CC BY
16
Эндокринная хирургия
© АФРоманчишен, О.В.Лисовский, 2006 УДК 616.441-006.6-089.15
А.Ф.Романчишен, О.В.Лисовский
ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СПОРАДИЧЕСКИМ МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Кафедра госпитальной хирургии с курсом военно-полевой хирургии, травматологии и онкологии
(зав. — проф. А.Ф.Романчишен) Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии
Ключевые слова: щитовидная железа, медуллярный рак, лечение.
Введение. Медуллярный рак, развивающийся из парафолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ), относится к сравнительно редким формам тиреоидных опухолей. На его долю приходится от 3 до 10% от всех злокачественных новообразований ЩЖ [1].
Проблема раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) в значительной степени решена с помощью цитологического исследования и контроля уровня тирокальци-тонина крови. Однако клинически заподозрить МРЩЖ трудно, так как опухолевый узел растет медленно, не вызывая болевых и других ощущений [5, 12]. Одним из характерных симптомов С-клеточной опухоли считается диарея, хотя встречается она только у 16—30% больных [3].
МРЩЖ чаще имеет спорадический характер заболевания — до 80% наблюдений. Однако в 15—20% заболевание генетически детерминировано с доминантным типом наследования [17]. Наследственные формы заболевания могут быть представлены тремя вариантами — медуллярная карцинома как часть синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 2А (синдром Сиппла) или 2Б и собственно семейным медуллярным раком. В диагностике этих форм МРЩЖ ведущая роль отводится молекулярно-генетическому исследованию с выявлением специфических мутаций гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов и их ближайших родственников [14].
Наиболее благоприятный прогноз отмечен при МРЩЖ в составе синдрома Сиппла, наихудший прогноз — у больных с синдромом МЭН 2Б, промежуточное положение занимает спорадический рак [7, 16].
Основным методом лечения МРЩЖ является хирургический. Однако дискуссионным вопросом в настоящее время остается объем оперативного вмешательства. Причем, мнения многих авторов расходятся как в отношении лечения первичной опухоли, так и ее регионарных метастазов. Большинство авторов считают, что единственно возможным объемом операции на ЩЖ при всех формах медуллярного рака и размерах опухоли является тиреоидэктомия, после которой возможно выявление рецидива опухоли или метастазов при помощи определения тирокальцитонина крови [6, 8, 19]. В то же время, в литературе указывают на возможность выполнения экономных операций на ЩЖ — даже резекцию доли, содержащей опухоль. Такой объем объясняется локализацией парафолликулярных клеток, преимущественно в верхних отделах долей ЩЖ [18]. Также в последнее время стали появляться сообщения о возможности применения функционально-щадящих операций при С-клеточных микрокарциномах ЩЖ. При таких новообразованиях рекомендуется удалять обе доли, сохраняя перешеек, в котором кальцитонин-продуцирующие клетки не встречаются [18, 20].
При семейном МРЩЖ ряд авторов рекомендуют выявлять бессимптомных носителей КЕТ-мутаций среди ближайших родственников
пациентов с синдромами МЭН-2, проверять их на наличие МРЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии околощитовидных желез. И даже при отсутствии опухолей ЩЖ на фоне высокой секреции кальцитонина предлагать профилактическое удаление ЩЖ всем идентифицированным носителям мутантного гена [9, 13]. Также существует мнение о необходимости обязательной двусторонней профилактической лимфаден-эктомии даже при отсутствии лимфаденопатии [11, 15]. Однако, по мнению А.И.Пачеса [4], выполнение профилактических диссекций неоправданно, так как лимфатические узлы оказывают барьерную функцию, ограничивая распространение опухолевых клеток.
Некоторые авторы предлагают определять тактику в отношении регионарных лимфатических узлов, основываясь на этиопатогенетиче-ской форме медуллярного рака. Наибольшая частота лимфогенной диссеминации выявляется при спорадических формах МРЩЖ (44,0—67,7%), реже регионарное метастазирова-ние встречается при наследственных вариантах — 37—50% случаев [2].
Нерешенным остается вопрос о необходимости центральной шейной диссекции, но лимфатические узлы и клетчатка, непосредственно примыкающие к щитовидной железе — пара-трахеальная зона, содержат метастазы медуллярного рака у 85% больных, клетчатка верхнего средостения — у 36%, а повторное хирургическое вмешательство в этой зоне опасно [10].
Не менее актуальными являются представления о лечении гематогенных метастазов медуллярного рака, которые выявляются в 12,0—28,6% [2]. Чаще других органов поражаются печень, кости и легкие. Во всех случаях наличие гематогенных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором.
Таким образом, существующие до настоящего времени разногласия в отношении диагностики и лечения МРЩЖ иллюстрируют актуальность данного исследования.
Материалы и методы. С 1973 по 2004 г. в нашей клинике (Санкт-Петербургском центре хирургии органов эндокринной системы) оперированы 1992 больных раком ЩЖ. Среди этих пациентов у 145 (7,3%) человек диагностирована медуллярная карцинома ЩЖ.
У всех больных был тщательно собран семейный анамнез. Выполнялось определение кальция, кальцитонина крови, ультразвуковое исследование ЩЖ и надпочечников как больным с МРЩЖ, так и их ближайшим родственникам. Клинические проявления МРЩЖ на ранних стадиях не являются специфическими. Однако при выполнении тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии были выявлены характерные внутриклеточные включения и амилоид, что увеличило точность дооперационной диагностики до 82%. Во всех наблюдениях МРЩЖ диагноз подтвержден
морфологически на основании микроскопического изучения удаленного в ходе операции материала с последующим пересмотром микропрепаратов с использованием иммуногисто-химических методов исследования у 22 (15,2%) больных.
У 12 (8,3%) пациентов выполнено молекулярно-генетическое исследование периферической крови и микропрепаратов удаленной опухоли. Все это позволило определить характер заболевания и выделить больных спорадическим и наследственным МРЩЖ. Спорадический характер заболевания подтвержден у 138 (95,2%) больных. В 7 (4,8%) наблюдениях МРЩЖ входил в состав синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН), в 6 из них — в состав синдрома МЭН 2А.
Возраст больных колебался от 11 до 86 лет, в среднем — (46,6±2,7) года. Большинство пациентов — женщины — 117 (80,7%) из 145 больных. Мужчин было 28 (19,3%). Соотношение мужчин и женщин составило 4,1:1.
Результаты и обсуждение. В основу данного исследования положен анализ 138 наблюдений спорадического МРЩЖ. У 76 (55,1%) больных были выполнены органосберегательные операции. 23 (16,7%) пациента перенесли тиреоидэктомию. У 39 (28,2%) больных хирургические вмешательства носили паллиативный характер при распространенности опухоли за пределы ЩЖ на соседние анатомические образования (гортань, трахея, пищевод, возвратный нерв и др.). У 14 (10,1%) больных операция дополнялась наложением трахеостомы.
У большинства пациентов — 87 (63%) наблюдений медуллярный рак ЩЖ был солитар-ным, т.е. развился в неизмененной тиреоидной ткани. У остальных — отмечалось сочетание карциномы с другими заболеваниями ЩЖ. Основной фоновой патологией был узловой эути-реоидный зоб — у 39 (28,3%) больных. Сочетание с диффузным токсическим зобом диагностировано у 2 (1,4%) больных. Медуллярный рак на фоне аутоиммунного тиреоидита выявлен у 9 (6,5%) пациентов. В 1 (0,7%) наблюдении отмечалось сочетание карциномы с острым гнойным струмитом.
Мультицентрический рост медуллярного рака ЩЖ имел место у 55 (39,9%) пациентов. Причем, у 4 (7,3%) из них была поражена только одна доля ЩЖ. При интратиреоидных карциномах многофокусный рост опухоли с вовлечением обеих долей ЩЖ наблюдался у 29 (21%) больных.
Первичная опухоль соответствовала Т1 в 16 наблюдениях (11,5%), Т2 — в 44 (31,9%), Т3 — в 39 (28,3%) и Т4 — в 39 (28,3%).
Метастазирование в лимфатические узлы шеи и средостения определялось у 76 (55,1%) больных, по поводу которого выполнялись центральная и боковая шейная лимфодиссекция. Среди этих больных у 39 (51,3%) пациентов метастазы были обнаружены с одной стороны (ША), у 37 (48,7%) больных — с двух сторон
(ШБ). При этом, у 23 (30,2%) больных отмечалось сочетание шейных метастазов с медиасти-нальными, которые в 12 (15,8%) наблюдениях потребовали выполнения стернотомии. В пре-, паратрахеальных лимфатических узлах (6-я группа) метастазы были выявлены в 66,7%. При мультицентрическом росте опухоли с поражением обеих долей ЩЖ при интратиреоидных карциномах регионарные метастазы в околосо-судистой клетчатке определялись в 36,4% наблюдений. Причем, выявлена прямая зависимость частоты регионарного метастазирования от размеров карциномы. Так при Т1 регионарные метастазы диагностированы у 3 больных (3,9%), при Т2 — у 14 (18,4%), при Т3 — у 23 (30,3%), при Т4 — у 36 (47,4%). Гематогенные метастазы выявлены у 12 (8,7%) больных: в печени и костях — по 4 наблюдения, в головном мозге и легком — по 2 наблюдения.
Отдаленные результаты лечения в срок от 1 до 38 лет прослежены у 128 (92,7%) больных. Вышли из-под наблюдения в сроки от 4 до 21 года после операции 10 (7,3%) пациентов.
После органосберегательных операций летальных исходов в ближайшем послеоперационном периоде не было. Средний срок наблюдения больных составил (10,7±3,8) лет (от 1 мес до 38 лет). Рецидивов опухоли в оставленной тиреоидной ткани в данной группе пациентов не было. У 7 (9,2%) больных отмечалось повторное регионарное метастазирование в сроки от 4 до 7 лет после первичного хирургического вмешательства, в среднем через (5,2±1,2) года. Повторные регионарные метастазы были выявлены на той же стороне, где ранее выполнялась лимфаденэктомия. Во всех наблюдениях размер опухоли ЩЖ соответствовал Т3.
В различные сроки после органосохраняющих операций умерли 10 (7,3%) пациентов. Половина умерших больных была в возраст 70—89 лет, и причины смерти не были связаны с МРЩЖ. У 5 больных отмечалось прогрессирование опухолевого роста за счет выраженного регионарного метастазирования. Пятилетняя выживаемость в целом составила более 85% (65 больных), а при интратиреоидных карциномах, соответствующих Т1—Т2, — 97,6%, что соответствует показателям выживаемости больных с дифференцированным раком ЩЖ. Выживаемость больных рассчитывалась при помощи таблиц дожития. Через 10 лет после органосберегательных операций она составила 64,5% — 49 больных.
После 39 паллиативных операций средний срок наблюдения составил (3,1±0,8) года. В те-
чение первого года после операции умерли 9 (23,1%) больных. 3 пациента (7,7%) умерли в клинике в ближайшем послеоперационном периоде. В 1 наблюдении причиной смерти была тромбоэмболия легочной артерии, в 2 — гнойно-септические осложнения, которые не встречались после 1980 г., благодаря введению в практику модифицированной методики трахе-остомии через нижний кожный лоскут и использования широкого арсенала лечебных и профилактических мероприятий. Еще 6 (15,4%) больных умерли в сроки от 2 до 8 мес после операции от прогрессирования опухоли. Пятилетняя выживаемость была прослежена у 8 больных и составила 20,5%.
Выводы. 1. У больных со спорадическим МРЩЖ выполнение органосохраняющих операций в объеме не менее гемитиреоидэктомии оправдано при интратиреоидных карциномах без признаков регионарного или гематогенного метастазирования.
3. При выявлении метастазов в регионарные лимфатические узлы центральная лимфодис-секция должна дополняться боковой шейной лимфаденэктомией.
4. Наличие регионарных метастазов к моменту хирургического лечения являлось признаком агрессивного течения и плохого прогноза. При отсутствии таковых выживаемость больных со спорадическим МРЩЖ не отличалась от выживаемости больных с дифференцированным раком щитовидной железы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Бржезовский В.Ж., Шенталь В.В., Любаев В.Л. и др. Опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тезисы IV Всероссийск. конгресса эндокринологов.—СПб., 2001.— С. 273.
2. Ильин А.А., Румянцев П.О., Исаев П.А. и др. Клиническое течение спорадического и семейного вариантов медуллярного рака щитовидной железы // Там же.—С. 305.
3. Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М. Клинико-цитологические аспекты диагностики медуллярного рака щитовидной железы // Вопр. онкол.—1989.—№ 5.—С. 573-579.
4. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы.—М.: Медицина, 1995.—372 с.
5. Привалов В.А., Яйцев С.В., Федченко Л.Г. и др. Особенности клиники и морфологии медуллярного рака щитовидной железы // Хирургия эндокринных желез: Материалы 4-го Российского симпозиума по хирургической эндокриноло-гии.—Уфа, 1995.—С. 120-123.
6. Beressi N., Campos J.M., Beressi J.P. et al. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of eighty cases // Thyroid.—1998.—Vol. 8, № 11.—P. 1039-1044.
7. Carney J.A. Familial multiple endocrine neoplasia syndromes: Components, classification, and nomenclature // J. Intern. Med.—1998.—Vol. 243, № 6.—Р. 425-432.
8. Evans D.B., Fleming J.B., Lee J.E. et al. The surgical treatment of medullary thyroid carcinoma // Semin. Surg. Oncol.—
1999.—Vol. 16, № 1.—P. 50-63.
9. Frilling A., Weber F., Tecklenborg C. et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia: the impact of molecular mechanisms of RET proto-oncogene // Langenbecks Arch. Surg.—2003.—Bd. 388.—S. 17-26.
10. Gimm O., Dralle H. Reoperation in metastasing medullary thyroid carcinoma: is tumor stage-oriented approach justified? // Surgery.—1997.—Vol. 122. № 6.—P. 1124-1130.
11. Gimm O., Ukkat J., Dralle H. Determinative factors of biochemical cure after primary and reoperative surgery for sporadic medullary thyroid carcinoma // World J. Surg.— 1998.— Vol. 22, № 6.—P. 562-568.
12. Giuffrida D., Ferrau F., Bordonaro R. et al. Medullary carcinoma of the thyroid: diagnosis and therapy // Clin. Ter. (Italy).—
2000.—Vol. 151, № 1.—P. 29-35.
13. Krueger J.E., Maitra A., Albores-Saavedra J. Inherited medullary microcarcinoma of the thyroid: A study of 11 cases // Am. J. Surg. Pathol.—2000.—Vol. 24, № 6. — P. 853-858.
14. Lairmore T.C., Wells S.A. Medullary carcinoma of the thyroid: Current diagnosis and management // Semin. Surg. Oncol.— 1991.—Vol. 7, № 2.—P. 92-99.
15. Marzano L.A., Porcelli A., Biondi B. et al. Surgical management and follow-up of medullary thyroid carcinoma // J. Surg. Oncol.—1995.—Vol. 59, № 3.—P. 162-168.
16. Norton J.A., Froome L.C., Farrell R.E., Wells S.A.Jr. Multiple endocrine neoplasia type IIb: The most aggressive form of medullary thyroid carcinoma // Surg. Clin. North Am.—1979.— Vol. 59, № 1.—P. 109-118.
17. Pati M., Sperti P., Magiar A.V. et al. Medullary carcinoma of the thyroid: a case of multiple endocrine neoplasia type 2A // Min. Endocrynol (Italy).—1994.—Vol. 19, № 1.—P. 29-32.
18. Pedall J., Kriener S., Schabram J. et al. The isthmus of the thyroid gland does not contain C-cells: possible implications for surgery // Materials of conference of the International Association of Endocrine Surgeons.—Uppsala, Sweden, 2004.—P. 34
19. Roediger W.E. Thyroidectomy for non-familial medullary carcinoma // Brit. J. Surg.—1976.—Vol. 63, № 5.—Р. 632-642.
20. Wahl R.A., Schabram J., Kriener S. et al. Isthmus-preserving total bilateral lobectomy — an adequate prophylactic operation for familiary medullary thyroid carcinoma? // Materials of conference of the International Association of Endocrine Surgeons.—Uppsala, Sweden, 2004.—P. 35
Поступила в редакцию 18.01.2006 г.
A.F.Romanchishen, O.V.Lisovsky
DECISION ON THE STRATEGY OF TREATMENT OF PATIENTS WITH MEDULLARY CANCER OF THE THYROID
The work is based on an analysis of immediate and longterm results of treatment of 138 patients. It was shown that organ-sparing operations in combination with central lym-phadenectomy were good for patients with intrathyroid carcinomas. Regional metastases observed by the moment of surgical treatment were a bad prognostic sign. The survival of patients without metastases was similar to that of patients with papillary and follicular cancer of the thyroid gland.
