CC BY
54
А.Е. Баутин, А.С. Яковлев, С.В. Даценко, Д.М. Ташханов, П.А. Федотов, Г.В. Николаев, О.М. Моисеева, М.Ю. Ситникова
Выбор вазодилататора малого круга для выполнения теста на обратимость легочной гипертензии у кандидатов на трансплантацию сердца
УДК 616 ВАК 14.01.20
Поступила в редколлегию 14 апреля 2014 г.
ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
© А.Е. Баутин, А.С. Яковлев, С.В. Даценко, Д.М. Ташханов, П.А. Федотов, Г.В. Николаев, О.М. Моисеева, М.Ю. Ситникова, 2014
Адрес для переписки: abautin@mail.ru
Цель работы - сравнить результаты тестов на обратимость легочной гипертензии (ЛГ) у кандидатов на трансплантацию сердца (ТС) с применением оксида азота (NO) или ингаляционной формы илопроста. Выполнено 72 теста на обратимость ЛГ у 58 кандидатов на ТС. У всех пациентов отмечена сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA и ЛГ с легочным сосудистым сопротивлением (ЛСС) более 2,5 ед. Вуда. В 43 случаях для теста использовался NO, проводилась 20-минутная ингаляция с концентрацией 80 ppm. В 29 наблюдениях применялась ингаляция 20 мкг илопроста (Вентавис, Bayer). Показатели гемодинамики оценивали исходно, через 20 мин ингаляции NO или через 15 мин после окончания ингаляции илопроста. Исследование имело проспективный последовательный, нерандомизированный характер. Между группами не было различий в тяжести состояния пациентов и исходных гемодинамических показателях. Оба вазодилататора достоверно снижали среднее давление в легочной артерии (ДЛАср.), однако снижение ДЛАср. более 20% достигнуто в 16 случаях (55,2%) применения илопроста и лишь в 13 случаях (30,2%) использования NO (p = 0,03). Падение ЛСС более чем на 20% отмечено в 24 случаях (55,8%) применения NO и в 24 случаях (82,8%) использования илопроста (p = 0,02). Обнаружены различия в воздействии NO и илопроста на производительность левого желудочка (ЛЖ). При использовании NO индекс ударного объема (ИУО) достоверно не изменялся. Ингаляция илопроста увеличивала ИУО с 24,9±7,9 до 30,1±10,2 мл/м2 (p <0,001). Вероятной причиной повышения производительности ЛЖ было снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) с 1 905±477 до 1 505±460 дин • с/см5 (p <0,0001). При применении NO ОПСС не изменялось. Выявлено, что илопрост достоверно эффективнее снижает ДЛАср. и ЛСС у кандидатов на ТС. Ингаляционная форма илопроста вызывает благоприятные изменения пред- и постнагрузки, увеличивающие производительность ЛЖ. Ключевые слова: трансплантация сердца; легочная гипертензия; оксид азота; илопрост.
Возможность выполнения трансплантаций сердца и результаты этих вмешательств справедливо считаются критериями высокого уровня развития хирургических технологий как в конкретной клинике, так и в системе здравоохранения в целом. В то же время хорошо известно, что собственно оперативное вмешательство является закономерным итогом длительной и кропотливой работы по отбору, консервативному лечению и предоперационной подготовке реципиентов. Одной из главных задач дооперационного периода считается оценка факторов риска развития осложнений и на основании этого определение противопоказаний к выполнению ТС. До сих пор наиболее актуальной проблемой раннего послеоперационного периода остается острая правожелудочко-вая недостаточность, возникающая после 6% выполненных ТС и обусловливающая до 19% ранней послеоперационной летальности
[1, 2]. Развитие этого осложнения вызвано перегрузкой неподготовленного правого желудочка донорского сердца высоким сосудистым сопротивлением малого круга реципиента. Именно поэтому состояние легочного кровотока является критическим фактором при решении вопроса о возможности выполнения ТС, а катетеризация малого круга - обязательной процедурой перед включением реципиента в лист ожидания [3].
В соответствии с классификацией Европейского общества кардиологов [4], повышение давления в малом круге кровообращения, характерное для кандидатов на ТС, относится ко II типу легочной гипертензии (ЛГ, ассоциированная с патологией левых отделов сердца). Увеличение конечного диастолического давления (КДД), характерное для систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), закономерно сопровожда-
ется левопредсердной и легочной венозной гипертензией. Изначально возникшая как пассивная и посткапиллярная, эта ЛГ индуцирует дисфункцию эндотелия артериального русла малого круга, что постепенно приводит к появлению активного вазоспастического прекапиллярного компонента. До определенного времени артериальный вазос-пазм остается обратимым и разрешается при коррекции левожелудочковой недостаточности или при назначении вазодилататоров малого круга. Однако постепенно развивающиеся пролиферация интимы и гипертрофия медии трансформируют функциональный характер прекапил-лярной гипертензии в морфологический, делая ее необратимой [5].
Выполнение трансплантации сердца на этой далеко зашедшей стадии не приводит к значимому снижению сопротивления и давления в малом круге кровообращения. Правый желудочек донорского сердца начинает функционировать в условиях высокого сопротивления малого круга реципиента, что неизбежно сопровождается падением его сократительной способности и развитием острой правожелудочковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде [6].
В руководстве Международного общества трансплантации сердца и легких (1БИ1_Т) по критериям отбора кандидатов на ТС (2006) катетеризация правых камер сердца рекомендуется всем потенциальным реципиентам (класс рекомендаций 1С) [3]. Цель исследования - обнаружение ЛГ и повышенного легочного сосудистого сопротивления. В случае выявления признаков активной прекапиллярной ЛГ для определения ее фиксированного характера рекомендуется проведение теста на обратимость ЛГ. Согласно упомянутым рекомендациям, тест на обратимость ЛГ должен выполняться, если систолическое давление в легочной артерии (ДЛАсис.) >50 мм рт. ст. и ЛСС >3 ед. Вуда или транспульмональный градиент (ТПГ) >15 мм рт. ст. (класс рекомендаций 1С).
Необходимо отметить, что сама методика теста на обратимость у кандидатов на ТС в этом документе не регламентирована, отсутствуют указания на правила проведения теста и в более поздней версии рекомендаций. Кроме того, в международных руководствах до сих пор нет указаний на критерии положительного и отрицательного результатов теста на обратимость ЛГ у кандидатов на ТС. В различных клинических центрах индивидуально выбирают методики теста на обратимость ЛГ у кандидатов на ТС, согласно данным, опубликованным в литературных источниках, в качестве вазодилататоров применяют оксид азота (N0), внутривенные и ингаляционные формы проста нои-дов, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа [3, 7-9]. На территории Российской Федерации среди вазодилататоров малого круга, разрешенных к применению при ЛГ, для выполнения теста могут использоваться N0 и ингаляционная форма илопроста (Вентавис). Цель работы - сравнение результатов выполнения теста на обратимость ЛГ у кандидатов на ТС с применением N0 или ингаляционной формы илопроста.
Материал и методы
Мы проанализировали результаты 72 последовательно выполненных тестов на обратимость ЛГ у 58 кандидатов на трансплантацию сердца. У всех пациентов отмечена сердечная недостаточность III—IV ФК по NYHA, связанная с ишемической (25) или дилатационной (33) кардиомиопатией. Средний возраст реципиентов составил 46,4±11,1 года; в исследование вошли 19 женщин и 39 мужчин. Во всех случаях отмечена ЛГ с ЛСС более 2,5 ед. Вуда, что считалось показанием для выполнения теста на обратимость легочной гипертензии в соответствии с внутренним протоколом, принятым в ФМИЦ им. В.А. Алма-зова. Катетеризацию правых отделов сердца проводили в условиях ОАРИТ. Когда возникали технические затруднения в достижении катетером положения заклинивания, процедура переносилась в рентгенэндоваскулярную операционную.
Исследования выполняли в условиях сохраненного сознания при спонтанном дыхании атмосферным воздухом, седативные препараты и анальгетики не применяли. Последовательно выполняли катетеризацию правой лучевой артерии для инвазивного мониторинга артериального давления и забора проб крови и правой внутренней яремной вены для установки катетера Сван - Ганца. Монитор-ное наблюдение, манометрию и расчет показателей центральной гемодинамики осуществляли с помощью системы Datex Ohmeda S/5 (GE Healthcare, США).
Сердечный выброс измеряли методом препульмо-нальной термодилюции, при наличии у пациентов недостаточности трикуспидального клапана более II ст. применяли метод Фика.
В 43 случаях для теста на обратимость легочной гипертензии использовали NO (группа NO). Проводилась 20-минутная ингаляция этого газа через герметичную лицевую маску с концентрацией в дыхательной смеси 80 ppm. Оксид азота подавали в дыхательный контур аппарата ИВЛ Dreger Savina (Dreger, Германия) с помощью установки NOxBOX (Bedfont, Великобритания), во время ингаляции сохранялось спонтанное дыхание с FiO2 0,21, положительное давление в контуре не использовалось. После завершения ингаляции повторно измеряли показатели системной и внутрилегочной гемодинамики.
В 29 наблюдениях применяли ингаляцию 20 мкг илопроста (Вентавис, Bayer). Использовали ультразвуковой ингалятор Omron NE-U22-E (Omron, Япония), показатели гемодинамики оценивали через 15 мин после окончания ингаляции илопроста. Указанные наблюдения были объединены в группу илопроста.
Исследование имело проспективный последовательный, нерандомизированный характер. Статистический анализ проведен с помощью пакета Statistica 7.0.
Для оценки результатов назначения вазодилататоров использовали t-тест для связанных выборок и точный критерий Фишера. Критическим уровнем значимости считали р <0,05. Данные представлены в виде М±6.
Таблица 1
Основные сведения о состоянии кандидатов на ТС перед выполнением тестов на обратимость ЛГ
Таблица 2
Изменения показателей гемодинамики малого круга кровообращения при выполнении теста на обратимость ЛГ с использованием NO (п = 43) и ингаляционной формы илопроста (П = 29)
Показатель NO (n = 33, 43 теста) Илопрост (п = 25, 29 тестов)
Возраст, лет 42,2±14,3 46,6±8,9
Мужчины/женщины 21/12 18/7
ИБС/ДКМП 14/19 11/14
ФВ ЛЖ, % 22,8±9,6 23,6±8,5
Пиковое потребление кислорода, мл/мин/кг 12,2±2,9 11,8±2,5
ДЛАср., мм рт. ст. 34,3±9,3 34,6±9,1
ЛСС, ед. Вуда 4,8±2 4,5±1,6
Показатель Группа До теста После теста ^ест для связанных выборок
ДЛАср., мм рт. ст. NO 34,3±9,3 31,9±10,5 р = 0,002
Илопрост 34,6±9,1 29,2±9,1 р <0,0001
ДЗЛК, мм рт. ст. NO Илопрост 18,6±6,8 20,3±5,0 20±8,3 18±6,1 р = 0,096 р = 0,003
ТПГ, мм рт. ст. NO 15±5,5 11,8±4,5 р <0,0001
Илопрост 14,7±5,6 11,1 ±4,1 р <0,0001
ЛСС, ед. Вуда NO Илопрост 4,8±2,0 4,5±1,6 3,6±1,3 2,9±1,0 р <0,0001 р <0,0001
Таблица 3
Частота достижения эффективного изменения показателей гемодинамики малого круга
Показатель NO (n = 43), n (%) Илопрост (n = 29), n (%) Точный критерий Фишера, p
Снижение ДЛАср. 13 (30,2) 16 (55,2) 0,03
СнижениеТПГ 22 (51,2) 16 (55,2) 0,4
Снижение ЛСС 24 (55,8) 24 (82,8) 0,02
Увеличение ДЗЛК 12 (27,9) 1 (3,4) 0,007
Результаты
Мы не обнаружили достоверных различий между исследуемыми группами в возрасте, тяжести сердечной недостаточности, исходном ДЛАср. и ЛСС (табл. 1).
Оба вазодилататора вызывали достоверное снижение ДЛАср., транспульмонального градиента (ТПГ) и ЛСС (табл. 2). Однако, как видно из табл. 3, эффективность снижения давления в легочной артерии и сопротивления малого круга при использовании изучаемых вазодилатато-ров различалась. Падение ДЛАср. и ЛСС более чем на 20% от исходного уровня достоверно чаще достигалось при использовании ингаляционной формы илопроста.
При анализе результатов выполнения тестов на обратимость ЛГ мы обнаружили выраженные различия в воздействии изучаемых вазодилататоров на системную гемодинамику. Ингаляция N0 не сопровождалась достоверными изменениями в уровне общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Напротив, при использовании илопроста ОПСС достоверно снижалось (рисунок, а).
Результатом системной вазоплегии на фоне ингаляции илопроста было достоверное снижение АДср. с 81,4±14,5 до 76,3±15,8 мм рт. ст. (р <0,001). Ингаляции N0 не сопровождались достоверными изменениями АДср.
В выполненном исследовании выявлены различия в воздействии N0 и ингаляционной формы илопроста на производительность ЛЖ. При использовании N0 индекс ударного объема (ИУО) достоверно не изменялся: до теста этот показатель был равен 24,5±8,7 мл/м2, после назначения N0 - 25,3±8,4 мл/м2 (р = 0,3). Ингаляция илопроста увеличивала ИУО с 24,9±7,9 до 30,1±10,2 мл/м2 (р <0,001).
Неожиданными для нас оказались изменения окси-генации при выполнении тестов на обратимость ЛГ у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Как видно из рисунка, б, применение N0 не сопровождалось достоверными изменениями насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, измеренного с помощью пульсоксиметрии. В то же время ингаляция илопроста приводила к достоверному падению оксигенации.
При выполнении тестов на обратимость ЛГ не было случаев прекращения исследований из-за развития неблагоприятных реакций. При использовании N0 тревогу вызывали ситуации с чрезмерным нарастанием ДЗЛК. Так, у 6 пациентов давление заклинивания увеличилось более чем на 50% от исходных значений, причем в 3 случаях ДЗЛК превысило 30 мм рт. ст. Указанные ситуации не сопровождались признаками декомпенсации ХСН или нарушениями газообмена. При применении ингаляционной формы илопроста отметили 4 случая артериальной гипотонии с
Выполнение тестов на обратимость ЛГ с использованием N0 и ингаляционной формы илопроста: а - динамика ОПСС; б - изменения оксигенации; в - изменение производительности ЛЖ.
2500
2000 -
и и
П.
о
1500 -
1000 -
500
1
б 100
95
90
85
I
£
в 40,0 30,0 20,0 10,0 0
кратковременным снижением систолического артериального давления (АДсис.) менее 90 мм рт. ст., не требовавшие применения вазопрессоров или инотропных препаратов. В трех наблюдениях на фоне ингаляции илопроста кратковременно снизился Бр02 менее 90%, что требовало назначения ингаляции кислорода. В целом после выполнения рассмотренных 72 тестов на обратимость ЛГ пациенты находились в ОАРИТ не более 40 мин, в профильных отделениях не было необходимости в ингаляциях кислорода или иных лечебных мероприятиях, связанных с проведенными диагностическими процедурами.
Обсуждение
Проведенный нами анализ выявил значимые различия в изменениях внутрилегочной и системной гемодинамики при выполнении тестов на обратимость ЛГ с использованием N0 или ингаляционной формы илопроста у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ. Оба вазо-дилататора достоверно снижали ДЛАср. и ЛСС (см. табл. 2), однако илопрост показал большую эффективность (см. табл. 3).
Как и следовало ожидать, благодаря своим фарма-кокинетическим свойствам, N0 не оказывал воздействия на системный кровоток; илопрост, напротив, достоверно снижал ОПСС (см. рисунок, а). Поскольку для простанои-дов не описаны инотропные эффекты, именно с системной вазодилатацией и снижением постнагрузки мы связываем увеличение производительности ЛЖ на фоне выполнения тестов на обратимость ЛГ с использованием илопроста (рисунок, в).
Мы обнаружили различия во влиянии изучаемых вазодилататоров на уровень ДЗЛК. В среднем при проведении тестов на обратимость ЛГ с N0 ДЗЛК увеличивалось
на 1,4±5,3 мм рт. ст., использование ингаляционной формы илопроста, напротив, снижало этот показатель на 2,2±3,6 мм рт. ст., различие между группами достоверно (р = 0,04). Значимый рост ДЗЛК (более 20% от исходного) отмечен в 28% случаев применения N0 и лишь в одном наблюдении (3,4%) при использовании илопроста (см. табл. 3). Наконец, как было указано выше, на фоне теста с N0 у трех пациентов ДЗЛК превысило 30 мм рт. ст., при применении илопроста таких ситуаций не было. Мы считаем, что увеличение ДЗЛК при выполнении теста связано с отсутствием системных гемодинамических эффектов у N0. Снижая выраженность вазоконстрикции малого круга, этот вазодилататор увеличивает преднагрузку ЛЖ. Однако у кандидатов на ТС систолическая дисфункция ЛЖ настолько выражена, что подобное увеличение преднагрузки сопровождалось не ростом ударного объема, а перегрузкой с увеличением уровня ДЗЛК. Ингаляция илопроста также увеличивала преднагрузку ЛЖ, но одновременно происходящее снижение ОПСС благоприятно влияло на его функцию, позволяя воспринять преднагрузку и увеличить ударный объем без нарастания уровня ДЗЛК.
Обнаруженные нами системные проявления илопроста (снижение ОПСС, опосредованное этим увеличение ИУО) считаются малохарактерными для ингаляционного пути введения простаноидов [10, 11]. Мы полагаем, что в нашем исследовании, несмотря на ингаляционный путь, значительная часть препарата попадала в системный кровоток. Это, в частности, подтверждено и обнаруженным влиянием илопроста на оксигенацию (см. рисунок, б). Воздействуя как типичный артериальный вазодилататор, препарат ухудшал вентиляционно-перфузионные отношения в легких, нивелируя гипоксическую вазоконстрикцию, что приводило к развитию кратковременной гипоксемии.
а
Возможно, найденные нами признаки высокого содержания илопроста в системном кровотоке при ингаляционном пути введения связаны с особенностью исследуемой группы пациентов, в частности с низким минутным объемом кровообращения. В доступных литературных источниках мы не обнаружили подтверждений этого предположения, вероятно, требуются дополнительные исследования по сравнению гемодинамических эффектов ингаляционной формы илопроста у пациентов с различной производительностью ЛЖ.
Выводы
1. Как N0, так и илопрост в ингаляционной форме введения могут быть использованы для выполнения тестов на обратимость легочной гипертензии у кандидатов на трансплантацию сердца.
2. Проведенное исследование выявило, что ингаляционная форма илопроста достоверно эффективнее, чем N0, снижает ДЛАср. и ЛСС у кандидатов на трансплантацию сердца.
3. При ингаляционном введении илопроста пациентам с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ препарат попадает в системный кровоток. Это создает благоприятные условия для функционирования пораженного ЛЖ (снижение ОПСС сопровождается ростом ударного объема), однако может приводить к кратковременной артериальной гипотонии и гипоксемии за счет нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений.
4. У кандидатов на ТС с АДсис. менее 100 мм рт. ст. или SatO2 менее 95% при выполнении теста на обратимость ЛГ предпочтение следует отдавать использованию NO.
5. У кандидатов на ТС с ДЗЛК более 25 мм рт. ст. при выполнении теста на обратимость ЛГ предпочтение следует отдавать использованию ингаляционной формы илопроста.
Список литературы
1. Hosenpud J., Bennett L., Keck B. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2000. V. 19. P. 909-931.
2. Klima U., Ringes-Lichtenberg S., Warnecke G. et al. // Transpl. Int. 2005. V. 18. P. 326-332.
3. Mehra M., Kobashigawa J., Starling R. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2006. V. 25. P. 1024-1042.
4. Galie N., Hoeper M., Humbert M. et al. // European Heart Journal. 2009. V. 30. P. 2493-2537.
5. Guazzi M., Galie N. // Eur. Respir. Rev. 2012. V. 21. P. 338-346.
6. Wagner F. // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. 2011. V. 15. P. 220-229.
7. Trautnitz M., Pehlivanli S., Behr J. et al. // Z. Kardiol. 1999. V. 88. Р. 133-140.
8. Пионтек А.А., Левит А.Л., Иофин А.И. и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009. Т. 11. № 4. С. 13-17.
9. Pamboukian S., Carere R., Webb J. et al. // J. Heart Lung Transplant. 1999. V. 18. Р. 367-371.
10. Gomberg-Maitland M., Olschewski H. // European Respiratory Journal. 2008. V. 31. Р. 881-901.
11. Winterhalter M., Antoniou T., Loukanov T. // Cardiology. 2010. V. 116. Р. 3-9.
