие белковый, липидный обмен, а также другие биологические системы клетки. В частности, эти соединения активируют протеинкиназу С, которая участвует в регуляции транслокации пузырьков, содержащих глюкозный транспортер ГЛЮТ-4 [10], в плазматическую мембрану, обеспечивая перенос глюкозы в клетки мышечной и жировой ткани. Также протеинкиназа С способна активировать фосфодиэстеразу, основной эффект которой заключается в блокировке передачи сигнала некоторых других гормонов (например, контринсулярного гормона глюкагона), и фосфопротеинфосфатазу, которая активирует некоторые ферменты, откусывая фосфорный остаток (например, гликогенсинтазу, участвующую в построении 1,4-а-гликозидных связей в цепи растущего гликогена). Данный путь ответствен за развитие быстрых эффектов, наступающих через несколько минут.
В формировании ИР выделяют 3 основных механизма: дорецепторный, рецепторный и пострецепторный.
На дорецепторном этапе ИР обусловливают генетические дефекты самого инсулина. Последний представляет собой белковую структуру, состоящую из А- и В-цепей, соединенных друг с другом дисульфидными мостиками. Каждая цепь представляет собой аминокислотную последовательность и при замене одной аминокислоты на другую («чикагский» инсулин - замещение в положении 25 В-цепи фенилаланина на лейцин, «инсулин Вакаяма» - замещение в положении 3 А-цепи валина на лейцин и т.д.) [11] биологический эффект инсулина резко снижается. Дефект молекулы может сформироваться и на этапе конверсии проинсулина в инсулин путем отщепления С-пептида. В этом случае превалирует проинсулин, биологическая активность которого намного ниже. Также действие инсулина может быть заблокировано аутогенами и аутоантителами.
На рецепторном этапе ИР бывает обусловлена структурными изменениями инсулиновых рецепторов, сокращением их количества [12], ускоренной деградацией комплекса РИ-инсулин. Мутации, изменяющие структуру рецептора, чаще проявляют себя на этапе синтеза (транскрипции, трансляции, фолдинга) молекулы. В результате в измененной молекуле РИ снижается аффинность (сила связывания) а-субъединицы с молекулой инсулина, а также изменяется тирозинкиназная активность в-субъединицы РИ, приводя к формированию недостаточного сигнала для клетки (нарушение процесса аутофосфолириро-вания). В клинической картине рецепторный механизм имеет разную степень выраженности - от крайней (в виде тяжелых общесоматических патологий, сочетающихся с ИР,- синдром Донохью, shot-индром, прогерия) до полного отсутствия клинической картины (с сохранением предрасположенности к метаболическим нарушениям в виде ожирения, артериальной гипертензии и т.д.).
Пострецепторные нарушения передачи инсулинового сигнала обусловлены структурно-функциональными изменениями со стороны белков - вторичных мессенджеров (СИР-1,2, shc, протеинкиназа С, RAS, RAF-киназа, фосфатидилинозитол-3-ки-наза и др.), снижением количества ГЛЮТ-4 или процесса его транслокации к поверхности клетки, а также снижением
активности ферментов, принимающих участие в утилизации глюкозы (пируватдегидрогеназа - использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, гликогенсинтаза - использование глюкозы для синтеза гликогена). Чаще данные мутации клинически проявляются развитием углеводных нарушений (СД2, нарушенная гликемия натощак).
Наряду с вышеперечисленными генетическими дефектами встречаются мутации генов, не участвующие в углеводном обмене, но приводящие к развитию ИР: ген белка - переносчика свободных жирных кислот (СЖК), ген Р3-адренорецепторов (р3-АР), ген адипонектина, ген глюкокортикоидного рецептора, ген липопротеинлипазы и др.
Таким образом, для ИР характерно мультифакторное наследование с пороговым эффектом и провоцирующей ролью факторов внешней среды: злоупотребление алкоголем (этанол нарушает функцию липидозависимых белков и экспрессию генов, контролирующих транслокацию ГЛЮТ-4), хронический психоэмоциональный стресс (сопровождается активацией сим-патоадреналовой системы, приводящей к увеличению сердечного выброса, частоте сердечных сокращений, спазму сосудов, а следовательно, к снижению поступления глюкозы к клеткам, что усиливает степень ИР), а также гиподинамия и избыточное питание, ведущие к развитию ожирения.
Понимание ключевой роли ожирения и ИР в современном многофакторном патогенезе всех метаболических нарушений, составляющих сущность метаболического синдрома, привело к появлению нового научного термина «сИаЬез%», который можно перевести как «диабетоожирение». Для диагностики ожирения рассчитывают индекс массы тела (ИМТ), который выявляет общее ожирение, но не является маркером висцерального, метаболически значимого ожирения [13]. А ведь в группу риска попадают и метаболически тучные пациенты с нормальным ИМТ. В ходе многих крупных эпидемиологических исследованиях было показано [14-17], что именно объем талии является мощным предиктором метаболических нарушений и их неблагоприятных исходов: для мужчин - от 94 см, для женщин - от 80 см.
Висцеральная жировая ткань по сравнению с подкожной жировой имеет ряд отличий:
1) высокая плотность р3-АР, рецепторов к глюкокортикои-дам (ГК, к кортизолу) и андрогенам и относительно низкая плотность рецепторов к инсулину, что обусловливает повышенную чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическому воздействию катехоламинов, низкую чувствительность к антили-политическому действию инсулина. Это ведет к высвобождению большого количества СЖК, а также обусловливает хорошую восприимчивость висцеральных адипоцитов к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение: повышению андрогенов и снижению прогестерона у женщин, снижению тестостерона у мужчин, недостатку соматотропного гормона, избытку кортизола и норадреналина;
2) большая васкуляризация, иннервация. Гипертрофированные адипоциты, сдавливая капилляры, вызывают клеточную гипоксию и приводят к гибели клеток. В результате выделяются цитокины для привлечения макрофагов с целью утилизации мертвых клеток;
3) наличие ауто-, пара- и эндокринной функции с секрецией большого количества адипокинов. Адипокины участвуют
в активации комплемента, запуская цепь воспалительных процессов, при этом воспаление принимает устойчивый, системный характер невысокой интенсивности. Наиболее значимую роль в патогенезе имеют лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли а (ФНОа) и ИЛ-6.
Лептин подавляет аппетит, воздействуя на гипоталамус и лимбическую систему, повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину. Повышая тонус симпатической нервной системы, он усиливает термогенез в адипоцитах. При ожирении развивается лептинорезистентность за счет снижения чувствительности рецепторов к лептину, в результате нарушается регуляция аппетита (гиперфагия), в мышечной ткани происходит нарушение фосфорилирования инсулинового рецептора, а в жировой ткани подавляется стимулированный инсулином транспорт глюкозы, что приводит к развитию ИР. Наряду с этим лептин способствует активации Т-хелперов, адгезии макрофагов на эндотелиоцитах, их миграции и дальнейшему накоплению в адипоцитах, что также поддерживает воспалительный процесс.
Адипонектин участвует в регуляции липидного и углеводного обмена, повышает чувствительность к инсулину (стимулирует фосфорилирование тирозина в РИ), участвует в регуляции потребления пищи и массы тела и защищает от хронического воспаления (активирует окисление СЖК в мышцах и уменьшает накопление липидов; снижает поступление СЖК в печень и стимулирует их окисление, ингибирует продукцию ФНОа). Также он обладает антиатерогенным действием, тормозя продукцию проатерогенных цитокинов, адгезию воспалительных клеток к эндотелию, пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) и превращение макрофагов в пенистые клетки. Исследования показывают, что снижение уровня адипонектина ассоциировано с ИР, ГИ и высоким риском развития СД2 независимо от объема жировой массы. Люди с высоким уровнем адипонектина имеют более низкий риск развития СД2 [18].
ФНОа. Предполагается, что экспрессия ФНОа увеличивается по мере развития ожирения, ограничивая его прогрес-сирование за счет способности этого цитокина ингибировать дифференцировку преадипоцитов, стимулировать их апоптоз и подавлять экспрессию гена ферментов, участвующих в липо-генезе. Однако избыток ФНОа ингибирует тирозинкиназу, инактивируя молекулу СИР, подавляет процесс утилизации и депонирования СЖК и глюкозы; в гепатоцитах он угнетает метаболизм глюкозы, окисление СЖК с повышением их синтеза. В адипоцитах ФНОа индуцирует липолиз и подавляет синтез адипонектина, а в мышечной и жировой тканях - внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4. Данные эффекты обусловливают развитие ИР.
Также ФНОа уменьшает образование N0, угнетая дилатацию сосудов и способствуя дисфункции эндотелия; стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, облегчая проникновение воспалительных клеток в сосудистую стенку и вызывая проа-терогенный эффект.
ИЛ-6. Гипертрофия адипоцитов висцеральной жировой ткани может быть причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 макрофагами, инфильтрирующими ее. Преадипоциты содержат больше ИЛ-6, чем адипоциты [18]. В жировых клетках ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, подавляет образование СИР и ГЛЮТ-4, приводя
к уменьшению инсулин-стимулированного усвоения глюкозы, подавляя секрецию адипонектина и активируя ряд цитокинов. В клетках печени ИЛ-6 стимулирует расщепление гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы и тормозит его синтез. Также ИЛ-6 индуцирует продукцию ингибитора активатора плазминогена-1, повышение активности которого является фактором риска развития атеротромбоза и ИР.
При ожирении в крови циркулирует большое количество метаболитов жировой ткани и глюкозы: диаглицериды, цера-миды и активные радикалы кислорода. Они обладают провоспа-лительными эффектами за счет формирования оксидативного стресса (нарушения соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами), стресса эндоплазматической системы (деформация шероховатых мембран эндоплазматической системы приводит к отсутствию формирования третичной и четвертичной структур белков, сопровождаясь секрецией функционально неактивных белков) и стимуляции рецепторов врожденного иммунитета на адипоцитах (что инициирует секрецию цитокинов, адипокинов, хемокинов с последующим развитием ИР). Таким образом, висцеральное ожирение - предиктор развития ИР, в свою очередь, ИР способствует развитию ожирения.
Но следует учитывать, что степень ИР в разных тканях различная. В физиологических условиях для подавления липо-лиза в жировой ткани на 50% требуется максимум 10 мкЕд/мл инсулина, для сопоставимого подавления глюкозы печенью необходимо уже >30 мкЕд/мл инсулина, а для повышения на 50% захвата глюкозы мышечной тканью концентрацию инсулина необходимо повысить до 100 мкЕд/мл [19]. Иными словами, жировая ткань в норме и при углеводных нарушениях обладает минимальной степенью ИР, печеночная - промежуточной, а мышечная - максимальной. Именно поэтому сначала снижается функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем страдает гликоген-синтетическая функция печени и уже в последнюю очередь происходит угнетение липолитической функции жировой ткани [20, 21].
Повышение уровня СЖК, о котором упоминалось выше, приводит к стимуляции печеночного и почечного глюконеогенеза, подавлению активности ГЛЮТ-4, конкуренции СЖК с глюкозой в качестве оксидативного топлива [22], что ведет к развитию гипергликемии; снижению утилизации инсулина в печени (ГИ); эктопическому откладыванию жира в мышцах (снижает утилизацию глюкозы мышцами), р-клетках поджелудочной железы (феномен липотоксичности: из-за перегрузки липидами панкреатических островков способность р-клеток к пролиферации снижается, происходят усиленный апоптоз и гибель клеток). На этом фоне наблюдается повышение активности а-клеток поджелудочной железы, что ведет к гиперглюкаго-немии [23] и усугубляет гипергликемию. Возникает феномен глюкозотоксичности (выпадение глюкозостимулированной выработки инсулина), что усугубляет периферическую ИР. Пока компенсаторные возможности р-клетки не исчерпаны, в крови будет поддерживаться относительно стабильный уровень глюкозы. С этой целью происходит гипертрофия в-клеток, которая затем сменяется их истощением и развитием инсули-новой недостаточности согласно теории истощения в-клеток, что приведет сначала к нарушению толерантности к глюкозе, а затем к развитию СД2 [24].
Для ИР характерен особый липидный спектр. Он заключается в сниженном уровне липопротеинов высокой плотности, повышенных уровнях триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и слегка повышенном уровне липопротеинов низкой плотности, так как при ИР нарушается нормальный выброс СЖК из жировой ткани. Повышенный уровень СЖК поступает в портальный кровоток и является субстратом для повышенного синтеза ТГ, которые в свою очередь ведут к повышенному синтезу ЛПОНП. Также происходит снижение активности липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП. Со временем в инфильтрованной СЖК печени реализуется липотоксический эффект. Нарушаются связывание и деградации инсулина, в результате чего инсулин не оказывает должного супрессивного эффекта на глюконеогенез (печеночная ИР), что способствует усиленному выбросу глюкозы печенью и усугубляет степень ИР и ГИ.
По морфофункциональным признакам периваскулярная жировая ткань похожа на висцеральную. Поэтому СЖК и ади-покины, циркулирующие в больших количествах при развитии ожирения, ИР, влияют и на нее. Их избыток инициирует миграцию в интиму сосудов моноцитов с формированием пенистых клеток, принимающих участие в развитии атеросклероза. Также СЖК, особенно олеиновая, и активные формы кислорода, образующиеся в результате активации перекисного окисления липидов, через индукцию протеинкиназы С вызывают пролиферацию ГМК. Протеинкиназа С способна напрямую снижать активность эндотелиальной синтазы NO, ингибируя экспрессию гена eNOS [25]. При нормальной концентрации инсулин стимулирует выработку NO-синтазы из L-аргинина, однако в условиях ГИ активируется протеинкиназа С (при ИР NO-индуцированная вазодилатация снижена на 40-50%). Также протеинкиназа С продуцирует синтез вазоконстриктора: эндотелина-1 (молекулы, участвующие в агрегации и вазоконстрикции тромбоцитов), усиливает активность экспрессии циклооксигеназы-2, увеличивает синтез тромбоксана А2 и снижает выработку простациклина. В результате этого формируется эндотелиальная дисфункция, а способность к вазодилатации резко снижается. Наряду с этим инсулин в нормальных концентрациях снижает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1) - первичного ингибитора эндогенного фибринолиза. Но при ИР и ГИ его уровень повышается наряду с прокоагулян-тными факторами (фактор Виллебранда, Х фактор, фибриноген), что в сочетании с воспалением в сосудистой стенке увеличивает риск развития тромбозов.
ГИ способна приводить к повышению норадреналина в плазме. Пациенты с ИР обладают повышенным ответом на ангиотензин-II. Также избыток инсулина повышает реабсорб-цию ионов Na+ и К+, воды в почечных канальцах, снижает глю-козурию. Это приводит к повышению объемной циркуляции крови и сердечного выброса - звеньев патогенеза артериальной гипертензии (АГ). У пациентов с ИР почки могут сохранять чувствительность к инсулину, в то время как инсулиночувстви-тельные ткани становятся инсулинрезистентными (сохранена инсулинозависимая задержка ионов Na+). Также ГИ приводит к накоплению внутриклеточного Са2+ и Na+, блокируя активность Са2+, Mg2+- и Na+, К+-АТФазы клеточных мембран [26]. Накопление этих электролитов в стенке сосудов повышает чувствительность сосудистых рецепторов к действию местных вазоконстрикторов,
что повышает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) - еще одно важное звено в патогенезе развития АГ. Также ОПСС вызывает ГИ, напрямую стимулируя симпато-адреналовую систему.
Таким образом, сегодня сформирована внушительная доказательная база в пользу того, что ожирение - ключевой пусковой механизм развития ИР и СД2. В свою очередь генетически детерминированные причины ИР способствуют развитию ожирения. При дальнейшем прогрессировании эти компоненты только взаимно отягощают друг друга, способствуют проявлению и развитию остальных составляющих метаболического синдрома.
Возможности коррекции инсулинорезистентности
Поскольку ИР играет основополагающую роль в развитии множества заболеваний и состояний, ее коррекция остается актуальной проблемой современной эндокринологии. Наиболее эффективными методами повышения инсулиночувствитель-ности являются коррекция массы тела, модификация питания и регулярная аэробная физическая активность. Известно, что при снижении массы тела сокращается количество висцеральных адипоцитов, нормализуются обменные метаболические процессы и восстанавливается тирозинкиназная активность инсулинового рецептора.
К сожалению, лишь немногие пациенты с нарушениями углеводного обмена способны значимо изменить свой образ жизни, снизить массу тела и удержать полученный результат. Нарушение алиментарного поведения, вредные пищевые привычки, малоподвижный образ жизни, стресс продолжают оставаться серьезными и сложнопреодолимыми барьерами на пути немедикаментозного лечения. Кроме того, у пациентов с СД2 дополнительно много проблем, связанных с необходимостью регулярно принимать сахароснижающие препараты, а многие из них могут приводить к развитию гипогликемий. Это диктует высокую потребность во врачебной поддержке на всех этапах лечения пациента.
Среди широкого арсенала лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета лишь медикаменты двух классов непосредственно влияют на чувствительность клеток и тканей к инсулину: бигуаниды и тиазолидиндионы. Единственный представитель группы бигуанидов - метформин - наиболее часто назначают и используют для коррекции ИР у пациентов с СД2, а в последние годы - у лиц с предиабетом. Основной механизм его действия заключается в улучшении чувствительности клеток к инсулину за счет усиления инсулин-стимули-рованного фосфорилирования тирозинкиназы в инсулиновых рецепторах. Кроме того, метформин способствует увеличению количества инсулиновых рецепторов на мембранах клеток. При коррекции ИР в клетках печени происходит снижение активности процессов гликогенолиза и глюконеогенеза [27].
К недостаткам препарата относится его преимущественное влияние на ИР в печени и в меньшей степени в мышечной и жировой ткани, что обусловливает его недостаточную эффективность даже в максимальной дозировке. Кроме того, побочные эффекты метформина в виде желудочно-кишечных расстройств становятся причиной его отмены. При длительном применении метформина может развиться дефицит витамина В
и, как следствие, анемия. Противопоказаниями к его первичному назначению являются почечная (скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин) и печеночная недостаточность.
Классическими инсулиносенситайзерами выступают препараты класса тиазолидиндионов - агонисты ядерных у-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-у). Активация PPAR-y-рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей сигнала инсулина на клетки, участвующие в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Тиазолидиндионы усиливают метаболический путь инсулинового сигнала, одновременно ингибируя его атеро-генный путь, повышая чувствительность мышечной, жировой и печеночной ткани к действию инсулина. Тиазолидиндионы способствуют усилению экспрессии адипонектина как при СД2, так и при отсутствии диабета.
К сожалению, использование тиазолидиндионов в настоящее время ограничено у большинства групп лиц с СД2 на основании результатов исследования RECORD, в ходе которого была выявлена взаимосвязь между использованием росиглита-зона и повышенным риском переломов, задержкой жидкости и ухудшением хронической сердечной недостаточности на фоне сочетанного применения с инсулином [28].
В качестве современного терапевтического подхода к управлению СД2, снижающего ИР, можно рассмотреть использование препарата Субетта в составе комплексной терапии, особенно на ранних этапах заболевания.
Антидиабетический препарат Субетта (ООО «Научно-производственная фирма "Материа Медика Холдинг"») внедрен в практическую медицину в 2010 г.; он представляет собой комплексный препарат, в состав которого входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела (высокие разведения) к С-концевому фрагменту - р-субъединице рецептора инсулина (анти-^RI) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) [29].
Благодаря изменению конформации в-субъединицы инсулинового рецептора происходит его активация и повышается соотношение числа фосфорилированных форм в-субъединиц рецепторов к общим формам, экспрессируемым на мембранах адипоцитов как в присутствии инсулина, так и без него [30]. Это способствует восстановлению чувствительности рецептора и к эндогенному, и экзогенному инсулину.
Помимо антидиабетического, препарат Субетта оказывает также эндотелиопротективный эффект, восстанавливая уровень NO, способствуя уменьшению выраженности процессов ремоделирования сосудистой стенки и улучшению периферической микроциркуляции. Кроме того, выявлено увеличение концентрации адипонектина под влиянием Субетты [31].
В исследовании по изучению комбинации Субетты и метформина в лечении СД2 и неалкогольной жировой болезни печени было показано, что индекс ИР (HOMA-IR) снизился с 3,2 до 2,6, или на 18,8% (р<0,05) [32]. В другом клиническом исследовании было установлено, что после 6 мес лечения данная комбинация препаратов улучшала контроль гликемии натощак на 20,47% [33].
В проспективном исследовании комбинации Субетты и метформина в течение года у пациентов с СД2 отмечено существенное улучшение качества жизни на 40%. Наибольшие улучшения достигнуты в отношении состояния желудочно-кишечного тракта
(40%), сердечно-сосудистой системы (41%) и в области социальной адаптации (43%) [34]. При изучении пострегистрационного опыта препарата оценивали эффективность применения препарата Субетта при лечении СД2 по 5-балльной шкале Ликерта, по результатам опроса докторов и пациентов. По данным анализа 289 опросов, препарат получил довольно высокие оценки со стороны как врачей (4,62 балла), так и пациентов (4,38 балла) [35].
Клинические эффекты
Влияние Субетты на ИР изучали в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с участием различных категорий пациентов.
Первое многоцентровое двойное слепое плацебо-контро-лируемое РКИ эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии касалось больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Всего был включен 151 пациент в возрасте 18-65 лет с СД1 длительностью не менее 6 мес и уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с) от 7 до 10%. Пациенты получали базис-болюсную инсулинотерапию со стабильной дозой базального инсулина (при допустимых колебаниях ±10%) в течение предшествующих 3 мес. Критерии исключения: острые осложнения СД, клинически значимые микро- и макроангиопатии, снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин на 1,73 м2).
После скрининга все участники исследования были рандо-мизированы в 2 группы (1:1): группа терапии Субеттой и плацебо. На фоне инсулинотерапии в базис-болюсном режиме пациенты получали дополнительную терапию: группа контроля - плацебо, группа исследуемого препарата - препарат Субетта по 1 таблетке 4 раза в день. Гликемический контроль и частоту эпизодов гипогликемии изучали в течение 36 нед с измерением показателей через 12, 24 и 36 нед. 50% пациентов группы Субетты и 38,8% пациентов группы плацебо в рамках протокола дополнительно получали сопутствующую терапию по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы (31,9 и 27,8% соответственно), желудочно-кишечного тракта (16,7 и 11,1%), нестероидные противовоспалительные препараты (9,7 и 6,9%), препараты тиреоидных гормонов (9,7 и 4,2% соответственно).
В результате положительная динамика НЬА1с отмечена через 12 нед: в группе терапии Субеттой отмечено изменение среднего значения НЬА1с с 8,4+0,7 до 7,7+0,1% (95% доверительный интервал 7,4-7,9). Динамика снижения НЬА1с составила 0,59% в группе Субетты без интенсификации инсулинотерапии и 0,2% в группе плацебо. Достигнутый показатель оставался стабильным на протяжении последующих 24 нед без увеличения доз базального инсулина. В группе плацебо на 1-й контрольной точке среднее значение НЬА[с вернулось почти к исходному уровню.
Среднее значение глюкозы плазмы натощак исходно было сопоставимо в обеих группах. Но через 36 нед на фоне приема Субетты снижение глюкозы натощак составило 8,8+3,8 ммоль/л, что было значимо ниже в сравнении с показателями группы плацебо (10,5+4,7 ммоль/л, р=0,04). Таким образом, в течение всего срока терапии уровень глюкозы натощак в группе Субетты снизился в среднем на 0,8 ммоль/л, тогда как в группе плацебо этот показатель, напротив, увеличился на 1,1 ммоль/л.
При этом улучшение гликемического контроля в результате добавления Субетты к инсулинотерапии в базис-болюсном
режиме не сопровождалось увеличением частоты гипогликемий по сравнению с группой плацебо. Таким образом, в результате данного исследования было доказано, что применение Субетты в дополнение к базис-болюсной инсулинотерапии приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов с СД1 без увеличения доз инсулина и частоты эпизодов гипогликемии [36].
В другом многоцентровом двойном слепом плацебо-контр-олируемом РКИ изучали эффективность и безопасность препарата Субетта у 148 пациентов с СД2 с уровнем HbA1c >7% и индексом массы тела - 25-40 кг/м2. Пациенты получали сахароснижающую терапию в виде комбинации базального инсулина и метформина и/или препарата сульфонилмочевины не менее 3 мес до включения в исследование. Исследуемые были рандомизированы в группу терапии Субеттой или плацебо. Оценивали индекс коморбидности: 37% пациентов имели высокую коморбидность - >7 сопутствующих диагнозов. Сопутствующую терапию получали 89% пациентов в группе Субетты и 80% в группе плацебо.
Критерии эффективности: динамика показателей HbA1c, уровня глюкозы плазмы натощак, показателей липидного спектра и доз инсулина.
Все статистические расчеты проводили как для выборки пациентов intention-to-treat (ITT), т.е. все пациенты, начавшие лечение, так и для PP (per protocol) - выборка пациентов без нарушения протокола исследования.
Лечение Субеттой приводило к значимому снижению НЬА1с, которое превосходило результаты плацебо-терапии на каждом временном отрезке. Максимальное снижение HbA[c было достигнуто через 12 нед терапии и составило -0,7% по сравнению с плацебо (-0,03%) (p=0,096) для пациентов выборки PP. Для пациентов выборки ITT также продемонстрировано статистически значимое снижение уровня HbA1c на 0,54% к 12-й неделе по сравнению с плацебо (-0,01%) (p=0,0006).
Через 4 нед в группе PP отмечалась тенденция к снижению глюкозы плазмы натощак на -0,6 ммоль/л (p=0,27), которая поддерживалась на стабильном уровне в последующие 24 нед, в то время как у пациентов, получавших плацебо, уровень глюкозы натощак, напротив, повышался - +0,9 ммоль/л (р=0,109). У пациентов группы ITT показано снижение уровня глюкозы натощак на 0,5% против 0,9% в группе плацебо (p=0,34).
Существенных изменений в динамике показателей липидного спектра в ходе исследования не выявлено [37].
Положительные результаты применения препарата Субетта в комплексной терапии подтверждены в наблюдательном исследовании ВИТА с оценкой безопасности и эффективности Субетты в условиях реальной клинической практики. Врач назначал препарат Субетта составе комплексной терапии в амбулаторных условиях пациентам с СД2 [38]. Комплексная терапия в данном исследовании была представлена метформином, препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидаза 4-го типа, инсулинотерапией и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
В исследование были включены более 3600 пациентов с СД2, не достигших целевых уровней HbA1c на фоне сахароснижающей терапии. В связи с выявленными ошибками и неточностями в заполнении первичной медицинской документации 839 пациентов были исключены из исследования. В итоговый анализ включены 2826 пациентов; их разделили на 2 группы в зависи-
мости от наличия или отсутствия макрососудистых отклонений сахарного диабета. Длительность исследования - 3 мес.
Средний возраст пациентов составил 53+9,78 года у женщин и 54+9,76 года у мужчин. Средняя продолжительность заболевания - 6 лет. Среди макрососудистых осложнений отмечены ише-мическая болезнь сердца (ИБС) (17,76%), цереброваскулярные заболевания (6,36%), заболевания артерий нижних конечностей (6,37%). Среди микрососудистых осложнений выявлены диабетическая ретинопатия (31,95%), диабетическая нефропатия (15,95%), нейропатия (62,95%), синдром диабетической стопы (2,31%), нейроостеоартропатия (2,12%). На момент начала исследования уровень НЬА1с 7,5-9% отмечен у 67,6% пациентов, у 15,8% пациентов уровень НЬА1с составил <7,5%, у остальных пациентов выявлен экстремально высокий уровень НЬА[с - >9%.
Критерии оценки эффективности препарата Субетта в составе комплексной терапии: динамика уровня НЬА[с в целом и в зависимости от исходной сахароснижающей терапии, оценка динамики креатинина и микроальбуминурии через 3 мес терапии после добавления Субетты. К критериям оценки безопасности отнесены нежелательные явления во время терапии, их интенсивность и связь с приемом препарата Субетта, частота эпизодов гипогликемии и их связь с приемом препарата.
В результате наблюдения отмечалось достоверное снижение уровня НЬА1с среди всех пациентов на 0,64% (с 8,32 до 7,68%; p<0,05), степень снижения зависела от исходного уровня НЬА1с: при исходном НЬА1с 7,5-9% снижение составило 0,7%, при исходном НЬА1с <7,5% динамика снижения составила 0,4%, а при исходном НЬА[с >9% - 1,1%.
Через 3 мес терапии отмечено снижение НЬА1с с 8,79 до 8,10% ^<0,05) у пациентов с макрососудистыми осложнениями и с 8,10 до 7,47% ^<0,05) - у пациентов без них.
Субетта способствовала снижению НЬА1с у пациентов с СД2 независимо от исходной сахароснижающей терапии. Добавление Субетты вторым компонентом в сахароснижающую терапию у пациентов способствовало значимому снижению НЬА1с: с 7,84
до 7,23% ^<0,05) - при добавлении к метформину; с 8,2 до 7,61% ^<0,05) - при добавлении к производным сульфонил-мочевины; с 7,9 до 7,31% ^<0,05) - при добавлении к ингибиторам ДПП-4; с 8,45 до 7,79% ^<0,05) - при добавлении к ингибиторам НГЛТ-2.
В ходе наблюдения зарегистрировано 78 нежелательных явлений у 56 пациентов (2,12% случаев). Большинство из них (32 случая, 41,02% в структуре всех нежелательных явлений) отмечено со стороны нервной системы (головная боль или головокружение). 26 нежелательных явлений отмечено со стороны желудочно-кишечного тракта (33,33% в структуре всех нежелательных явлений). За период исследования не выявлено серьезных нежелательных явлений.
Отмечена низкая частота гипогликемии, связанной с приемом Субетты,- в 89,6% случаев (115 эпизодов гипогликемии у 100 пациентов) не установлено связи с приемом препарата Субетта. Вероятно, это связано с повышением инсулиночувст-вительности у пациентов, получающих инсулинотерапию или препараты сульфонилмочевины, что привело к усилению их сахароснижающего действия.
По мнению большинства пациентов, эффективность применения препарата Субетта оценена как высокая, средний балл составил 4,29 балла по 5-балльной шкале Ликерта.
Заключение
Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследования показали положительное влияние препарата Субетта на инсулиночувствительность и улучшение контроля гликемии у пациентов как в дебюте заболевания, так и с его длительным анамнезом. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость, что является существенным преимуществом при выборе сахароснижающей терапии у пациентов с высокой коморбидностью и наличием микро- и макрососудистых осложнений диабета.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Aleksander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Демидова Татьяна Юльевна (Tatyana Yu. Demidova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Мкртумян Ашот Мусаелович (Ashot M. Mkrtumyan) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1316-5245
Дудинская Екатерина Наильевна (Ekaterina N. Dudinskaya) - кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией возрастных метаболических эндокринных нарушений Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7891-6850
Сизова Елизавета Евгеньевна (Elizaveta E. Sizova) - врач-ординатор ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes
2. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. ВОЗ, 2013. ISBN: 978 92 4 156459 5.
3. King P., Peacock I., Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes // Br.J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 48, N5. P. 643-648. doi:10.1046/ j.1365-2125.1999.00092.x
4. Zhang Y., Hu G., Yuan Z., Chen L. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7, N8. e42551.
5. Dluhy R.G., McHanon G.T. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2630-2633.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 432 с.
7. Cefalu W. T. Insulin resistance: cellular and clinical concepts // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2001. Vol. 226, N1. P. 13-26. DOI: 10.1177/153537020122600103
8. De Meyts P. The insulin receptor and its signal transduction network // De Groot L.J., Chrousos G., Dungan K., Feingold K.R., Grossman A., Hershman J.M. et al. (eds.) Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2017.
9. Sparrow L.G., Macaulay S.L. Insulin receptor complex and signaling by insulin // Bradshow R.A., Denis E.A. (eds). Hand Book of cell signaling. Academic Press, 2004. Vol. 1. P. 293-297.
10. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Инсулинорезистентность и липоток-сичность - две грани одной проблемы при сахарном диабете типа 2 и ожирении // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 25-33. DOI: 10.24411/2304-9529-2019-12003
11. Таранушенко Т.Е., Ооржак У. С., Салмина А. Б., Киселев Н.Г. Нарушения углеводного обмена и инсулинорезистентность при ожирении у детей // Поликлиника. 2017. Спецвып.: Эндокринология. С. 37-45.
12. Gardner D.G., Shobeck D., eds. Greenspan's basic and clinical endocrinology. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2007.
13. Surya M., Artham M.D., Lavie C.J. Obesity and hypertension, heart failure, and coronary heart disease-risk factor, paradox, and recommendations for weight loss // Ochsner. J. 2009. Vol. 9, N3. P. 124-132.
14. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.J. et al. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men // Am.J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81, N3. P. 555-563.
15. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. INTERHEART Study investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1640-1649.
16. Hu G., Tuomilehto J., Silventoinen K. et al. Joint effects of physical activity, body mass index, waist circumference and waist-to-hip ratio with the risk of cardiovascular disease among middle-aged Finnish men and women // Eur. Heart. J. 2004. Vol. 24. P. 2212-2219.
17. Lofgren I., Herron K., Zern T. et al. Waist circumference is a better predictor than body mass index of coronary heart disease risk in overweight premenopausal women // J. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 1071-1076.
18. Аметов А.С. Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 382 с.
19. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. 808 с.
20. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium Medicum. 2002. Т. 4, № 10. С. 523-527.
21. Del Prato S. Role of glucotoxicity and lipotoxicity in the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus and emerging treatment strategie s// Diabet. Med. 2009. Vol. 26, N12. P. 1185-1192.
22. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. 704 с.
23. Cersosimo E., Triplitt C., Solis-Herrera C. et al. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, 2018. [Электронный ресурс]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279115/ (дата обращения: 01.10.2019).
24. Драпкина О.М., Шифрина Ю.О. Некоторые молекулярные аспекты инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия. 2010. Т. 16, № 5. С. 436-440.
25. Du X.L., Edelstein D., Dimmeler S., Ju Q., Sui C., Brownlee M. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108, N9. P. 1341-1348.
26. Xiao C., Giacca A., Lewis G.F. Sodium phenylbutyrate, a drug with known capacity to reduce endoplasmic reticulum stress, partially alleviates lipid-induced insulin resistance and P-cell dysfunction in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60, N3. P. 918-924.
27. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения саханого диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. С. 19-26.
28. Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Young L.H. et al. Pioglitazone and risk for bone fracture: safety data from a randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N3. P. 914-922. DOI: 10.1210/ jc.2016-3237.
29. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта.
[Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=b7a7b4b3-da1c-4c2d-9511-c1c319841ba8&t= (дата обращения 11.02.2020).
30. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov S.A., Ep-shtein O.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor p-subinit alone and in the presence of insulin // Nutr. Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. е169. doi. 10.1038nutd.2015.20.
31. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A. Epstein O.I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro // Intern. J. Endocrinol. 2013. Vol. 2013. 925874. DOI: 10.155/ 2013/92 5874.
32. Омилаенко Н.В., Воробьев С. В., Нажева М.И., Демидов И.А. Эффективность терапии, основанной на применении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, у больных неалкогольной жировой болезнью печени на фоне сахарного диабета 2 типа // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-9. С. 1888-1892.
33. Рогова Н.В., Куликова И.В., Стаценко В.И., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сравнительная эффективность антител к С-концевому фрагмента р-субъединицы рецептора инсулина у больных сахарным диабетом типа 2 // Вестник ВолГМУ. 2011. № 1. С. 26-28.
34. Рогова Н.В., Куликова И.В., Стаценко В.И., Островская В.И. Влияние антител к С-концевидному фрагмента р-субъединицы рецептора инсулина на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2 // Вестник ВолгГМУ. 2011. № 2. С. 46-48.
35. Воробьев С.В., Петровская Е.Ю. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диабета: пострегистрационный опыт применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа // Медицинский совет. 2018. № 16. С. 29-34.
36. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokhobina N., Tarasov S. et al. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 142. P. 1-9.
37. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа. Протокол MMH-SU-004-001 от 17.10.2017. Разрешение Минздрава России № 174 от 31.07.2012 NCT01868646. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01868646?cond=Subetta&rank=1
38. Мкртумян А.М. Результаты всероссийской неинтервенционной наблюдательной программы эффективности и безопасности препарата Субетта в составе комплексной терапии СД2 у амбулаторных пациентов (ВИТА)" // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2020. Т. 16, № 2. С. 12-17.
REFERENCES
1. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes
2. WHO. Scientific researches that were made with the aim to achieve global health service coverage. World Health Report 2013 ISBN: 978 92 4 156459 5
3. King P., Peacock I., Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48 (5): 643-8. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00092.x
4. Zhang Y., Hu G., Yuan Z., Chen L. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7 (8): e42551.
5. Dluhy R.G., McHanon G.T. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med. 2008; 358: 2630-3.
6. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Fadeev V.F. Endocrinology. Moscow: GEOTAR-Media; 2007: 432 p. (in Russian)
7. Cefalu W. T. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. Exp Biol Med (Maywood). 2001; 226 (1): 13-26. DOI: 10.1177/153537020122600103
8. De Meyts P. The insulin receptor and its signal transduction network. In: De Groot L.J., Chrousos G., Dungan K., Feingold K.R., Grossman A., Hershman J.M., et al. (eds.) Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2017.
9. Sparrow L.G., Macaulay S.L. Insulin receptor complex and signaling by insulin. In: Bradshow R.A., Denis E.A. (eds). Hand Book of cell signaling. Academic Press, 2004; (1): 293-7.
10. Ametov A.S., Tertychnaya E.A. Insulin resistance and lipotoxicity-2 facets of one problem. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 25-33. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12003.(in Russian)
11. Taranushenko T.E., Oorzhak U.S., Salmina A.B., Kiseleva N.G., Panfilova V.N. Disorders of carbohydrate metabolism and insulin resistance in obesity in children. Poliklinika [Policlinic]. 2017; (Special Issue: Endocrinology): 37-45. (in Russian)
12. Gardner D.G., Shobeck D., eds. Greenspan's basic and clinical endocrinology. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2007.
13. Surya M., Artham M.D., Lavie C.J. Obesity and hypertension, heart failure, and coronary heart disease-risk factor, paradox, and recommendations for weight loss. Ochsner J. 2009; 9 (3): 124-32.
14. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.J., et al. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. Am J Clin Nutr. 2005; 81 (3): 555-63.
15. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., et al. INTERHEART Study investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet. 2005; 366: 1640-9.
16. Hu G., Tuomilehto J., Silventoinen K., et al. Joint effects of physical activity, body mass index, waist circumference and waist-to-hip ratio with the risk of cardiovascular disease among middle-aged Finnish men and women. Eur Heart J. 2004; 24: 2212-9.
17. Lofgren I., Herron K., Zern T., et al. Waist circumference is a better predictor than body mass index of coronary heart disease risk in overweight premenopausal women. J Nutr. 2004; 134: 1071-6.
18. Ametov A.S. Obesity. A modern view of pathogenesis and therapy. 2019; 1. Moscow: GEOTAR-Media, 382 p. (in Russian)
19. Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention. Edited by I.I Dedov, M.V. Shestakova. Moscow: Medical News Agency; 2011: 808 p. (in Russian)
20. Shestakova M.V., Breskina O. Yu. Insulin resistance: pathophysiology, clinical manifestations, treatment approaches. Consilium medicum. 2002; 4 (10): 523-7. (in Russian)
21. Del Prato S. Role of glucotoxicity and lipotoxicity in the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus and emerging treatment strategies. Diabet Med. 2009; 26 (12): 1185-92.
22. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus. Problems and Solutions. Moscow: GEOTAR-Media; 2012: 704 p. (in Russian)
23. Cersosimo E., Triplitt C., Solis-Herrera C., et al. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, 2018. [Electronic resource]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279115/ (access date: 01.10.2019).
24. Drapkina O.M., Shifrina Yu.O. Molecular mechanisms of insulin resistance. Arterial'naya Gipertenziya [Arterial Hypertension]. 2010; 16 (5): 436-40. (in Russian)
25. Du X.L., Edelstein D., Dimmeler S., Ju Q., Sui C., Brownlee M. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by post-translational modification at the Akt site. J Clin Invest. 2001; 108 (9): 1341-8.
26. Xiao C., Giacca A., Lewis G.F. Sodium phenylbutyrate, a drug with known capacity to reduce endoplasmic reticulum stress, partially alleviates lipid-induced insulin resistance and p-cell dysfunction in humans. Diabetes. 2011; 60 (3): 918-24.
27. Ametov A.S., Prudnikova M.A. Prophylactic release metformin is a new standard un the treatment of type 2 diabetes. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2015; 1 (10): 19-26. (in Russian)
28. Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Young L.H., et al. Pioglitazone and risk for bone fracture: safety data from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102 (3): 914-22. DOI: 10.1210/jc.2016-3237.
29. Instruction leaflet for medical use of the medicinal product Subetta. (Electronic resource). URL: https: //grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? RoutingGuid = b7a7b4b3-da1c-4c2d-9511-c1c319841ba8 & t = (access date 11.02.2020).
30. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov S.A., Ep-shtein O.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor p-subinit alone and in the presence of insulin. Nutr Diabetes. 2015; 5 (7): e169. DOI: 10.1038nutd.2015.20
31. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A. Epstein O. I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro. Intern J Endocrinol. 2013; 2013: 925874. DOI: 10.155/2013/9 2 5 8 74.
32. Omilaenko N.V., Vorobev S.V., Nazheva M.I., Demidov I.A. The effectiveness of therapy based on the use of midget dozes of antibodies to C-end fragment beta-subunit of the receptor for insulin and antibodies to endothelial no- synthase in patients with non-alcoholic fatty liver disease with mellitus diabetes typ. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research]. 2015; (1-9): 1888-92. (in Russian)
33. Rogova N.V., Kulikova I.V., Statsenko V.I., Ryazanova A. Yu., Sergeeva S.A., Epshteyn O.I. Comparative efficacy of antibodies to C-terminal fragment of beta-subunit insulin receptor in patients with type 2 diabetes mellitus. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University]. 2011; (1): 26-8. (in Russian)
34. Rogova N.V., Kulikova I.V., Statsenko V.I., Ostrovskaya V.I. Effect of antibodies to c-final fragment of p-subunit insulin receptor on the quality of life indicators in patients with type 2 diabetes. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University]. 2011; (2): 46-8. (in Russian)
35. Vorob'yev S.V., Petrovskaya E.U., Kuz'menko N.A., Khripun I.A. A new drug in the complex therapy of diabetes mellitus. Post-registration experience in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Medit-sinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (16): 29-34. (in Russian)
36. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokho-bina N., Tarasov S., et al. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 142: 1-9.
37. A Randomized, multicenter, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial of efficacy and safety of Subetta in the combined treatment of patients with type II diabetes mellitus. Protocol MMH-SU-004-001 of 10/17/2017. Resolution of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation No. 174 dated July 31, 2012 NCT01868646. (in Russian)
38. Mkrtumyan A.M. VITA Observation Program: Evaluation of the eectiveness and safety of the drug Subetta in the complex therapy of type 2 diabetes in ambulatory patients. Effektivnaya farmakoterapiya. Endokrinologiya [Effective Pharmacotherapy. Endocrinology]. 2020; 16 (2): 12-7. (in Russian)
