CC BY
10
«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ»
Санкт-Петербург 23-24 июня 2016 г.
Шмелева В. М., Головина О. Г., Матвиенко О. Ю., Смирнова О. А., Карпич С. А., Гарифуллин А. Д., Волошин С. В., Папаян Л. П., Абдулкадыров К. М.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
ВЫЯВЛЕНИЕ ТРОМБОФИЛИЧЕСКОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ С ПОМОЩЬЮ ТЕСТА ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА
Тест генерации тромбина (ТГТ) как способ интегральной оценки системы гемостаза в настоящее время считается наиболее перспективным для выявления тромбофилического статуса, а также оценки эффективности и индивидуализации антитромботической терапии. Введение в реакционную смесь тромбомодулина (TM) позволяет оценить вклад системы протеина С в генерацию тромбина и выявить наличие резистентности к активированному протеину С (APCR) как наследственного, так и приобретенного характера. По имеющимся литературным данным, использование иммуномодуляторов в лечении множественной миеломы (ММ) значительно увеличивает риск тромбообразования при наличии АPCR. Предполагают, что наличие АPCR у больных ММ связано с высоким титром мо-ноклональных парапротеинов, выступающих в роли неспецифических аутоантител к протеину С.
Цель исследования. Выявление тромбофили-ческого статуса у больных ММ, в том числе получающих леналидомид, с помощью ТГТ.
Материалы и методы. Обследовано 76 больных множественной миеломой, проходивших лечение в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии, из них 12 пациентов с впервые выявленной ММ до начала проведения специальной терапии, 11 пациентов с впервые выявленной ММ после первых 3-х циклов индукционной терапии велкейд-содержащими программами (PAD, VD, VMP), 15 пациентов в фазе ремиссии заболевания (PAD, VD, VMP), 25 пациентов с прогрессией заболевания, получавших лечение велкейд-содержащими программами (VD, CVD, VMP) и классическими цитостатическими режимами (CVMP, МОССА, MP) и 13 больных рефрактерной/рецидивирующей ММ, получавших леналидомид (25 мг в течение 21 дня 28-дневного цикла) сочетано с профилактической противо-тромботической терапией малыми дозами аспирина. Постановка и анализ результатов ТГТ выполнялись по методике Hemker H. С использованием PPP plasma ± TM реагент (Thrombinoscope
BV, Maastricht, The Netherlands). Для определения референтных интервалов были обследованы 28 здоровых волонтеров. Статистический анализ выполнен с помощью пакета STATISTICA 6.1.
Результаты. В калиброванной автоматизированной тромбограмме (КАТ) оценивались показатели PT (Peak thrombin — максимальное количество тромбина образующееся в образце, нМоль) и ETP (endogenous thrombin potential — эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль*мин). Для расчета чувствительности к ТМ были использованы показатели ETP и PT, полученные в параллельной постановке с и без ТМ. В тесте, выполненном с добавлением ТМ, регистрировали снижение указанных показателей за счет активации системы протеина С. В контрольной группе показатели ETP и PT при постановке без ТМ составили соответственно 1731,4 ± 253,7 и 292,3 ± 50,0, при постановке с ТМ 932,8 ± 272,6 и 196,2 ± 58,1 соответственно. Средние значения ETP и PT больных ММ как на терапии леналидо-мидом, так и у пациентов на других программах терапии практически не отличались от контроля. На момент обследования ни у одного из пациентов с впервые выявленной ММ до начала проведения им циклов противомиеломной терапии ETP не превышал референтных значений (2179 nMmin без TM и 390 nMmin с TM). Эндогенный гемостатический потенциал был повышен у 9 % больных с впервые выявленной ММ после первых 3-х циклов индукционной терапии, 6 % больных в ремиссии, 16 % больных с прогрессией заболевания и 8 % больных, получавших терапию леналидомидом. При этом только 1 пациент с повышенными значениями ETP характеризовался состоянием APCR. Признаком резистентности к активированному протеину С в КАТ было ингибирование ETP менее 22 % и/ или PT менее 15 %. APCR выявлена у 18 % пациентов с впервые выявленной ММ до начала проведения противомиеломной терапии, 16 % больных с впервые выявленной ММ после первых 3-х циклов индукционной велкейд-содержащей терапии, у 6 % больных в фазе ремиссии, 6 %
больных с прогрессией заболевания и 23 % больных, получавших терапию иммуномодулятором. У больных, получавших леналидомид, в среднем по группе чувствительность к ТМ была достоверно меньше, чем у остальных (24,9 % ± 16,6 против 43,4 % ± 25,6, р = 0.006).
Выводы. В группе больных, получающих терапию леналидомидом, состояние APCR выявляется значительно чаще, чем у пациентов, получающих велкейд-содержащие и стандартные
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XII, № 2, 2016
цитостатические режимы. ТГТ открывает новые возможности при оценке протромботического фенотипа у пациентов с множественной миело-мой, особенно при использовании в терапии им-муномодуляторов. В перспективе использование данного метода лабораторной диагностики может существенно улучшить профилактику тром-ботических осложнений у гематологических больных.
Шуваев В. А.1, Шухов О. А.2, Фоминых М. С.1, Челышева Е. Ю.2, Мартынкевич И. С.1,
Туркина А. Г.2, Абдулкадыров К. М.1
1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
2 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, г. Москва
РАННЕЕ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА — КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ
Достижение раннего молекулярного ответа (BCR-ABL< 10 %) к 3 месяцам терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) является важным прогностическим маркером дальнейшей эффективности терапии и выживаемости. Сроки переключения между ИТК первого и второго поколений в зависимости от достижения раннего молекулярного ответа — одно из основных отличий между различными рекомендациями по диагностике и лечению ХМЛ. Перспективой дальнейшего улучшения диагностики и лечения ХМЛ является перевод больных в фазу ремиссии без лечения (TFR) — отмена терапии при наличии стойкого глубокого молекулярного ответа.
Цель. Моделирование сравнения экономических затрат при раннем (3 месяца) и позднем (6 месяцев) переключении терапии между ИТК первого и второго поколений в зависимости от достижения раннего молекулярного ответа (BCR-ABL<10 %) к 3 месяцам терапии с последующей отменой терапии у больных со стабильным молекулярным ответом (М04.0; BCR-ABL<0,01 %) в течение 2 лет.
Материалы и методы. Метод цепей Маркова с построением моделей для раннего и позднего переключения терапии ИТК. Размер модели: 700 впервые выявленных больных ХМЛ. Временной горизонт 5 лет. Частоты переходов между со-
стояниями (эффективность терапии, частота достижения М04.0, вероятность успешной отмены терапии) были выбраны по результатам клинических исследований и собственных данных.
Результаты. Раннее по сравнению с поздним переключение между ИТК приводит к более частому успешному переводу больных в TFR фазу (13,59 % при раннем переключении и 10,46 % при позднем). Использование стратегии раннего переключения требует 8,54 % дополнительных затрат, но позволяет получить 6099 дополнительных QALY (лет жизни с поправкой на качество). Коэффициент стоимости-эффективности затрат на 1 дополнительный QALY при использовании стратегии раннего по сравнению с поздним переключением составляет 46900 руб., что удовлетворяет критериям рациональности внедрения. Анализ чувствительности показал, что при гене-рической замене ИТК второго поколения затраты при использовании раннего и позднего переключений одинаковы, что позволяет получать беззатратную дополнительную эффективность.
Выводы. Фармакоэкономический анализ позволяет моделировать затраты бюджета при использовании различных модификаций диагностики и лечения хронического миелолейкоза с оценкой экономической целесообразности их внедрения.
