CC BY
141
ес
ая
ВЫСОКАЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БЫСТРЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ ПО CYP2C19 СРЕДИ РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Денисенко Н. П.12, Сычев Д. А. 2, Ж. М. Сизова1-, Грачев А. В. 3, Великолуг К. А. 4
' Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова
2 Российская медицинская академия последипломного образования
3 Многопрофильный медицинский холдинг «СМ-Клиника»
4 Медико-санитарная часть 5', филиал 3
HIGH FREQUENCY OF CYP2C19 ULTRARAPID METABOLIZERS IN RUSSIAN PATIENTS WITH PEPTIC ULCER
Denisenko N. P. 1-2, Sychev D. A. 2, Sizova Zh.M. 1, Grachev A. V. 3, Velikolug K. A. 4
' I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Russian Medical Academy of Post-Graduate Education
3 Multiprofile medical holding «SM-Clinic»
4 Out-patient department №5' branch 3
Н. П. Денисенко, Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, аспирант кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ИПО, Российская медицинская академия последипломного образования, лаборант кафедры клинической фармакологии и терапии
Д. А. Сычев, докт. мед. наук, профессор, Российская медицинская академия последипломного образования, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии
Ж. М. Сизова, докт. мед. наук, профессор, Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, заведующий кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ИПО А. В. Грачев, докт. мед. наук, «СМ-Клиника»
К. А. Великолуг, докт. мед. наук, Медико-санитарная часть 5', филиал 3, врач эндоскопист, гастроэнтеролог N. P. Denisenko, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of social expertise and outpatient therapy, Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Department of clinical pharmacology and therapy D. A. Sychev, Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Department of clinical pharmacology and therapy Zh.M. Sizova, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of social expertise and outpatient therapy A. V. Grachev, SM-Clinic
K. A. Velikolug, Out-patient department № 5' branch 3, Department of endoscopy
Резюме
Введение. В метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП) в печени ключевая роль отведена изофермен-ту системы цитохрома P450 2^9 (CYP2C19). Среди полиморфных вариантов по CYP2C19 особое клиническое значение имеет быстрый аллельный вариант CYP2C19*17, у носителей которого отмечается недостаточный антисекреторный эффект ИПП, в том числе в составе схем эрадикационной терапии.
Цель — изучить распространённость быстрых метаболизаторов по CYP2C19 среди пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в российской популяции.
Денисенко Наталья Павловна Denisenko Nataliya P. E-mail:
natalypilipenko3990 @gmail.com
Материалы и методы. Мы ретроспективно проанализировали 971 заключений фармакогенетического тестирования по CYP2C19 у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, подтвержденной эндоскопически и гистологически. Среди пациентов было 428 мужчин (44 %), 543 женщин (56 %) в возрасте от 15 до 88 лет (в среднем 44.6±11.9 лет), проживающих на территории Москвы и Московской области. Образцы геномной ДНК выделялись из цельной крови пациентов, собранной в пробирки с ЭДТА объемом 10 мл. Полиморфизмы CYP2C19*2, *3, *17 определялись методом ПЦР в реальном времени.
Результаты. Мы обнаружили, что среди 971 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки быстрые метаболизаторы (генотипы CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17) выявляются с высокой частотой — 39,75 %. Реже встречаются пациенты с генотипом нормальных, или распространённых, метаболизаторов CYP2C19*1/*1-32,65 %. Медленные и промежуточные метаболизаторы определялись с частотой 1,75 % и 25,85 % соответственно.
Нами впервые была проанализирована распространенность быстрого аллельного варианта CYP2C19*17 в российской популяции больных язвенной болезнью, которая составила 27,4 %.
Заключение. Высокая распространённость быстрых метаболизаторов по CYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствует о возможном неудовлетворительном фармакологическом ответе на ИПП.
Ключевые слова: CYP2C19, быстрые метаболизаторы, ингибиторы протонной помпы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 118 (6): 11-15
Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования на кафедре клинической фармакологии и терапии
Summary
Introduction. The main enzyme responsible for metabolism of proton pump inhibitors (PPI) is cytochrome P-450 2C19 (CYP2C19). Among all CYP2C19 polymorphisms ulrarapid CYP2C19*17 allele plays an important role in clinical practice as in CYP2C19*17 allele carriers acid suppression achieved with PPI including eradication regimens may be insufficient.
The aim of the study — to find the frequency of CYP2C19 ultrarapid metabolizers in Russian patients with peptic ulcer
Methods. We retrospectively reviewed the results of pharmacogenetic tests of 971 Russian patients with endoscopically and histologically proven ulcers, 428 male (44 %) and 543 female (56 %). The mean age was 44.6±11.9 years (range 15-88 years). DNA was extracted from EDTA whole blood samples (10 mL). The polymorphisms CYP2C19 *2, *3 *17 were evaluated using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR).
Results. We found that among 971 peptic ulcer patients ultrarapid metabolizers (CYP2C19*1/*17, CYP2C19*17/*17) were the most frequent genotype — 39,75 %. Extensive metabolizers with CYP2C19*1/*1 genotype were less frequent — 32,65 %. Frequency of poor and intermediate metabolizers was found to be 1,75 % and 25,85 % respectively. We were the first to investigate CYP2C19*17 allele frequency in Russian patients with peptic ulcer which was found to be 27,4 %.
Conclusion. High frequency of CYP2C19 ultrarapid metabolizers in Russian patients with peptic ulcer may be associated with insufficient response to proton pump inhibitors.
Keywords: CYP2C19, ultrarapid metabolizers, proton pump inhibitors
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4): 11-15
The study was held in Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Department of clinical pharmacology and therapy
высокая распространенность быстрых метаболизаторов... | high frequency of cyp2c19 ultrarapid metabolizers.
Введение
В метаболизме ингибиторов протонной помпы в печени ключевая роль отведена изоферменту системы цитохрома P450 2C19 (CYP2C19), под действием которого происходит их биотрансформация до неактивных метаболитов [1-3]. Некоторые ингибиторы протонной помпы (ИПП) имеют особенности биотрансформации, так например, для рабепразола преобладающим является неферментный путь метаболизма и меньшая зависимость от CYP2C19 [4]. Пан-топразол метаболизируется под действием CYP2C19, но в меньшей степени по сравнению с другими ИПП ингибирует CYP2C19, поэтому есть данные, что для пантопразола менее характерны межлекарственные взаимодействия на уровне CYP2C19 [5].
Медленные аллельные варианты по CYP2C19 были описаны в 1994 году de Moráis S. с соавт. [6]. С этого времени велось изучение CYP2C19*2 и CYP2C19*3 и их клинического значения в контексте замедленного метаболизма ИПП. Носители медленных аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в гомозиготном варианте называются медленными метаболизаторами и кодируют изофермент CYP2C19 с низкой скоростью биотрансформации ИПП в печени. Для таких пациентов характерна высокая эффективность терапии ИПП, в частности эффективность эрадикационной терапии инфекции H.pylori с использованием ИПП и антибиотиков превышает 90 % [7-10]. Пациенты, имеющие CYP2C19*2 и CYP2C19*3 аллельные варианты в гетерозиготном виде, называются промежуточными метаболизаторами и также демонстрируют высокую эффективность эрадикационной терапии инфекции H.pylori, превышающую 80 %. [7,8]. Частота встречаемости медленных аллельных вариантов в европейской популяции среди здоровых добровольцев невелика и составляет примерно 10-15 % для CYP2C19*2 и менее 1 % для CYP2C19*3 [11, 12].
Материалы и методы
Мы ретроспективно проанализировали 971 заключений фармакогенетического тестирования по CYP2C19, выполненных в течение двух лет (октябрь 2011 года — октябрь 2013 года), у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, подтвержденной эндоскопически и гистологически. Среди пациентов было 428 мужчин (44 %), 543 женщин (56 %) в возрасте от 15 до 88 лет (в среднем 44.6±11.9 лет), проживающих на территории Москвы и Московской области. Все пациенты дали информированное согласие на проведение фармакогенетического тестирования. Образцы геномной ДНК выделялись из цельной крови пациентов, собранной в пробирки с ЭДТА объемом 10 мл.
Результаты
Мы обнаружили, что среди 971 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки быстрые метаболизаторы (генотипы CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17) выявляются с высокой частотой — 39,75 %. Реже встречаются пациенты
На сегодняшний день известно более 30 аллельных вариантов по CYP2C19, клиническое значение, тем не менее, доказано не для всех аллелей [13]. В 2006 году Sim S. с соавт. обнаружили новый аллельный вариант CYP2C19*17, который ассоциируется с повышенной метаболической активностью CYP2C19 и быстрой биотрансформацией ИПП. Носители CYP2C19*17 аллельного варианта были названы быстрыми метаболизаторами, у таких пациентов отмечался неудовлетворительный антисекреторный эффект ИПП. Авторы обнаружили, что частота CYP2C19*17 среди здоровых добровольцев в шведской популяции составляет 18 %, в эфиопской популяции также 18 %, в то время как среди китайцев частота встречаемости CYP2C19*17 составила 4 %. Авторы прогнозируют, что при приёме омепразола в дозе 20 мг у гомозигот по CYP2C19*17 AUC омепразола будет ниже на 35-40 % по сравнению с гомозиготами по дикому аллельному варианту CYP2C19*1 [14].
Таким образом, полиморфизм CYP2C19 оказывает влияние на метаболизм ИПП и эффективность терапии различных кислотассоциирован-ных заболеваний с применением данной группы препаратов. Особое клиническое значение имеет CYP2C19*17 аллельный вариант, носители которого имеют потенциально недостаточный антисекреторный эффект при применении ИПП. Поэтому исследование распространенности CYP2C19*17 в российской популяции пациентов представляется значимым для прогнозирования успешности терапии ИПП.
Цель — изучить распространённость быстрых метаболизаторов по CYP2C19 среди пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в российской популяции.
Полиморфизмы CYP2C19 681G>A (CYP2C19*2, rs4244285), CYP2C19 636 G>A (CYP2C19*3, rs4986893) и CYP2C19-806 C>T (CYP2C19*17, rs12248560) определялись методом ПЦР в реальном времени.
Пациенты были отнесены к медленным, промежуточным, нормальным или быстрым метаболиза-торам согласно рекомендациям Голландской Королевской ассоциации клинических фармацевтов [15].
Соответствие распределения частот генотипов уравнению Харди-Вайнберга проверялось с использованием метода х2 с поправкой Йетса. Значение p<0,05 считалось статистически достоверным. Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS Statistic 20.
с генотипом нормальных, или распространённых, метаболизаторов CYP2C19*1/*1-32,65 %. Медленные и промежуточные метаболизаторы определялись с частотой 1,75 % и 25,85 % соответственно (Таблица 1).
Таблица 1. Фенотип по CYP2C19 Генотип по CYP2C19 n, пациентов Частота,%
Распространённость по- Нормальные метаболизаторы *1/*1 317 32,65
лиморфизмов по CYP2C19 *1/*2 165 17,00
с язвенной болезнью Промежуточные метаболизаторы *2/*17 78 8,03
*1/*3 7 0,72
*3/*17 1 0,10
*2/*2 14 1,44
Медленные метаболизаторы *3/*3 1 0,10
*2/*3 2 0,21
Быстрые метаболизаторы *1/*17 320 32,96
*17/*17 66 6,79
Обнаруженные частоты генотипов соответствовали ожидаемым по уравнению Харди-Вай-нберга, р>0.05 (СТР2С19*2: х 2 = 1,9, р = 0,17; CYP2C19*17: х2 = 1,14, р = 0,29). Для CYP2C19*3 соответствие уравнению Харди-Вайнберга не проверялось в связи с низкой частотой данного аллельного варианта, свойственной европейской популяции.
Обсуждение
Нами впервые была проанализирована распространенность быстрого аллельного варианта CYP2C19*17 в российской популяции больных язвенной болезнью, которая составила 27,4 %, что оказалось выше, чем в шведской группе здоровых добровольцев [14]. Такие различия могут быть обусловлены большим размером выборки, а также преобладанием пациентов с неудовлетворительными результатами лечения ИПП в нашем исследовании.
В то же время есть данные о распространенности CYP2C19*17 среди здоровых добровольцев из Ирана, где частота данного аллельного варианта оказалась выше, чем у шведов, и составила 21,6 % [17]. Частоты по генотипам CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 составили 28,8 % и 5,5 %, по CYP2C19*2/*17-3,3 %. Исследователи также изучали отношение плазменных концентраций омепразола к гидроксиомепразолу после однократного приема 20 мг омепразола у носителей различных генотипов по CYP2C19 и обнаружили, что наименьшее среднее отношение омепра-зол/гидроксиомепразол в плазме выявляется у носителей генотипа CYP2C19*17/*17, а наибольшее — у носителей генотипа CYP2C19*2/*2 (0,36 против 13,09). Причем это отношение было в 2,16 раз выше у носителей CYP2C19*1/*1 по сравнению с CYP2C19*17/*17 (р<0,001) и у носителей CYP2C19*1/*17 в 1,98 раз выше, чем у CYP2C19*17/*17 (р<0,001). Не было обнаружено достоверных различий в активности CYP2C19 при сравнении отношения омепразол/гидрок-сиомепразол в плазме между CYP2C19*2/*17 и CYP2C19*1/*2, а также между CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*1/*1. Также не было обнаружено статистически значимых различий в распределении генотипов CYP2C19 в группе мужчин и женщин. Исследователи подчеркивают важность CYP2C19*2 и CYP2C19*17 в метаболизме омепразола и указывают на то, что высокая
Частота встречаемости CYP2C19*17 аллельного варианта составила 27,4 %. Распространённость медленных аллельных вариантов составила для CYP2C19*2-14 %, для CYP2C19*3-0,6 %, что соответствует европейским данным [11, 12] и достоверно не отличается от данных по распространённости CYP2C19*2 (11,4 %) среди здоровых добровольцев из Воронежа (р=0,1118 (р>0,05), х2=2,528) [16].
распространённость CYP2C19*17 в иранской популяции должна учитываться при применении препаратов, являющихся субстратами CYP2C19.
В турецкой популяции здоровых детей распространенность CYP2C19*17 оказалась ещё выше, чем среди иранцев, и составила 24,4 % [18]. При этом у носителей полиморфизмов изучалась метаболическая активность CYP2C19 по соотношению лансопразол/гидроксилансопразол, и было обнаружено, что у носителей CYP2C19*17/*17 на 70 % ниже средняя плазменная концентрация лансопразола по сравнению с CYP2C19*1/*1 (р<0,05), в то время как в группе CYP2C19*2/*2 средняя плазменная концентрация лансопразола была в 6,9 раз выше (р<0,01). При сравнении с нормальными метаболизаторами (CYP2C19*1/*1) у быстрых метаболизаторов CYP2C19*17/*17 отношение лансопразол/гидроксилансопразол достоверно ниже (6,1±4,5 против 2,8±2,1). Авторами делается вывод о том, что аллельные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*17 должны приниматься во внимание при прогнозировании эффективности терапии лансопразолом.
В то же время в литературе есть данные об отсутствии влияния генотипа CYP2C19 на эффективность терапии ИПП. Так в исследовании, где участвовали 125 пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Н.ру1оп, из Польши и изучалось достижение эрадикации при терапии пан-топразол+амоксициллин+метронидазол было обнаружено, что аллельный вариант CYP2C19*17 не оказывает влияние на эффективность эрадикации у больных язвенной болезнью при лечении пантопразолом [19].
Таким образом, в связи с высокой распространенностью CYP2C19*17 в российской популяции у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки требуется дальнейшее изучение влияния быстрых генотипов по CYP2C19 на эффективность терапии различными ИПП.
высокая распространенность быстрых метаболизаторов... j high frequency of cyp2c19 ultrarapid metabolizers.
Поскольку ИПП входят в состав схем эрадикацион-ной терапии и обеспечивают биодоступность и стабильность антибиотиков, фармакогенетическое
Заключение
Высокая распространённость быстрых метаболизаторов по CYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствует о возможном неудовлетворительном фармакологическом ответе
Литература
1. Furuta T., Ohashi K., Kosuge K. et al. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole on intragastric pH in humans. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65, pp. 552-61.
2. Schwab M, Schaeffeler E., Klotz U, Treiber G. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Clin Pharmacol Ther, 2004, 76, pp.201-9.
3. Klotz U. Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem. Int J Clin Pharmacol Ther, 2006, 44 (7), pp.297-302.
4. Shirai N., Furuta Т., Moriyama Y. et al. Effects of CY-P2C19 genotypic differences in the metabolism of omeprazole and rabeprazole on intragastric pH. Aliment Pharmacol Ther, 2001, 15, pp.1929-37.
5. Simon W. A., Büdingen C., Fahr S. et al. The H+, K+--
ATPase inhibitor pantoprazole (BY1023/SK&F96022) interacts less with cytochrome P450 than omeprazole and lansoprazole. Biochem Pharmacol, 1991, 42, pp.347-355.
6. De Morais S. M., Wilkinson G. R., Blaisdell J. et al. Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S) -mephenytoin metabolism in Japanese. Mol Pharmacol, 1994, 46 (4), pp.594-8.
7. Furuta Т., Shirai N., Takashima M. et al. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin. Pharmacol.Ther, 2001, 69 (3), pp.158-68.
8. Furuta Т., Shirai N., Takashima M. et al. Effects of genotypic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin. Pharmacogenetics, 2001, 11 (4), pp.341-8.
9. Sapone A., Vaira D., Trespidi S. et al. The clinical role of cytochrome P450 genotypes in Helicobacter pylori management. Am J Gastroenterol, 2003, 98 (5), pp.1010-5.
10. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. Treatment strategy to eradicate Helicobacter pylori infection: impact of
тестирование может считаться перспективным методом персонализированного подхода к повышению эффективности эрадикации Н.ру!оп.
на ИПП. Использование фармакогенетического тестирования может быть полезным для прогнозирования ответа на ИПП и персонализированного подхода к лечению пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
pharmacogenomics-based acid inhibition regimen and alternative antibiotics. Expert Opin Pharmacother, 2007, 8 (16), pp.2701-17.
11. Scordo M. G., Caputi A. P., DArrigo C. et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CY-P2D6 in an Italian population. Pharmacol. Res, 2004, 50 (2), pp.195-200.
12. Tamminga W. J., Wemer J., Oosterhuis B. et al. The prevalence of CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in a population of healthy Dutch volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57 (10), pp.717-22.
13. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database (http://www.cypalleles.ki.se/)
14. Sim S., Risinger C., Dahl M. L. et al. Common novel CY-P2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther, 2006, 79 (1), pp.103-113.
15. Dutch Pharmacogenetics Working Group Guideline of the Royal Dutch Pharmacists Association (http://www. pharmgkb.org/guideline/PA166104957)
16. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glyco-protein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2003, 59, pp. 303-312.
17. Payan M., Rouini M. R., Tajik N. et al. Hydroxylation index of omeprazole in relation to CYP2C19 polymorphism and sex in a healthy Iranian population. Daru, 2014, 11, 22, pp. 81.
18. Gumus E., Karaca O., Babaoglu M. O. et al. Evaluation of lansoprazole as a probe for assessing cytochrome P450 2C19 activity and genotype-phenotype correlation in childhood. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 68 (5), pp. 629-36.
19. Kurzawski M., Gawronska-Szklarz B., Wrzesniewska J. Effect of CYP2C19*17 gene variant on Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer patients. Eur J Clin Pharmacol, 2006, 62 (10), pp. 877-80.
