CC BY
35
© И.А. Королева, А.М. Королева, 2016
УДК 616.33/.34-006-08
ВЫБОР ВТОРОЙ И ТРЕТЬЕЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ
И.А. Королева, А.М. Королева
Медицинский университет «РЕАВИЗ», г. Самара
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Самара
CHOOSING OF SECOND AND THIRD LINE THERAPY OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS
I.A. Koroleva, A.M. Koroleva
Medical University «REAVIZ», Samara Samara State Medical University, Samara
Королева Ирина Альбертовна - доктор медицинских наук, врач-онколог Многопрофильной клиники Медицинского университета «РЕАВИЗ»
443001, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 227, тел.: (846) 321-21-21, +7-902-338-94-94, e-mail: [email protected] Koroleva I.A. - D. Med. Sc., oncologist of Multidisciplinary clinic of Medical University «REAVIZ» 227 Chapaevskaya Str., Samara, Russian Federation, 443001, tel.: (846) 321-21-21, +7-902-338-94-94, e-mail: [email protected]
Реферат. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются редкими мезенхимальными опухолями. Возможно проведение трех последовательных линий таргетной терапии диссеминированных ГИСО: первая линия - иматиниб, вторая линия - сунитиниб, третья линия - регорафениб. Практически во всех случаях диссеминированных ГИСО развивается резистентность к иматинибу и сунитинибу, которая приводит к прогрессированию болезни. Регорафениб является эффективным препаратом после неудачи иматиниба и сунитиниба. Часть больных прерывают лечение сунитинибом из-за выраженной токсичности. Регорафениб может быть использован во второй линии терапии ГИСО при непереносимости сунитиниба. Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), таргетная терапия, регорафениб.
Abstract. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are rare mesenchymal tumors. It is possible to carry out three consecutive lines of target therapy against metastatic GISTs: imatinib as first-line, sunitinib as second line and regorafenib as third line. Almost all metastatic GISTs eventually develop resistance to imatinib and sunitinib, resulting in fatal disease progression. Regorafenib is effective after the failure of imatinib and sunitinib. Some patients stop treatment due to sunitinib related toxicity. Regorafenib can be used as the second line therapy of metastatic GISTs in case of sunitinib intolerance. Key words: gastrointestinal stromal tumors (GISTs), target therapy, regorafenib.
Введение
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) до 1983 года диагностировались как лейомиомы или лейомиосаркомы. ГИСО составляют от 0,1 до 3% от всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наиболее часто выявляются ГИСО желудка (60-70%), тонкой кишки (25-35%), реже - опухоли прямой, ободочной кишки и пищевода. Термин «ГИСО» впервые был предложен в 1983 г. Mazur M. и
Clark H. для гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуно-гистохимическим характеристикам. Считается, что ГИСО развивается из интерстециальных клеток Каха-ла. Основной механизм, ответственный за развитие ГИСО - гиперэкспрессия клетками тирозинкиназного рецептора фактора стволовых клеток с-KIT (CD117) и его гиперактивация, вызывающая передачу сигнала в клетке по сигнальным путям RAS/MAPK и PI3K/AKT. Рецептор c-KIT (CD117) - главный имуногистохимиче-ский маркер ГИСО (положительный в 95% случаев).
Кроме этого маркерами ГИСО являются Сй34-антиген, гладкомышечный актин, S-100 протеин, десмин и DOG1. ГИСО небольших размеров обычно являются случайными находками. В исследовании M. Mittinen et al. (n=2671) показано, что наиболее частым первым симптомом ГИСО было кровотечение: у 56% больных c ГИСО желудка и у 41% больных с ГИСО тонкой кишки [1]. Хирургический подход остается основным, частота рецидивов после радикальной операции - 35%, 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65%. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, наиболее часто встречаются метастазы в печень (65%) и поражение брюшины (21%).
Генетический статус ГИСО
Говоря о генетическом статусе ГИСО, мы имеем в виду статус гена c-KIT и гена PDGFRA. Ген C-KIT расположен в четвертой хромосоме человека - кодирует белок C-KIT. Ген PDGFRA также расположен в четвертой хромосоме человека - кодирует белок PDGFRa (рецептор тромбоцитарного фактора роста). Мутации с-KIT и PDGFRA - взаимоисключающие. По данным CL. ^rless и M.C. Heinrich, 78,5% ГИСО имеют мутации гена с-KIT, 7,5% - гена PDGFRA, и лишь 14% ГИСО содержат с-KIT и PDGFRA дикого типа [2]. Разные экзоны гена c-KIT и гена PDGFRA кодируют разные участки соответствующих рецепторов, что в свою очередь приводит к различным изменениям свойств опухоли. Мутация гена с-KIT наблюдается в экзонах 9, 11, 13 или 17. Выявление мутации c-KIT имеет значение для определения чувствительности к иматинибу и суни-тинибу (табл. 1).
Первая линия терапии
Препарат для первой линии терапии диссемини-рованного ГИСО иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-К1Т, РйСБКа) и нерецепторных тирозинкиназ (АЬ1, Всг-АЬ1). Результаты клинического исследования I фазы произвели переворот в терапии ГИСО. Иматиниб получали 35 больных ГИСО, частичный ответ (ЧО) был зафиксирован у 19 (54%) [3]. В исследованиях Б0033 и БООТС 62005 II фазы сравнивались иматиниб в стандартной дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки у пациентов с распространенными ГИСО. При мутации гена с-К1Т в экзоне 9, иматиниб в высоких дозах увеличил выживаемость без прогрессирования (ВБП) [4]. При дисссе-минированной ГИСО ЕБМО и ШББСО рекомендовано применение иматиниба в дозе 400 мг в сутки, за исключением пациентов с мутациями гена с-К1Т в экзоне 9, рекомендуемая начальная доза у них составляет 800 мг в сутки. При развитии прогрессирования на фоне приема 400 мг иматиниба в сутки рекомендовано увеличить дозу до 800 мг в сутки.
Результаты исследования III фазы АСОБОС 79001 (п=713) стали основой для регистрации нового показания к применению иматиниба - адъювантной терапии ГИСО. Иматиниб в течение года достоверно увеличил безрецидивную выживаемость пациентов (БРВ) — 98% по сравнению с группой плацебо 83% (р<0,0001) [5]. Протокол ББС ХУШ/АЮ (п=400) продемонстрировал преимущество адъювантной терапии иматинибом 3 года в группе высокого риска. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) в группе терапии 3 года -92%, в группе 1 год - 81,7%[6]. На основании данного исследования в 2012 году были внесены изменения в
Таблица 1. Значение мутационного статуса GIST для чувствительности к лекарственной терапии (Blay J.Y., Cancer Treatment Rev. 2011)
Мутации Чувствительность к Иматинибу Чувствительность к Сунитинибу
С-KIT (характерны для GIST тонкой
кишки)
в 11 экзоне (60-70%) Высокая Ниже, чем 9 экзон
в 9 экзоне (13%) Ниже, чем 11 экзон Высокая
в 13 экзоне (<1%) Умеренная Умеренная
в17 экзоне (<1%) Умеренная Низкая
«Дикий» тип Ниже, чем при С-К!Т 11 экзон Ниже, чем при С-ЮТ
9 экзон
PDGFRa (характерны для GIST
желудка)
в 12 экзоне (1,5%) Высокая Низкая
в 14 экзоне Высокая -
в 18 экзоне (5%) Низкая Низкая
рекомендации ESMO - для больных с ГИСО группы высокого риска рекомендовано проведение адъювант-ной терапии иматинибом в течение 3 лет.
Некоторое время иматиниб оставался единственным препаратом для терапии ГИСО, и при наступлении прогрессирования после нескольких лет успешного лечения онкологи были вынуждены прекращать лечение больным в удовлетворительном состоянии или назначать заведомо малоэффективную химиотерапию.
Вторая и третья линия терапии ГИСО - сунити-ниб и регорафениб
Различают первичную и вторичную резистентность к иматинибу. Примерно у 10% больных наблюдается первичная резистентность к иматинибу - про-грессирование в течение первых 6 месяцев после начала приема иматиниба. Вторичная резистентность к иматинибу - т.е. прогрессирование на фоне приема иматиниба свыше 6 месяцев - неизбежный исход терапии иматинибом и связана с вторичными мутациями. С 2006 года для терапии второй линии применятся сунитиниб - низкомолекулярный ингибитор тирозин-киназы, способный поражать сразу несколько молекул: рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также тирозинкиназы KIT и Flt3. Сунитиниб принимают 50 мг/сутки, независимо от приема пищи в течение 4 недель ежедневно с интервалом в 2 недели. В исследование Morgan et al. были включены 97 больных ГИСО резистентных к иматинибу [7]. ЧО был зарегистрирован у 8% пациентов, стабилизация длительностью более 6 месяцев — у 37%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, медиана ОВ — 19,8 месяца [7]. К сожалению, высокая частота гипертензии, лейкопении, тромбоцитопении приводит к тому, что часть больных вынуждены отказаться от терапии сунитинибом. Тем ни менее вторая линия терапии ГИСО сунитинибом позволяет добиться ЧО или стабилизации у большого числа пациентов.
Регорафениб - пероральный мультитаргетный препарат, действующий на тирозинкиназы (KIT, PDGFRA, RET, RAF1, BRAF), ангиогенез (VEGFR1-3,TIE2) и микроокружения опухоли (рецепторов фактора роста фибробластов, FGFR). В исследовании II фазы (n=34) больным с диссеминированным ГИСО на третьей линии терапии (после иматиниба и сунинитиниба) назначался регорафениб по 160 мг ежедневно в течение 3 недель, затем делался перерыв на 1 неделю. ЧО был
получен у 4 больных, стабилизация - у 22 больных, контроль заболевания (ЧО + стабилизация) достигнут у 75% больных, медиана ВБП составила 10 месяцев [8]. На ASCO 2013 были представлены обновленные результаты с медианой наблюдение 20 месяцев, контроль заболевания был подтвержден у 81% больных, медиана ВБП составила 13 месяцев, а медиана ОВ -27 месяцев. Регорафениб был рекомендован в 2013 г. для третьей линии терапии ГИСО, резистентных к иматинибу и сунитинибу. Основанием для регистрации данного показания явились данные рандомизированного исследования III фазы (GRID) [9]. В исследование было включено 199 больных ГИСО, резистентных к иматинибу и сутинитибу. Они получали регорафениб 160 мг/день или плацебо (3 недели приема/1 неделя перерыв) до прогрессирования заболевания. Полных ответов не было, у шести (4,5%) больных из группы ре-горафениба и одного (1,5%) пациента из группы плацебо был выявлен ЧО. Наиболее частым ответом была стабилизация - 71,4% в группе регорафениба и 33,3% в группе плацебо. Медиана ВБП составила 4,8 месяца в группе регорафениба и 0,9 месяца в группе плацебо (HR 0,27, p=0.0001). ВБП в 3 и 6 месяцев составила 60 и 38% соответственно в группе регорафениба и 11 и 0% соответственно в группе плацебо (рис. 1). Различия в ОВ выявлено не было, что связано с тем, что для пациентов группы плацебо после прогрессирования был проведен кроссовер и они начали получать регорафениб. При подгрупповом анализе преимущество регорафениба было продемонстрировано во всех подгруппах, включая линию терапии, длительность предшествующего лечения, географический регион, возраст, статус ECOG, индекс массы тела (рис. 2). Также преимущество регорафениба было показано при терапии ГИСО с двумя наиболее распространенными мутациями c-KIT: мутация в кзоне 11 (HR 0,212, 95% CI 0,098-0,458, n=51) и мутация в экзоне 9 (HR 0,239, 95% CI 0,065-0,876, n=15) [9].
Нежелательные явления 3-4 степени развились у 81 (61,4%) пациента группы регорафениба и 9 (13,6%) пациентов группы плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением 3 степени, связанным с регора-фенибом, была артериальная гипертензия (23,5%), ла-донно-подошвенный синдром (ЛПС) (19,7%) и диарея (5,3%) [9]. Профиль безопасности регорафениба в данном исследовании совпал с профилем безопасности в ранее проведенных исследованиях. Регорафениб хорошо переносился при условии выполнения инструкции по модификации дозы, нежелательные явления регорафениба были управляемы при использовании
Рис. 1. Выживаемость больных ГИСО после терапии регорафенибом или плацебо: А - кривые Каплан - Мейера для выживаемости без прогрессирования (ВБП, РРБ); В - кривые Каплан - Мейера для общей выживаемости (ОВ, ОБ) [42]
Subgroup
All patients
Anticancer Region
Haiard ratio
Sex
Age
UM!
ECOG score
Duration of imatinib treatment
Mutation öio markers
199
Third 113
Fourth or more 86
Asia 47
Rest of World 152
North America 36
Not North America 163
Male 127
Female 72
<65 yeaii 136
365 years G3
<25 kg/m: 112
25 to <30 kg/m: 56
£30 Kgim' 22
0 1 <6 months 110 CtCk
22
sti to <18 months 33
£18 months 144
KIT exon 11 mutation 51 KIT exon 9 mutation 15
Favours regoratenib
—i—
0 S
95% (CI)
Favours placebo
1С 15
Hazard ratio (95% CI)
0 27 (0.19,0-39)
0-23 (0-14j:0-37)
0 31 (0-19,0-54)
0-30 (O'IS.0'62)
0 24 (0 16, 0 37)
042 (0 19.0 92)
0 22 (0-15.0-34)
0 31 (0 20.0 40)
0-10 (0-09.0-34)
0-30 (0 19,0 46)
0 15 (0 06,0 30)
0 29 (0-15.0-46)
0 24 (0 12.0 43}
0-19 (0 06.0 61)
0 22 (0 14.0 37)
0-30 (0 16.0 51)
0 50 (0 17,1 73)
0-19 (0 07,0 55)
0 24 (015.0 3&)
0 21 (010.0 4&)
0-24 (0 07,0 68)
20
BMI; body mass index; CI; confidence interval; ECOG; Eastern Cooperative Oncology Group
Рис. 2. Подргупповой анализ демонстрирует преимущество выживаемости без прогрессирования в группе терапии регорафенибом во всех подгруппах [42]
модификации дозы и поддерживающей терапии (гипотензивные препараты, профилактические препараты для кожи).
Появление препарата для проведения третьей линии терапии ГИСО чрезвычайно важно. Высокая эффективность первой и второй линии терапии дис-семинированных ГИСО приводит к мысли, что достаточно большое число больных будет нуждаться в терапии третьей линии. Группой исследователей из Великобритании было проведено популяционное исследование на основании всех 11 раковых регистров Великобритании и был сделан вывод, что 2 на 100 000 населения Великобритании будут нуждаться в третьей линии ГИСО [10].
Вопрос о применении регорафениба во второй линии при непереносимости сунитиниба имеет практическое значение из-за высокой токсичности су-
нитинба. В исследовании (п=1124) пациенты с ГИСО получили терапию второй линии сунитинибом. Наиболее частые виды токсичности были слабость (42%), диарея (40%), ладонно-подошвенный синдром (32%) и тошнота (29%), гипотиреоз (13%), нейтропения 3-4 степени (8%), тромбоцитопения 3-4 степени (6%). Всего прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений 15% пациентов [11]. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени при терапии сунитини-бом является причиной отмены терапии, данное нежелательное явление не является характерным для регорафениба [9]. Регорафениб значимо влияет на функцию печени, рекомендуется оценка уровня печеночных ферментов рекомендуется до начала терапии регорафенибом и каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии. ЛПС при приеме регорафениба развивается несколько раньше, чем при приеме
Рис. 3. Алгоритм выбора линии лекарственной терапии I ИШ
Таблица 2. Исследования сунитиниба и регорафениба во второй и третьей линии терапии
Исследование, год, фаза Режим Пациенты ECOG Линия Препараты в предшествующей линии Медиана ОВ Медиана ВБП КЗ (%) ЧО (%) СТ (%) ПЗ (%) Значимые нежелательные явления
Demetri et al. (2006), III Сунитиниб 50 мг/день, 4/6 нед. vs плацебо 312 0: 44% 1: 55% 2: 1% II Иматиниб НД 27,3 нед. (95% CI: 16,0-32,1) сунитиниб vs 6.4 нед. (4,4-10,0) плацебо 65 vs 48 7 vs 0 58 vs 48 19 vs 37 Гипертензия, слабость, диарея. Частота отмены терапии при причине НЯ - 9% в группе сунитиниба
Demetri et al. (2013); GRID, III Регорафениб vs плацебо Регорафениб (n=133) плацебо (n=66) 0: 55% 1: 45% III Иматиниб Сунитиниб HR=0,77; 95% CI: 0,42-1,41; p=0.199 4.8 мес. Регорафениб 0.9 мес. Плацебо 76 vs 35 4,5 vs 1,5 71, vs 33,3 24 vs 65 Наиболее частые нежелательные явления: артериальная гипертерзия, ладонно-подошвенный синдром, диарея
George et al. (2009), II Сунитиниб постоянный прием 37,5 мг/день 30 пациентов в каждой группе 0: 57% 1: 42 2: 2% II Иматиниб 107 нед. 34 нед. 80 13 67 20 Наиболее частые причины редукции дозы: астения, слабость, стоматит
George et al. (2012), II Регорафениб 160 мг в день, 1-21 день 22-28 день перерыв 34 0: 70% 1: 30% III Иматиниб Сунитиниб 27 мес. 13 мес. 75 15 60 25 Наиболее частые причины редукции дозы: артериальная гипертензия, ЛПС
сунитиниба [8, 9, 12]. В мета-анализе 13 исследований (n=4999) у больных почечно-клеточным раком артериальная гипертензия (АГ) при приеме сунитиниба развилась у 21,6% (95% CI, 18,7-24,8%) больных, а АГ 3-4 степени - у 6,8% (95% CI: 5,3-8,8%) [13]. В исследовании I/II фазы (n=75) у больных диссеминированной иматиниб-резистентной ГИСО на фоне приема сунитиниба АГ (>150/100 мм рт. ст.) развилась у 47% больных, застойная сердечная недостаточность - у 8% больных, снижении фракции выброса левого желудочка - у 28% больных [14]. В связи с этим рекомендуется с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с брадикардией. В отличие от сунитиниба, влияние регорафениба на удлинение интервала QT снижение фракции выброса левого желудочка не было клинически значимым. Подытоживая вышеизложенное, можно сделать вывод, что профиль токсичности регорафениба отличается от профиля токсичности сунитиниба по ряду видов токсичности и регорафениб может быть применен у пациентов, прекративших терапию суни-тинибом из-за непереносимости.
Заключение
Успехи терапии ГИСО привели к тому, что больные ГИСО в настоящее время могут получать высокоэффективную успешную длительную терапию на протяжении трех линий терапии. В первой линии терапии препаратом выбора является иматиниб в двух последовательных дозировках 400 мг в сутки и 800 мг в сутки. Во второй линии терапии используется сунитиниб, а в третьей линии регорафениб. При непереносимости сунитиниба во второй линии может быть регорафениб, обладающий лучшим профилем токсичности.
Литература
1. Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L., et al. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochmical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up // Am. J. Surg. Pathol. -2006. - 30. - P. 477-89.
2. Corless C.L., Heinrich M.C. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas // Annu Rev. Pathol. -2008. - 3. - P. 557-86.
3. van Oosterom A.T., Judson I.R., Verweij J., et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft
tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group // Eur. J. Cancer. - 2002. - 38, Suppl 5. - P. 83-87.
4. Benjamin R., Rankin C., Fletcher C., et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033 early results // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - 22. - 3271a.
5. De Matteo R., Ballman k., Antonescu C., et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor: a randomized, double-blind, placebo controlled trial // Lancet. -2009. - 373 (9669). - P. 1097-1104.
6. ESMO Update Clinical Practice Guidelines // Ann of Oncol. - 2012. - 23, Supplement 7.
7. Morgan J., et al. Patients with Imatinib-mesylate-resistant GIST exhibit durable responses to Sunitinib alate (SU11248).17th ICACT, 2008, poster session.
8. George S., Wang Q., Heinrich M.C, et al. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or uresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. - 2012. - 30. - P. 2401-07.
9. Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.K., et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial // Lancet. - 2013. -381. - P. 295-302.
10. Starczewska A., Rusafa J.C., Desai K., et al. Prevalence of gastrointestinal stromal tumours (GIST) in the United Kingdom in different therapeutic lines: an epidemiologic model // BMC Cancer. - 2014. - 14. -P. 364.
11. Reichardt P., Kang Y-K., Rutkowski P. Clinical Outcomes of Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Safety and Efficacy in a Worldwide Treatment-use Trial of Sunitinib // Cancer. - 2015 May 1. - 121 (9). -P. 1405-1413.
12. Chu D., Lacoutore M.E., Weiner E., Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with renal cell and non-renal cell carcinoma: a meta-analysis // Clin. Genitourin Cancer. - 2009. - 7 (1). - P. 11-19.
13. Zhu X., Stergiopoulos K., Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis // Acta Oncol. - 2009. - 48 (1). - P. 9-17.
14. Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R., et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib // Lancet. - 2007. - 370 (9604). - P. 2011-9
ДЕЙСТВОВАТЬ
Стивэрга®
(регорафениб)табл етки
ВОВРЕМЯ...
СТИВАРГА® достоверно увеличивает общую выживаемость у пациентов с мКРР и общим состоянием по ECOG 0-1 после прогрессирования на фоне стандартной терапии, независимо от статуса KRAS1
СТИВАРГА®/ STIVARGA®. Международное непатентованное наименование: Регорафениб/Regorafenib. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40,00 мг регорафениба. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: - метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS; - неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: - повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; - детский возраст до 18 лет; - беременность и период грудного вскармливания; - тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью};-тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях; - при нарушениях функции печени легкой и средней степенитяжести;-при наличии мутации KRAS вопухоли;-при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с а нти коагулянта ми и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; - при ишемической болезни сердца. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются; Очень часто: тромбоцитопения.
анемия, кровотечения*, повышение артериального давления, дисфония, ладонно-подошвенная § эритродиэестезия, кожная сыпь, алопеция, диарея, стоматит, рвота, тошнота, гипербилирубинемия, g головная боль,снижение аппетита и потребления пищи,снижениемассы тела, инфекции,астения/общая ё слабость, боль различной локализации, повышение температурытела.воспалениеслизистыхоболочек. Часто: лейкопения, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроззофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, повышение активности трансаминаз, тремор, мышечно-скелетная ригидность, протеинурия, гипотиреоз, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, увеличение активностиамилаэыилипазы,отклонениеотнормальногозначения международного нормализованного отношения (MHO). Регистрационный номер: ЛП-003405. Актуальная версия инструкции от 12.01.2016 г. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: Байер Фарма АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача, Подробная информация содержится в инструкции по применению.
'Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
1. Grothey A., Van Cutsem Е., Sobrero A. et al; for the CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381:303-312.
Для специалистов здравоохранения. L.RU.MKT.SM.03.2016.0274
