CC BY
3
ВЫБОР СХЕМ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ
oncovestnik.ru/archive/2021/2021-3/vybor-shem-podder^hivajushhej-terapii-dlya-dlitelnogo-vedeniya-pacientov-s-rakom-obodochnoj-kishki/
08.02.2022
© Е.С. Любимцева, О.В. Коковкина, 2021 УДК 616.348-006.6-085-035 Е.С. Любимцева, О.В. Коковкина
ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА, г. Нижний Новгород
Любимцева Екатерина Сергеевна — заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА
603074, г. Нижний Новгород, ул. Маршала Воронова, д. 20А, тел. (831) 421-83-47, е-таН: Lubimtseva-ek@yandex.ru
Реферат. Тактика ведения пациентов с IV стадией колоректального рака требует проведения длительной терапии, включающей полихимиотерапию и таргетные препараты. Выбор оптимального режима поддерживающей терапии позволяет увеличить показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии при сохранении качества жизни пациентов. В статье представлен клинический случай, наглядно демонстрирующий возможность длительного ведения пациентов с метастатическим раком ободочной кишки с высокой эффективностью.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, ингибиторы EGFR.
Введение
Пандемия COVID-19 внесла свои коррективы во все аспекты жизни человека, повлияв как на социально-экономические показатели, так и на уровень развития здравоохранения, медицинские показатели, а также на демографическую ситуацию, увеличив смертность и естественную убыль населения. В соответствии с уточненной статистикой, смертность в России в 2020 году составила 2,14 миллиона человек (на 340 тысяч человек больше, чем в 2019 году), отрицательный прирост населения составил более 700 000 человек [1].
Мы провели анализ статистических данных заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований ободочной кишки (ЗНООК) с 2009 по 2019 гг., что позволяет оценить тенденцию измениений показателей независимо от влияния коронавирусной инфекции.
Показатель распространенности ЗНООК с каждым годом увеличивается, так в 2009 году он составил 102,3 на 100 000 населения, а к 2019 году увеличился до 157,7. В
2019 г. зарегистрировано 37590 новых случаев рака ободочной кишки, летальность составила 7,5%. При этом индекс накопления контингента больных со ЗНООК увеличился с 4,9 в 2009 до 6,2 в 2019 гг., что говорит об увеличении продолжительности жизни пациентов и косвенно свидетельствует о повышении эффективности проводимой терапии [2].
Большое значение имеет тактика ведения пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), поскольку 26,2% ЗНООК выявляются на IV стадии и требуют проведения паллиативной терапии [2].
Несмотря на современную тенденцию к стандартизации оказания медицинской помощи и четкое следование клиническим рекомендациям, выбор тактики ведения пациентов с мКРР остается за лечащим врачом и основывается на особенностях клинической ситуации, состоянии пациента и приверженности к терапии.
Соответственно российскими клиническими рекомендациями Минздрава РФ «Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела»
2020 г. определены следующие возможные варианты 1-й линии терапии:
1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений [3];
2) проведение лечения на протяжении не менее 6 мес. с последующим наблюдением [3];
3) применение двойной комбинации (фторпиримидина с оксалиплатином или иринотеканом) в течение не менее 3-4 мес. с последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия «поддерживающей» терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения) в комбинации с моноклональными антителами или монотерапией моноклональными антителами [3].
Назначение таргетных препаратов требует предварительного проведения молекулярно-генетического исследования для определения статуса мутаций в генах RAS и BRAF. Отсутствие мутаций расширяет спектр выбора терапии, позволяет применять схемы с включением ингибиторов EGFR [3].
Ингибиторы EGFR являются одним из классов таргетных препаратов, использующихся для лечения мКРР, назначение которых возможно в первой и последующих линии терапии при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. После проведения индукционного курса терапии, при отсутствии прогрессирования заболевания, все больше экспертов рекомендуют продолжение поддерживающей терапии вместо «терапевтических каникул» с полной отменой лечения [3].
В этой статье мы проводим сравнение разных режимов поддерживающей терапии, включающих панитумумаб, с учетом показателей выживаемости без прогрессии (PFS), общей выживаемости (OS), а также переносимости терапии, по данным
клинических исследований и собственного опыта.
Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (EGFR). Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF, что приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов [4].
Терапия панитумумабом показала свою эффективность в регистрационном исследовании 3 фазы в комбинации с режимом FOLFOX (исследование PRIME) [5] и исследовании 2 фазы в комбинации с режимом FOLFIRI (исследование 314) [6] в первой линии терапии пациентов с мКРР, с возможностью назначения до прогрессии или непереносимой токсичности. Однако, длительное получение оксалиплатина и иринотекана сопровождается повышением частоты нежелательных явлений (НЯ), а следовательно, возникает необходимость использования других режимов поддерживающей терапии с лучшей переносимостью и сохранением качества жизни пациентов.
В настоящее время при выборе режима поддерживающей терапии пациентов с мКРР и диким типом генов RAS мы опираемся на результаты следующих клинических исследований.
Исследование SAPPHIRE демонстрирует сравнимую эффективность поддерживающей терапии комбинации панитумумаба с режимами mFOLFOX6 и 5-FU/LV. Индукционная терапия проводилась комбинацией панитумумаб + mFOLFOX6 (6 циклов). В первой группе частота PFS через 9 месяцев и медиана PFS составили 46,4% (80% доверительный интервал [ДИ], 38.1-54.9) и 9,1 мес. (95% ДИ, 8.6-11.1) соответственно по сравнению со второй группой 47,4% (80% ДИ, 39.1-55.8) и 9,3 мес. (95% ДИ, 6.0-13.0) соответственно, частота ответа и OS также были сходны в обеих группах. Частота нежелательных явлений (НЯ) 2-й степени была существенно ниже в группе панитумумаб+5-FU/LV (9,3%), чем в группе с продолжением терапии mFOLFOX6 (35,7%). Авторы исследования делают вывод, что плановое прекращение введения оксалиплатина является потенциальным вариантом лечения пациентов с мКРР, достигающим аналогичной эффективности при снижении оксалиплатин-ассоциированных НЯ по сравнению с комбинацией панитумумаба c mFOLFOX6 [7].
В рандомизированном исследовании 2 фазы VALENTINO проводилось сравнение эффективности панитумумаба с комбинацией панитумумаб+5-FU/LV в качестве поддерживающей терапии. Индукционная терапия проводилась комбинацией панитумумаб + FOLFOX4 (8 циклов). Назначение панитумумаба в комбинации с 5-FU/LV сопровождалось большей десятимесячной PFS 59,9% (95% ДИ, 51,5%-69,8%) по сравнению с 49,0% (95% ДИ, 40,5%-59,4%) в группе панитумумаба (ОР, 1,51; 95% ДИ, 1,11-2,07; Р=0,01). Однако, за время наблюдения пациенты группы
панитумумаб+5-FU/LV имели более высокую частоту побочных эффектов 3-й степени или выше 36 (42,4%) против 16 (20,3%) в группе монотерапии панитумумабом [8].
Можно сделать вывод, что панитумумаб в монорежиме обеспечивает хорошую переносимость лечения при удовлетворительной эффективности и может быть предпочтительным вариантом поддерживающей терапии у пациентов, имеющих НЯ на фоне химиотерапии и у коморбидных пациентов.
Таким образом, поддержиавющая терапия панитумумабом как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией является возможной стратегией лечения мКРР с RAS дикого типа, достигших контроля заболевания на фоне индукционной терапии ингибитором EGFR [7, 8].
В нашей клинике пациенты, ответившие на терапию 1 линии, получают лечение до прогрессии заболевания или отказа от терапии. Выбор режима поддерживающей терапии зависит от схемы индукционного курса, переносимости и комплаентности лечения.
Клинический случай
Пациент М., 1952 г.р., считает себя больным с июля 2018 года, когда впервые стал отмечать следы крови при акте дефекации, периодические запоры.
Проведены исследования:
• Колоноскопии 24.01.2019: в нижней трети сигмовидной кишки (20 см от ануса) просвет кишки субтотально обтурирован неоплстическим процессом с экзофитно-инфильтративным ростом, циркулярно поражающим просвет кишки, деформируя и сужая его до 3-4 мм (для колоноскопа не проходим). Слизистая в проекции неоплазии бугристая, ярко гиперемированая, контактно кровоточивая, с нарушенным микрорельефом.
• Гистологическое заключение 24.01.2019: аденокарцинома толстой кишки (G2).
• КТ органов грудной клетки (ОГК) 30.01.2019: картина множественных мелких очагов в верхних долях обоих легких от 2 до 9 мм (требуют дифференциальной диагностики метастатических очагов, туберкулезного процесса, посттуберкулезных изменений, их сочетания) (рис. 1).
• МРТ органов брюшной полости (ОБП) 28.01.2019: печень резко увеличена (косовертикальный размер правой доли 250 мм, переднезадний размер левой доли 80 мм, высота 110 мм). Определяются множественные очаговые образования печени вторичного характера, размер наиболее крупного очага не менее 140х 90 мм в правой доле и 67х110 мм в левой доле, с признаками ограничения диффузии от солидного компонента (по периферии), неоднородной структуры, с жидкостным содержимым в центре (некроз). Лимфаденопатия в области ворот печени (вторичный характер) — лимфоузлы размером по короткой оси до 12 мм (рис. 2).
Рис. 1. КТ ОГК 30.01.2019
Рис. 2. МРТ ОБП от 28.01.2019
13 иг?
"-т"" ШВ ЕШИ 1
На основании данных инструментального обследования, морфологической картины, выставлен предварительный диагноз: Рак сигмовидной кишки cТ4N2М1 G2 IV ст. (susp. mts печень, легкие).
18.02.2019 проведена операция — лапаротомия, обструктивная резекция сигмовидной кишки, биопсия очагов печени.
Гистологическое исследование операционного материала 22.02.2019: опухоль сигмовидной кишки — аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с ростом в жировую ткань и серозную оболочку, периневральной и периваскулярной инвазией. В 6 из 9 лимфоузлов метастазы аденокарциномы. Роста опухоли в линии резекции нет. В печени метастаз аденокарциномы. рТ4N2М1.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование: анализ статуса мутаций BRAF, KRAS, NRAS — мутации в генах не выявлены. Отрицательный статус HER2/neo. Микросателитная нестабильность опухолевой ДНК (MSS) не обнаружена.
С учетом медицинских показаний (стадии заболевания и патоморфологического заключения, результатов молекулярно-генетического исследования, возраста, пола и общего состояния пациента), стандартов оказания специализированной помощи по нозологии, клинических рекомендаций решением врачебного консилиума от апреля 2019 года назначено проведение курсов ПХТ по схеме FOLFOX6 + таргетная терапия (ТТ) панитумумаб 6 мг/кг 1 раз в 14 дней.
С 11.04.2019 по 01.07.2019 проведено 6 курсов ПХТ+ТТ по схеме FOLFOX6 + панитумумаб на фоне антиэметической и гепатопротективной терапии. Самочувствие пациента удовлетворительное, отмечалась слабость и акнеподобная сыпь 1-2 степени (проводилась местная медикаментозная терапия с положительным эффектом).
Проведены контрольные обследования:
• МРТ ОБП 06.07.2019: печень обычно расположена, незначительно увеличена в размерах (косовертикальный размер правой доли до 18,3 см, толщина — до 17,7 см, левая доля имеет размеры 6,2x5,9 см). Структура печени неоднородна за счет наличия в обеих долях множественных (общим количеством около 8) объемных образований неправильной округлой и овоидной формы, с неровным контуром, неоднородных сигнальных характеристик по Т1 ВИ сигнала, размером от 2,9x2,5x3,1 см до 8,9x6,4x10,3 см (сагиттальный-фронтальный-вертикальный), некоторые сливающиеся между собой. Отмечаются признаки формирования центрального некроза в некоторых из них. По сравнению с МР обследованием от 08.04.2019 и 28.01.19 отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров выявленных объемных образований печени (рис. 3).
• МРТ органов малого таза (ОМТ) 26.07.2019: опухолевых образований, измененных л/узлов не визуализируется.
• КТ ОГК 22.08.2019: множественные очаговые образования обоих легких от 2-9 мм (больше данных за вторичный генез), без динамики от 30.01.2019.
Рис. 3. МРТ ОБП от 06.07.2019
ЕИП
ига
К* IT;
Отмечается частичный ответ в соответствии с критериями RECIST 1.1 — уменьшение очагов более чем на 30%.
С 11.04.19 по 01.11.19 суммарно проведено 14 курсов ПХТ+ТТ по схеме FOLFOX6 + панитумумаб с периодической оценкой динамики каждые 4 курса: по данным МРТ ОБП: наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения метастатических
очагов в печени, по данным КТ ОГК: множественные очаговые образования в легких без динамики. Осложнений за время терапии те отмечено, редукция доз препаратов не проводилась.
Для снижения токсичности терапии, в связи с жалобами больного на периферическую полинейропатию в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава РФ «Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела» 2020 г. принято решение продолжить терапию по схеме De Gramont + панитумумаб 6 мг/кг 1 раз в 14 дней в поддерживающем режиме.
С 05.11.2019 по 15.09.2020 суммарно проведен 21 курс ПХТ+ТТ по схеме De Gramont + панитумумаб с периодической оценкой динамики каждые 4-5 курсов: по данным МРТ ОБП: наблюдалась стабилизация метастатических очагов в печени, однако по данным КТ ОГК от 16.09.2020 отмечена отрицательная динамика в виде увеличения количества очагов в верхних долях обоих легких (требуется дифференцировать между туберкулезной этиологией и вторичными очагами).
Для определения генеза диссеминированного процесса в легких больной направлен на обследование в ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический противотуберкулезный диспансер», где находился на обследовании и лечении с 02.10.2020 по 03.12.2020 г.
12.11.2020 проведено оперативное лечение в объеме видеоторакоскопии слева, биопсии легкого, плевры.
Гистологическое заключение: в препарате фрагменты легочной ткани с участками некроза и фиброзом по периферии с эпителиоидноклеточными гранулемами и участками гиалинооза. В пределах доставленного материала опухолевого роста нет.
В результате проведенных обследований: посева мокроты, операционного материала на микобактерии туберкулеза, бронхоальвеолярного лаважа, молекулярно-генетических методов исследования, диаскинтеста и реакции Манту, ИФА, реакции торможения миграции лейкоцитов, гистологического исследования операционного материала, не получено данных за туберкулез легких. Имеет место гранулематозное воспаление. Подозрение на саркоидоз.
КТ ОГК 15.12.2020 оценка динамики дисков от 16.09.2020, 29.04.2020, 22.08.2019, 30.01.2019. КТ картина левостороннего малого пристеночного пневмоторакса. КТ картина хронического бронхита, диссеминированного узелкового процесса в легких, цилиндрических бронхоэктазов в S6 левого легкого. Медиастинальная лимфоаденопатия. Учитывая клинико-анамнестические данные, больше в пользу силикоза легких. Дифференцировать с другим гранулематозным процессом (саркоидоз, специфический процесс — менее вероятно). Данных за метастазы не получено.
17.12.2020 врачебным консилиумом принято решение: учитывая перерыв в лечении, вследствие исключения туберкулезной этиологии очагов в легких, продолжить поддерживающую терапию ПХТ+ТТ по схеме De Gramont +
панитумумаб с выполнением периодических контрольных обследований.
С 05.11.2019 по 15.10.2021 суммарно проведено 44 курса ПХТ+ТТ по схеме De Gramont + панитумумаб, у больного сохраняется стабилизация процесса по данным RECIST 1.1.
Проведены контрольные обследования:
• МРТ ОМТ 23.03.2021: МР признаки умеренной гиперплазии предстательной железы. Опухолевых образований, измененных л/узлов не визуализируется.
• КТ ОГК от 15.09.2021: ликвидация левостороннего пневмоторакса. Выявленные ранее узелковые изменения в паренхиме обоих легких сохраняются прежними размерами и количеством (рис. 4).
• МРТ ОБП от 30.08.2021: печень обычно расположена, не увеличена (косовертикальный размер правой доли 14,0 см, толщина 15,9 см, высота и толщина левой доли 5,8х9,6 см). Структура печени неоднородная за счет наличия в 2, 4, 6, 7, 8 сегментах около 8 объемных образваоний неправильной формы, с неровными недостаточно четкими контурами, имеющие разной степени выраженности неоднородный изогипоинтенсивный по Т2 и по Т1 ВИ сигнал, местами с тенденцией к слиянию, размером от 1,0х1,0х0,9 см до 4,4х3,2х5,6 см (сагиттальный-фронтальный-вертикальный). В сравнении с МРТ от 21.04.2021 без существенной динамики (рис. 5).
Рис. 4. КТ ОГК от 15.09.2021
Рис. 5. МРТ ОБП от 30.08.2021
В настоящее время пациент продолжает получать поддерживающую терапию по схеме De Gramont + панитумумаб, лечение переносит удовлетворительно, состояние по ECOG 0.
За весь период терапии редукции доз препаратов не проводилось. Заключение
Клинический случай наглядно демонстрирует, что в реальной практике, зачастую, мы получаем результаты, отличающиеся от усредненных показателей данных клинических исследований. В нашем случае, показатель PFS составил 24 мес. (на текущий момент, пациент продолжает получать терапию), что существенно превышает PFS 9,3 мес. в исследовании SAPPHIRE в группе поддерживающей терапии ПХТ+ТТ по схеме De Gramont + панитумумаб. Оптимальный выбор режима поддерживающей терапии в продолжение 1 линии обеспечивает хорошую переносимость, что позволяет проводить лечение длительно и получать выраженный клинический эффект.
Тактика ведения пациентов с мКРР является ярким примером персонализированной медицины, особенно востребованной при лечении онкологических пациентов.
Литература
1. Электронный ресурс: Официальный сайт федеральной службы государственной статистики: https://rosstat.gov.ru/folder/12781# (дата последнего посещения 03.11.2021).
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — илл. — 239 с.
3. Клинические рекомендации «Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела», ID: 396, Возрастная категория: Взрослые, год утверждения 2020. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/396_1 (дата последнего посещения 03.11.2021).
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вектибикс, ЛСР-007740/09.
5. Douillard J-Y., et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as firstline treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study // J. Clin. Oncol. — 2010. — Nov 1. — 28 (31). — P. 4697-705.
DOI: 1200/JC0.2009.27.4860.
6. Kohne C.H., Hofheinz R., Mineur L., et al. First-line panitumumab plus irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin treatment in patients with metastatic colorectal cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2012. — Jan. — 138 (1). — P. 65-72. doi: 10.1007/s00432-011-1061-6.
7. Munemoto et al. SAPPHIRE: a randomised phase II study of planned discontinuation or continuous treatment of oxaliplatin after six cycles of modified FOLFOX6 plus panitumumab in patients with colorectal cancer // Eur. J. Cancer. — 2019. — Sep. — 119. — P. 158-167. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.07.006.
8. Pietrantonio F., et al. Maintenance therapy with Panitumumab alone vs Panitumumab plus Fluorouracil-Leucovorin in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a phase 2 randomized clinical trial // JAMA Oncol. — — Sep 1. — 5 (9). — P. 1268-1275. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1467.
