CC BY
37
Original article
Оригинальные статьи
© Коллектив авторов, 2018 УДК 616.37-006.6-089
Подлужный Д.В., Соловьева О.Н., Котельников А.Г., Делекторская В.В., Козлов Н.А., Сяодун Д., Патютко Ю.И.
ВЫСОКОЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ВОЗМОЖНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., 23, Москва, 115478, Российская Федерация
Цель. Оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) высокой степени злокачественности.
Материал и методы. Хирургическое лечение по поводу НЭО ПЖ в нашей клинике проведено 130 пациентам, из них у 20 (15%) индекс пролиферации Ki-67 в опухолевых клетках составлял более 20%. Среди последних у 15 больных были выявлены НЭО с индексом пролиферации Ki-67 от 20 до 55%, которые считаются высокодифференцированны-ми, но обладают высокой степенью злокачественности (категория G3). НЭО с индексом пролиферации Ki-67 свыше 55%, то есть низкодифференцированные катогории G3 (нейроэндокринный рак) были диагностированы у 5 человек. Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов различных операций на поджелудочной железе: дис-тальная резекция ПЖ, в абсолютном большинстве случаев в виде дистальной субтотальной резекции со спленэкто-мией, — 15 (75%) случаев; гастропанкреатодуоденальная резекция — 3 (15%) случая; панкреатэктомия с резекцией магистральных сосудов — 2 (10%) случая. Комбинированные операции с резекцией магистральных сосудов, надпочечников, поперечной ободочной кишки, гастрэктомией, овариэктомией, нефрэктомией, включая 7 симультанных резекций печени по поводу синхронных метастазов в печени, выполнены 15 (75%) больным.
Результаты. Послеоперационные осложнения возникли у 9 (45%) пациентов. Характер и частота отдельных осложнений: гастростаз — 10%, острый послеоперационный панкреатит и панкреатический свищ — 5,5 и 22% соответственно; из перенесших резекцию поджелудочной железы сахарный диабет развился в 10% случаев (у 2 больных после панкреатэктомии). Летальных исходов среди оперированных не отмечено. Показатель 5-летней общей выживаемости пациентов с высокодифференцированными НЭО ПЖ высокой степени злокачественности (G3) — 39 ± 17%, медиана 28 мес. Показатель 5-летней общей выживаемости больных нейроэндокринным раком поджелудочной железы — 40±30%, медиана не достигнута. Различия статистически недостоверны (р=0,9). Пятилетняя безрецидивная выживаемость во всей группе оперированных пациентов с высокозлокачественными НЭО ПЖ составила 17± 10%, медиана 8 мес.
При сравнении показателей общей выживаемости после микроскопически радикальной операции (R0) и циторедук-тивной операции (R2) как в группе НЭО G3, так и в группе нейроэндокринного рака ПЖ статистически достоверных различий не выявлено (p=0,3 иp = 0,6 соответственно). В группе нейроэндокринного рака R0-операции обусловили 5-летнюю выживаемость, в то время как после R2-операций не достигнута 2-летняя общая выживаемость. При синхронных метастазах в печени высокозлокачественных НЭО ПЖ после R0-операции достигнута 2-летняя выживаемость; в подгруппе этапных вмешательств (1-й этап — R2-операция на поджелудочной железе, 2-й этап — R0-операция на печени) достигнута 5-летняя выживаемость. В группе нейроэндокринного рака ПЖ после одноэтап-ной циторедуктивной операции достигнута 2-летняя выживаемость.
Заключение. Несмотря на утвердившееся мнение о малой эффективности хирургического метода в лечении больных НЭО ПЖ высокой степени злокачественности, наши данные свидетельствуют об относительно высоких показателях общей выживаемости после резекций и экстирпации ПЖ. Для всей рассматриваемой группы характерен сравнительно продолжительный период выживаемости с имеющимся рецидивом заболевания. Достоверных различий в показателях общей выживаемости после хирургического лечения между пациентами с НЭО G3 (Ki-67 от 20 до 55%) и нейроэндокринным раком (K-67 более 55%) не выявлено. При невозможности выполнения микроскопически радикальной операции допустимо максимально возможное циторедуктивное вмешательство в составе комбинированного лечения. Синхронные метастазы в печени не являются противопоказанием к проведению хирургического лечения. При НЭО ПЖ высокой степени злокачественности этапные операции на поджелудочной железе и печени обеспечили достижение 5-летней выживаемости. При нейроэндокринном раке ПЖ с синхронными метастазами в печени циторедуктивная операция, удаление первичной опухоли с последующим нехирургическим лечением по поводу метастазов, обусловила 2-летнюю выживаемость.
Ключевые слова: нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы высокой степени злокачественности; непосредственные и отдаленные результаты лечения; общая выживаемость; безрецидивная выживаемость.
Для цитирования: Подлужный Д.В., Соловьева О.Н., Котельников А.Г., Делекторская В.В., Козлов Н.А., Сяодун Д., Патютко Ю.И. Высокозлокачественные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: возможности хирургического метода. Анналы хирургии. 2018; 23 (2): 92-8. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-2-92-98
Для корреспонденции: Соловьева Олеся Николаевна, аспирант хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, E-mail: [email protected]
Оригинальная статья
Podluzhnyy D.V., Solov'evа O.N., Delektorskaya V.V., Kotel'nikov A.G., Kozlov N.A., Xiaodong D., Patyutko Yu.I.
HIGH-GRADE PANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS: POSSIBILITIES OF SURGICAL INTERVENTIONS
Blokhin National Medical Research Oncology Center, Moscow, 115478, Russian Federation
Objective. To evaluate the immediate and long-term results of surgical interventions for patients with high-grade pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs).
Material and methods. We performed surgical interventions for 130 patients with pPNETs, and 20 (15%) of them presented an over 20% proliferation index (Ki-67) in tumor cells. In 15 of latter a Ki-67 proliferation index between 20% and 55% was detected (high-grade, highly malignant tumors — grade G3). In the rest 5 patients, with a Ki-67 proliferation index over 55%, low-grade (G3) neuroendocrine tumors, or pancreatic neuroendocrine cancer (pNEC) was diagnosed. The results of surgical procedures were analyzed: distal pancreatectomy, in most cases distal subtotal adrenalectomy and splenectomy, in 15 patients (75%); pancreaticoduodenectomy in 3 patients (15%); and pancreatectomy with angiectomy in 2 patients (10%). Moreover, 15 patients (75%) underwent combined operations with angiectomy, adrenalectomy, transverse colectomy, gastrectomy, ovariectomy, nephrectomy, and partial hepatectomy for synchronous liver metastases.
Results. All patients survived surgery, and postoperative complications occurred in 9 of them (45%): gastroptosis, acute postoperative pancreatitis and pancreatic fistula in 10%, 5.5% and 22% of cases, respectively. Two patients (10%) were diagnosed diabetes after pancreatectomy.
The 5-year overall survival (OS) for patients with G3 pNETs was 39±17%, and the median survival time was 28 months. For patients with pNEC, the 5-year OS was 40±30%, while the median survival time was not achieved. However, the statistically differences are unreliable (p =0.9). The indicators of disease-free survival for the entire group of patients with high-grade pNETs were 17 ± 10% and 8 months, respectively. The OS after microscopic radical surgery (R0) and cytoreductive surgery (R2) in the groups of G3 pNETs and pNEC indicated statistically insignificant differences (p=0.3 and p=0.6). In the pNEC group, R0 resulted in a 5-year survival rate, while after cytoreductive operations (R2) a 2-year OS was not achieved. In cases of synchronous metastases in the liver at G3 pNETs, after R0 surgery a 2-year survival was achieved; in the subgroup of staged operations (stage 1 — R2 procedure on the pancreas, stage 2 — R0 procedure on the liver), a 5-year survival was achieved. In the pNEC group, after one-stage cytoreductive operation a 2-year survival was achieved.
Conclusion. Our data demonstrate a relatively high OS rate for patients with pNETs who underwent pancreatic resections or eradication. For the entire group under consideration, a relatively long period of survival with an existing relapse of the disease is characteristic. There were no significant differences in OS after surgical interventions between patients with G3 pNETs (Ki-67 20—55%) and pNEC (Ki-67 > 55%). Without any possibilities to perform a microscopic radical operation, cytoreductive operation as part of the combined treatment is permissible. Synchronous metastases in the liver are not a contraindication to surgical intervention. In G3 pNETs patients, stage operations (stage 1 — resection of the pancreas, stage 2 — radical removal of metastases in the liver) ensured a 5-year survival. In pNEC patients with synchronous liver metastases, a cytoreductive operation, removal of the primary tumor followed by non-surgical treatment for metastases, resulted in 2-year survival rate. Keywords: neuroendocrine neoplasms of pancreas with high degree of malignancy; immediate and long-term results of treatment; overall survival; disease-free survival.
For citation: Podluzhnyy D.V., Solov'eva O.N., Delektorskaya V.V., Kotel'nikov A.G., Kozlov N.A., Xiaodong D., Patyutko Yu.I. High-grade pancreatic neuroendocrine tumors: possibilities of surgical interventions. Annaly Khirurgii (Russian Journal of Surgery). 2018; 23 (2): 92-8 (in Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-2-92-98
For correspondence: Olesya N. Solov'eva, Postgraduate, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Podluzhnyy D.V., http://orcid.org/0000-0001-7375-3378 Solov'eva O.N., http://orcid.org/0000-0002-3666-9780
Kotel'nikov A.G., http://orcid.org/0000-0002-2811-0549 Patyutko Yu.I., http://orcid.org/0000-0002-5995-4138
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received January 25, 2018 Accepted February 2, 2018
Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) образуют уникальную группу новообразований, происходящих из специфического нейроэндокринного эпителия. Все они характеризуются продукцией биологически активных аминов и гормонов: либо «местных гормонов» — регуляторов физиологии пищеварения, либо гормонов — регуляторов обменных процессов и гомео-стаза. Последние называются функционально ак-
тивными опухолями. Таких среди всех НЭО ПЖ приблизительно 20% — это инсулинома, гастрино-ма, глюкагонома, випома, соматостатинома. Для НЭО ПЖ свойственна особая семиотика лучевых методов диагностики и магнитной резонансной томографии, обусловленная микроскопической структурой опухоли, преобладанием в большинстве опухолей паренхиматозного компонента над стромальным, более высокой степенью васкуляри-зации по сравнению с большинством экзокринных опухолей поджелудочной железы.
Original article
Количество прижизненно выявляемых НЭО ПЖ неуклонно возрастает, и сейчас заболеваемость НЭО ПЖ приближается к 1 случаю на 100 тыс. населения в год. По аутопсийным данным, в структуре всех опухолей ПЖ доля нейроэндокринных образований составляет около 10% [1]. Соотношение мужчин и женщин, страдающих этой патологией, — 55/45%. Большинство заболевших старше 50 лет (средний возраст — 59 лет), хотя пациенты с функционально активными опухолями несколько моложе (средний возраст — 55 лет). Большинство НЭО ПЖ спорадические, но приблизительно в 10% случаев они возникают в рамках наследственного синдрома: МЭН-I, МЭН-IV, болезнь Гиппеля—Линдау, нейрофиброматоз I типа, туберозный склероз. Среди НЭО ПЖ, развившихся как проявление наследственного синдрома, доля функционально активных НЭО выше, чем в среднем в популяции. К общим закономерностям НЭО ПЖ следует также отнести тот факт, что функционально активные новообразования чаще встречаются в группе высо-кодифференцированных опухолей с низкой и промежуточной степенью злокачественности [2, 3].
Значимой особенностью НЭО ПЖ является выраженная клинико-морфологическая гетерогенность, вариабельность биологических характеристик и, нередко, высокий метастатический потенциал, определяющий прогноз заболевания [4—6]. Индекс пролиферативной активности Ki-67 является ключевым параметром современной классификации нейроэндокринных новообразований ПЖ, который дает возможность прогнозировать течение заболевания [7—9]. Так, в соответствии с новой классификацией опухолей эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения 2017 г. (ВОЗ, 2017), в настоящее время выделяют две группы нейроэндокринных новообразований ПЖ с учетом уровня дифференцировки: высоко-дифференцированные новообразования, которые называют термином «нейроэндокринные опухоли» (НЭО) и низкодифференцированные нейроэндо-кринные новообразования, обозначаемые термином «нейроэндокринный рак» (НЭР) [9]. Новая классификация ВОЗ представлена в таблице 1. В соответствии с ней НЭО ПЖ G1, G2 и G3 относятся к группе высокодифференцированных опухолей низкой, промежуточной и высокой степеней злокачественности соответственно. Для них характерны клетки с минимальной или умеренно выраженной атипией. Опухоли демонстрируют органо-идную модель гистологического строения, отсутствие некрозов, наличие экспрессии маркеров нейроэндокринной дифференцировки (синаптофи-зин, хромогранин А) [10]. Причем для НЭО ПЖ G3 нижняя граница индекса пролиферации Ki-67 — более 20%, а верхняя граница — менее 55%. Хотя НЭО G3 с индексом пролиферации более 55% не исключены. Для этой подгруппы характерны от-
Таблица 1
Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (ВОЗ, 2017)
Степень дифференцировки / Grade Индекс пролиферации Ki-67, %* Митотический индекс**
Высокодифференцированные НЭО
НЭО G1 <3 <2
НЭО G2 3-20 2-20
НЭО G3 >20 >20
Низкодифференцированные НЭО — нейроэндокринный рак (НЭР G3) >20 > 20
мелкоклеточный тип
крупноклеточный тип Смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные опухоли
* Индекс пролиферации определяется на основе оценки не менее 500 клеток в области максимального ядерного мечения. ** Митотический индекс определяется по количеству митозов в 50 полях зрения при большом увеличении и выражается в количестве митозов в 10 полях зрения при большом увеличении.
сутствие гиперэкспрессии p53, сохранение экспрессии RB1. Независимо от категории (G), все НЭО ПЖ способны к метастазированию.
Вторая группа нейроэндокринных опухолей — это опухоли низкой дифференцировки по мелко-или крупноклеточному типу — нейроэндокринный рак. Как и НЭО G3, они относятся к нейроэндо-кринным опухолям высокой степени злокачественности. Индекс пролиферации Ki-67 для них больше 55%, хотя этот критерий также не абсолютен. Для НЭР ПЖ характерны митотический индекс более 20 на 10 полей зрения при большом увеличении, гиперэкспрессия p53, потеря экспрессии RB1, отсутствие экспрессии ISLI, сохранение экспрессии DAXX и ATRX [10].
Считается, что высокозлокачественные НЭО ПЖ — агрессивные опухоли, чаще всего диагностируемые на стадии отдаленных метастазов и значительного местного распространения. Медиана выживаемости для них, по разным литературным данным, варьирует от 11 до 21 мес [10—14]. Роль хирургического метода лечения в этой группе активно изучается. Если радикальная операция представляется допустимой, то роль циторедуктивной R2-операции, как правило, трактуется негативно. Тем не менее в пользу циторедуктивной операции свидетельствуют купирование или значительное снижение неспецифической (опухолевой) и специфической (гормональной) симптоматики, создание условий для более эффективного использования нехирургического противоопухолевого лечения. Крупные многоцентровые исследования H. Sorbye et al. (2013, 2014, 2016 г.) [11, 13, 15], S.P. Haugvik et al. (2016 г.) [16], O. Bastürk et al. (2014, 2015 г.) [12, 17] показали: комбинированное
лечение, включающее хирургический метод в радикальном или даже циторедуктивном варианте, по поводу НЭО высокой степени злокачественности обусловливает 5-летнюю выживаемость от 16 до 75%.
Несмотря на рекомендации Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS) по лечению высокозлокачественных НЭО ПЖ, показания к хирургическому методу остаются неразработанными [15]. В связи с этим представляется целесообразным провести анализ и обобщение собственного опыта хирургического лечения больных высокозлокачественными нейро-эндокринными опухолями поджелудочной железы.
Материал и методы
В период с 1992 г. по настоящее время в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы Центра им. Н.Н. Блохина хирургическое лечение по поводу нейроэндокрин-ных опухолей поджелудочной железы проведено 130 пациентам. Из них у 20 больных индекс пролиферации Ki-67 в опухолевых клетках составлял более 20%. Следовательно, они относятся к группе высокозлокачественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (НЭО ПЖ G3). Среди этих 20 пациентов было 11 (55%) мужчин и 9 (45%) женщин, средний возраст — 45 (18—78) лет. Клиническая манифестация заболевания представлена болевым синдромом в 50% случаев, пальпируемой опухолью — в 5%, синдромом механической желтухи — в 5%. Бессимптомная опухоль как случайная находка отмечена у 40% больных. Локализация НЭО ПЖ: в головке — у 6 (30%) пациентов, в теле и хвосте органа — у 13 (65%), мультицентрич-ное поражение поджелудочной железы — у 1 (5%). Локализованные формы заболевания диагностированы в 4 (20%) наблюдениях, местно-распрост-раненные (опухоль выходит за пределы органа без регионарных метастазов или с ними) без видимых отдаленных метастазов — в 5 (25%), опухоль ПЖ с синхронными отдаленными метастазами — в 11 (55%). Локализация отдаленных метастазов: печень — 10 случаев, кости скелета — 2, забрю-шинные лимфоузлы — 2, яичники и легкие — по 1 случаю. Средний размер опухоли ПЖ составил 4 (2—18) см. Распределение больных по стадиям (AJCC/ UICC, 2017 г.): II ст. - 4 (20%) наблюдения, III ст. - 5 (2 %), IV ст. - 11 (55%).
В абсолютном большинстве случаев (n = 19) у пациентов были выявлены так называемые не-функционирующие опухоли. Функционирующая опухоль диагностирована у 1 больного - гастрино-ма. Также анализируемый опыт включает единственное наблюдение НЭО ПЖ в составе наследственного синдрома МЭН-I. Морфологические особенности опухолей оценивали на основании
Оригинальная статья
критериев классификации ВОЗ 2017 г. [9]. Доопе-рационная морфологическая верификация диагноза в большинстве случаев достигнута методом тонкоигольной пункционной цитобиопсии, у 3 пациентов выполнено дооперационное иммуногис-тохимическое исследование гистобиопсийного материала. По результатам планового морфологического изучения материала выполнялось имму-ногистохимическое (ИГХ) исследование с целью иммунофенотипирования опухоли, определения Ю-67 и степени злокачественности опухоли.
Выбор объема хирургической операции основывался на оценке локализации опухоли в поджелудочной железе, размерах опухоли, ее связи с магистральными сосудами и смежными органами, количества, локализации и размеров отдаленных метастазов. Были проведены следующие операции: дистальная резекция поджелудочной железы, в абсолютном большинстве случаев в виде дисталь-ной субтотальной резекции ПЖ со спленэктоми-ей, — у 15 (75%) пациентов; гастропанкреатодуоде-нальная резекция — у 3 (15%); панкреатэктомия с резекцией магистральных сосудов — у 2 (10%). Комбинированные операции с резекцией магистральных сосудов, надпочечников, поперечно-ободочной кишки, гастрэктомией, овариэктомией, нефрэктомией, резекцией печени в исследуемой группе выполнены в 15 (75%) случаях. В группе комбинированных операций 7 (47%) больных перенесли симультанную резекцию печени по поводу синхронных метастазов в печени.
Анализ результатов хирургического лечения проводили на основании оценки переносимости пациентами различных операций и отдаленных показателей выживаемости. Статистическую обработку выполняли при помощи программы Ехсе11 и программ математической обработки данных 81а11811са, версия 10.0. Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивали с помощью критерия Стьюдента, для малых выборок рассчитывали точный критерий Фишера. Определяли значение р (достоверное различие при р <0,05). Проводили оценку выживаемости по методу Ка-плана—Мейера, сравнение кривых выживаемости с использованием логрангового теста.
Результаты
Послеоперационные осложнения возникли в 9 (45%) случаях: гастростаз — у 2 (10%) больных, острый послеоперационный панкреатит — у 1 (5,5%), панкреатический свищ — у 4 (22%) из 18 пациентов, которым была выполнена резекция поджелудочной железы. Сахарный диабет развился у 2 (10%) больных, в обоих случаях после панкреатэктомии. Послеоперационной летальности не отмечено.
Прогрессирование заболевания в отдаленные сроки выявлено у 16 (80%) пациентов. Наиболее
Original article
Таблица 2
Выживаемость пациентов с высокозлокачественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения
Выживаемость 1-летняя, % 5-летняя,% Медиана, мес
Общая 90 + 7 39 + 15 28
Безрецидивная 37 + 11 17 + 10 8
характерным проявлением прогрессирования заболевания являлись метастазы в печени — у 56% оперированных. Умерли от прогрессирования заболевания к настоящему времени 6 больных.
Послеоперационный морфологический диагноз НЭО ПЖ был подтвержден с помощью ИГХ-окра-ски с антителами к хромогранину А и синаптофи-зину. При этом высокодифференцированная гистологическая структура и органоидный тип строения опухоли (НЭО) определены в 15 случаях, а низкодифференцированная структура опухоли и солидный тип роста (НЭР) — в 5 наблюдениях. Все включенные в исследование новообразования ПЖ демонстрировали, наряду с гистологическими и иммуногистохимическими признаками нейро-эндокринной дифференцировки, уровень проли-феративной активности клеток более 20%. Градация опухолей была проведена на основании оценки индекса Ю-67 в первичных НЭО ПЖ и/или в их метастазах в печени. Нейроэндокринные опухоли ПЖ категории 03 выявлены у 15 больных — средний индекс Ю-67 составил 33% (от 23 до 55%). Нейроэндокринный рак ПЖ был представлен крупноклеточным вариантом у 3 пациентов (средний индекс Ю-67 — 66%) и мелкоклеточным вариантом у 2 больных (средний индекс Ю-67 — 75%).
Синхронные метастазы в печени наблюдались в 10 случаях. Причем в 4 (40%) наблюдениях отмечен рост Ю-67 (степени злокачественности опухоли) в метастазах в печени, в отличие от первичной опухоли поджелудочной железы. Метастазы в регионарных лимфоузлах подтверждены у 16 (80%) пациентов, ангио- и периневральная инвазия — у 17 (85%).
Показатели общей и безрецидивной выживаемости во всей группе оперированных больных приведены в таблице 2. Общая выживаемость после хирургического лечения всех больных с НЭО ПЖ высокой степени злокачественности, включая больных нейроэндокринным раком, составила: 1-летняя — 90±7%, 5-летняя — 39± 15%, медиана 28 мес. Безрецидивная выживаемость: 1-летняя — 37±11%, 5-летняя — 17± 10%, медиана 8 мес.
Общая выживаемость среди перенесших хирургическое лечение по поводу НЭО ПЖ 03 и НЭР ПЖ представлена в таблице 3. Показатели общей
Таблица 3
Общая выживаемость больных в группах высокозлокачественных нейроэндокринных опухолей и нейроэндокринного рака поджелудочной железы после хирургического лечения
Вид патологии Общая выживаемость
1-летняя, % 5-летняя, % Медиана, мес
НЭО G3 (n =15) НЭР (n = 5) 85+10 80+17 39 + 17 40 + 30 28
выживаемости больных с НЭО 03 после хирургического вмешательства: 1-летний — 85 ±10%, 5-летний — 39 ±17%, медиана 28 мес. Показатели общей выживаемости в группе НЭР после операции: 1-летний — 80± 17%, 5-летний — 40±30%, медиана не достигнута. Различия статистически недостоверны (р=0,9).
Влияние радикализма операции
на показатели выживаемости
Выполненные операции различались по радикализму: микроскопически радикальные (Я0) — 14 (70%) пациентов, циторедуктивные (Я2) — 6 (30%) больных. Пятилетний показатель общей выживаемости в объединенной группе больных НЭО 03 и НЭР, перенесших микроскопически радикальную операцию Я0, — 29±17%, медиана 27 мес. Показатели в объединенной группе после операции Я2: достигнута 5-летняя выживаемость за счет высоких показателей продолжительности жизни после повторной Я0-операции на печени у 2 больных, медиана не достигнута. Различия статистически недостоверны (р = 0,7). В подгруппе из 12 пациентов с НЭО 03, перенесших операцию Я0, общая 3-летняя выживаемость составила 21 ±18%, медиана 27 мес. Большинство в указанной подгруппе продолжают наблюдаться в сроки от 1 до 3 лет. Показатели выживаемости в этой подгруппе статистически достоверно не отличаются от показателей в подгруппе из 3 больных с НЭО 03, перенесших макроскопически нерадикальное вмешательство (Я2), где достигнута 5-летняя выживаемость за счет 2 пациентов, перенесших на 1-м этапе Я2-резекцию поджелудочной железы, а на 2-м этапе — радикальное удаление метастазов в печени. Медиана в последней подгруппе не достигнута (р=0,3). В подгруппе всего из 2 больных НЭР ПЖ, перенесших операцию Я0, сроки жизни составили 25 и 60 мес. Последний пациент продолжает наблюдаться. В подгруппе из 3 больных НЭР ПЖ, которым выполнена операция Я2 на поджелудочной железе, сроки жизни составили 12, 12 и 18 мес. Первый и последний пациенты также продолжают наблюдаться. Различия между подгруппами статистически недостоверны (р=0,6).
Синхронные метастазы в печени и радикализм операции
В подгруппе из 3 больных с НЭО ПЖ 03 с синхронными метастазами в печени после Я0-опера-ции достигнута 2-летняя выживаемость. Среди 4 пациентов с НЭО ПЖ 03 с синхронными метастазами в печени в подгруппе Я2-операций 2 больным на 1-м этапе выполнена циторедуктивная Я2-операция (удаление первичной опухоли), на 2-м этапе — радикальная резекция печени по поводу метастазов. Оба продолжают наблюдаться в течение 3 и 6 лет. Радикальное вмешательство по поводу НЭР ПЖ с метастазами в печени проведено
2 пациентам. Один из них продолжает наблюдаться в течение 1,5 лет после операции. В случае выполнения Я2-операции единственному больному с синхронными метастазами в печени при НЭР ПЖ срок наблюдения составил 2 года.
Обсуждение
Для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы хирургическое лечение является основным и единственным методом, который обеспечивает существенное увеличение продолжительности жизни. Больные НЭО ПЖ высокой степени злокачественности (03), включая нейроэндокринный рак, представляют отдельную группу, в которой роль хирургического метода допускается только в отсутствие нерезектабельных отдаленных метастазов и при условии выполнения микроскопически радикальной операции. Большинство исследователей вообще не рассматривают хирургическое лечение при НЭР ПЖ с отдаленными метастазами [9, 17—19].
Данные нашего исследования выявили практически одинаковые показатели общей выживаемости после проведенного хирургического лечения в группах высокодифференцированных нейроэн-докринных опухолей высокой степени злокачественности и нейроэндокринного рака. Полученные результаты противоречат ряду исследований, в которых показатели выживаемости после хирургического лечения достоверно выше в группе НЭО ПЖ
03 по сравнению с таковыми при НЭР ПЖ [13, 16, 18]. Это позволяет говорить об ограниченности последней классификации нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы ВОЗ 2017 г.
Заслуживает внимания факт сравнительно низких показателей безрецидивной выживаемости при одновременной высокой общей выживаемости больных с НЭО ПЖ 03. Объяснение этого факта кроется в значительной продолжительности жизни пациентов после хирургического лечения с имеющимся рецидивом заболевания, чаще всего в виде отдаленных метастазов в печени. Это косвенно свидетельствует о главной роли биологичес-
Оригинальная статья
ких особенностей НЭО ПЖ 03 в прогнозе заболевания.
К устоявшимся представлениям также относится догма о нецелесообразности циторедуктивной операции при высокозлокачественных нейроэндо-кринных опухолях поджелудочной железы. Результаты нашего исследования не подтвердили прогностическую роль радикализма операции. В группе НЭО ПЖ 03 после циторедуктивной Я2-операции на поджелудочной железе и последующего этапа радикальной резекции печени по поводу метастазов опухоли достигнута 5-летняя выживаемость. В группе НЭР ПЖ после циторедуктивной операции достигнута 1,5-годичная выживаемость, причем больной продолжает наблюдаться.
Наиболее прогностически неблагоприятную группу составляют пациенты с высокозлокачественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы с синхронными метастазами в печени. Рекомендации по хирургическому лечению метастатических форм нейроэндокринного рака поджелудочной железы пока отсутствуют, показана системная химиотерапия. Европейское общество медицинской онкологии (Е8МО) опубликовало рекомендации о нецелесообразности выполнения хирургического вмешательства при НЭР ПЖ с метастазами в печени [20]. В нашем опыте хирургического лечения больных с НЭО ПЖ 03 с синхронными метастазами в печени радикальная Я0-операция обусловила только 2-летнюю выживаемость. В группе Я2-операций приемлемые показатели выживаемости достигнуты только при двухэтапных вмешательствах: удаление первичной опухоли на 1-м этапе, радикальная резекция печени на 2-м этапе. При НЭР ПЖ с синхронными метастазами в печени даже в случае циторедуктивной одноэтапной операции отмечена 2-летняя выживаемость. Естественно, указанные результаты возможны только при непрерывном противоопухолевом лечении и стремлении к проведению радикальной операции в один или два этапа.
Заключение
Классификация нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы ВОЗ 2017 г., основанная на пролиферативном и митотическом индексах, хотя и подчеркивает неоднородность группы так называемых высокозлокачественных нейроэндокрин-ных опухолей поджелудочной железы и крайне агрессивный иммунофенотип нейроэндокринного рака, недостаточно точно коррелирует с клиническими данными. В нашем исследовании показатели общей выживаемости после хирургического лечения по поводу НЭО ПЖ 03 и НЭР ПЖ достаточно высоки и практически не различаются между собой.
Метастатические формы высокозлокачественных нейроэндокринных опухолей, включая
Original article
нейроэндокринный рак поджелудочной железы, не являются противопоказанием к хирургическому лечению.
Роль циторедуктивной хирургии в лечении больных c высокозлокачественными нейроэндокрин-ными опухолями поджелудочной железы с синхронными метастазами в печени требует уточнения и представляется оправданной только в составе других видов и методов противоопухолевого лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература [References]
1. Halfdanarson T.R., Rubin J., Farnell M.B., Grant C.S., Petersen G.M. Pancreatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors. Endocr. Relat. Cancer. 2008; 15 (2): 409-27. DOI: 10.1677/ERC-07-0221
2. Haugvik S.P., Hedenström P., Korsaeth E., Valente R., Hayes A., Siuka D. Diabetes, smoking, alcohol use, and family history of cancer as risk factors for pancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis. Neuroendocrinology. 2015; 101 (2): 133-42. DOI: 10.1159/000375164
3. McKenna L.R., Edil B.H. Update on pancreatic neuroendocrine tumors. Gland Surg. 2014; 3 (4): 258-75. DOI: 10.3978/j.issn.2227-684X.2014.06.03
4. Amador Cano A., Garcia F., Espinoza A., Bezies N., Herrera E., De Leija Portilla J. Nonfunctional neuroendocrine tumor of the pancreas: case report and review of the literature. Int. J. Surg. Case Rep. 2013; 4 (2): 225-8. DOI: 10.1016/j.ijscr.2012.10.018
5. Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr. Relat. Cancer. 2011; 18 (Suppl. 1): S1-16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013
6. Klimstra D.S., Modlin I.R., Adsay N.V., Chetty R., Deshpande V., Gönen M. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34 (3): 300-13. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ce1447
7. Yang M., Zeng L., Zhang Y., Wang W.G., Wang L., Ke N.W. et al. TNM staging of pancreatic neuroendocrine tumors: an observational analysis and comparison by both AJCC and ENETS systems from 1 single institution. Medicine (Baltimore). 2016; 94 (12): e660. DOI: 10.1097/MD.0000000000000660
8. Martin-Perez E., Capdevila J., Castellano D., Jimenez-Fonseca P., Salazar R., Beguiristain-Gomez A. et al. Prognostic factors and long-term outcome of pancreatic neuroendocrine neoplasms: Ki-67 index shows a greater impact on survival than disease stage. The large experience of the Spanish National Tumor Registry (RGETNE). Neuroendocrinology. 2015; 98 (2): 156-68. DOI: 10.1159/000355152
9. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Klöppel G., Rosai J. (Eds.) WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.
10. Делекторская В.В. Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы: новые аспекты морфологической классификации (Всемирная организация здравоохранения, 2017). Успехи молекулярной онкологии. 2017; 4 (3): 104—8. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-104-108 [Delektorskaya V.V. Pancreatic neuroendocrine tumors: new aspects of morphological classification (World Health Organization, 2017). Uspekhi Molekulyarnoy Onkologii (Advances in Molecular Oncology). 2017; 4 (3): 104—8 (in Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-104-108]
11. Sorbye H., Strosberg J., Baudin E., Klimstra D.S., Yao J.C. Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma. Cancer. 2014; 120 (18): 2814-23. DOI: 10.1002/cncr.28721
12. Basturk O., Tang L., Hruban R.H., Adsay V., Yang Z., Krasinskas A.M. et al. Poorly differentiated neuroendocrine carcinomas of the pancreas: a clinicopathologic analysis of 44 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2014; 38 (4): 437-47. DOI: 10.1097/PAS. 0000000000000169
13. Sorbye H., Welin S., Langer S.W., Vestermark L.W., Holt N., Osterlund P. et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study. Ann. Oncol. 2013; 24 (1): 152-60. DOI: 10.1093/annonc/mds276
14. Strosberg J.R., Cheema A., Weber J., Han G., Coppola D., Kvols L.K. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (22): 3044-9. DOI: 10.1200/ JCO.2011. 35.1817
15. Garcia-Carbonero R., Sorbye H., Baudin E., Raymond E., Wiedenmann B., Niederle B. ENETS consensus guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and neuroendocrine carcinomas. Neuroendocrinology. 2016; 103 (2): 186-94. DOI: 10.1159/000443172
16. Haugvik S.P., Janson E.T., Österlund P., Langer S.W., Falk R.S., Labori K.J. et al. Surgical treatment as a principle for patients with high-grade pancreatic neuroendocrine carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study. Ann. Surg. Oncol. 2016; 23 (5): 1721-8. DOI: 10.1245/s10434-015-5013-2
17. Basturk O., Yang Z., Tang L.H., Hruban R.H., Adsay V., McCall C.M. et al. The high grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogeneous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am. J. Surg. Pathol. 2015; 39 (5): 683-90. DOI: 10.1097/ PAS.0000000000000408
18. Raj N., Valentino E., Capanu M., Tang L.H., Basturk O., Untch B.R. et al. Treatment response and outcomes of grade 3 pancreatic neuroendocrine neoplasms based on morphology: well differentiated versus poorly differentiated. Pancreas. 2017; 46 (3): 296-301. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000735
19. Tang L.H., Untch B.R., Reidy D.L., O'Reilly E., Dhall D., Jih L. et al. Well-differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent high-grade component: a pathway distinct from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. Clin. Cancer Res. 2016; 22 (4): 1011-7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0548
20. Oberg K., Knigge U., Kwekkeboom D., Perren A. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012; 23 (Suppl. 7): VII124-30. DOI: 10.1093/annonc/mds295
Поступила 25.01.2018 Принята к печати 02.02.2018
