CC BY
4
#
RUDN Journal of MEDICINE. ISSN 2313-0245 (Print). ISSN 2313-0261 (Online)
Вестник РУДН. Серия: МЕДИЦИНА
2023;27(4)
http://journals.rudn.ru/medicine
DOI: 10.22363/2313-0245-2023-27-4-496-514 EDN: IPEVRA
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ORIGINAL RESEARCH
Выбор параметров и показателей клинических центров при прогнозировании набора пациентов для клинических исследований
С.С. Милованов
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, г. Москва, Российская Федерация
ЕЕЗ milovanovss@gmail.com
Аннотация. Актуальность. Набор пациентов и его соответствие протоколу клинического исследования является одной из основных целей проведения исследования осуществимости перед стартом любого клинического исследования. Оценка физибильности исследования является обязательным перед стартом любого международного многоцентрового клинического исследования, и одна из основных ее целей — это поиск клинических центров с подходящим пулом пациентов для последующего их отбора и прогнозирования набора пациентов согласно требованиям протокола. Качественно проведенная физибильность — это клинические центры, набирающие валидных пациентов с соблюдением рамок протокола и предложенных центрами цифр набора. После проведения оценки физибильности прогноз набора пациентов должен совпадать с предуказанием набора пациентов протокола. Однако, более половины международных многоцентровых клинических исследований завершаются неудачей из-за неуспешного набора пациентов. Широко применяемый метод при оценке физибильности — опросный, и причинами последующих неудач в клиническом исследовании, может являться, как недооценка предоставленной информации в опросниках, так и отсутствие соответствующих параметров и показателей, и, как следствие, отбор неподходящих клинических центров. Подверженность к субъективности мнения в селекции сайтов также приводит к некачественному отбору сайтов и, следовательно, актуальность в обьективной и независимой оценке сохраняется. Цель исследования: проанализировать набор пациентов в отобранных клинических исследованиях; выявить связанные с набором параметры и показатели; найти статистически достоверную связь с успешным набором у проанализированных параметров и показателей. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 4 международных мультицентровых клинических исследований II-III фаз по набору пациентов. Критерием для отбора являлся успешный набор пациентов. Статистический анализ: описательная статистика, многофакторный анализ, корреляционный анализ. Результаты и обсуждение. Найдены параметры и показатели, показавшие сильную статистическую корреляционную связь с успешным набором пациентов в клинических центрах. В результате исследования сделаны выводы о необходимости расширения использования параметров и соотношения параметров: вместо показателей одного параметра — предполагаемый набор пациентов до включения в обязательную оценку сайтов расчетный параметр,
© Милованов С.С., 2023
ни
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.Org/licenses/by-nc/4.0/legalcode
необходимо дополнительно учитывать также следующие параметры: тип сайта и время первичного отклика в днях. Выводы. Использование предложенных параметров и показателей уменьшит вероятность неудачи в наборе пациентов. Данные параметры позволят оценивать клинические центры с прогнозированием набора пациентов и отбирать более качественно клинические центры.
Ключевые слова: отбор сайтов, набор пациентов, успешный рекрутмент, клинические исследования
Информация о финансировании. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования.
Вклад авторов. Разработка концепции, формулировка основных идей и задач, сбор данных, интерпретация результатов — С.С. Милованов.
Информация о конфликте интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Благодарности. Автор выражает глубокую признательность рецензентам статьи. Этическое утверждение — неприменимо.
Информированное согласие на публикацию — неприменимо.
Поступила 08.09.2023. Принята 09.10.2023.
Для цитирования: Милованов С.С. Выбор параметров и показателей клинических центров при прогнозировании набора пациентов для клинических исследований // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2023. Т. 27. № 4. С. 496-514. doi: 10.22363/2313-0245-2023-27-4-496-514
Parameters and indicators selection of clinical centers in predicting the patients enrollment for clinical trials
Svyatoslav S. Milovanov ®
Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation EED milovanovss@gmail.com
Abstract. Relevance. Recruitment of patients and its compliance with the clinical trial protocol is one of the main goals of conducting a feasibility study before starting any clinical trial. Study feasibility is a must before starting any international multicentre clinical trial, and one of the main goals of feasibility is to find clinical centers with a suitable pool of patients for their subsequent selection and prediction of patient recruitment according to protocol requirements. Well-conducted fitness is clinical centers that recruit eligible patients in compliance with the protocol framework and the recruitment numbers proposed by the centers. After conducting fability, the patient recruitment prediction coincides with the protocol patient recruitment prediction. However, more than half of international multicenter clinical trials fail due to unsuccessful patient recruitment. A widely used method in the study of feasibility is a questionnaire and the reasons for subsequent failures in a clinical trial can be both an underestimation of the information provided in the questionnaires, and the lack of appropriate parameters and indicators, and, as a result, the selection of inappropriate clinical centers. Exposure to the subjectivity of opinion in the selection of sites also leads to poor selection of sites and, therefore, relevance in an objective and independent assessment remains. The aim of the study was to analyze the set of patients in selected clinical trials, identify set-related parameters and measures, and find a statistically significant relationship with a successful set of analyzed parameters and measures. Materials and Methods: A retrospective analysis of 4
international multicenter clinical trials of II—III phases was carried out for the recruitment of patients. The selection criterion is a successful recruitment of patients. Statistical analysis: descriptive statistics, multivariate analysis, correlation analysis. Results and Discussion. Parameters and indicators were found that showed a strong statistical correlation with successful recruitment of patients in clinical centers. As a result of the study, conclusions were drawn about the need to expand the use of parameters and the ratio of parameters: instead of indicators of one parameter—the expected set of patients before inclusion in the mandatory assessment of sites is a calculated parameter, it is also necessary to additionally take into account the following parameters: type of site and initial response time in days. Conclusions. Using the proposed parameters and metrics will reduce the likelihood of failure in patient recruitment. These parameters will make it possible to evaluate clinical centers with a prediction of the number of patients and to select more qualitative clinical centers.
Keywords: site selection, patient recruitment, successful recruitment, clinical trials
Funding. The authors declare no external funding.
Author contributions. Development of the concept, formulation of the main ideas and tasks, data collection, interpretation of the results.
Conflict of interest statement: The author declares no conflict of interest.
Acknowledgments. The author expresses his deep gratitude to the reviewers of the article.
Ethics approval — not applicable.
Consent for publication — not applicable.
Received 08.09.2023. Accepted 09.11.2023.
For citation: Milovanov SS. Parameters and indicators selection of clinical centers in predicting the patients enrollmentfor for clinical trials. RUDN Journal of Medicine. 2023;27(4):496-514. doi: 10.22363/2313-0245-2023-27-4-496-514
Введение
Золотой стандарт клинических исследований II-III фаз — это рандомизированные клинические исследования [1-4]. Также общепринятая практика в клинических исследованиях — проведение оценки физибильности перед стартом набора пациентов и одной из основных целей физибильности является выявление необходимого пула пациентов [5, 6] и, в свою очередь, барьер в наборе пациентов — это некачественно проведенная оценка физибильность [7]. Только два из тринадцати клинических исследований выполняют набор пациентов в запланированный по протоколу срок и авторами выявлена также большая неравномерность в распределении рандомизированных пациентов по клиническим центрам, участвующими в исследовании [5, 8, 9].
D. Hunninghake с коллегами прямо указывают на набор пациентов, как наиболее трудновыполнимую задачу любого клинического исследования [8].
Из существующих параметров, предоставляемых клиническим центром в отношении набора пациентов, главный исследователь на этапе оценки физибильности предоставляет количество предполагаемого набора пациентов, согласно требованиям GCP [10,11]. После проведения оценки физибильности селекция клинических центров в большинстве своем, основывается на субьективном факторе [12]. Поиск и расширение параметров, позволяющих спрогнозировать набор пациентов при выборе клинических центров, остается актуальной проблемы в клинических исследованиях.
Материалы и методы
Данные для анализа сгенерированы в 4 международных многоцентровых клинических исследованиях (ММКИ):
1. Рака головы и шеи — III фазы — (EudгaCT — 2010-019952-35)
2. Рака легких — (EudгaCT — 2011-001084-42)
3. Колоректального рака — (EudгaCT — 2006-004214-41)
4. Идиопатической пурпуре. — (EudгaCT — 2009-014842-28)
Все наблюдавшиеся клинические исследования завершены успешно по набору пациентов, и это явилось критерием отбора выбранных ММКИ для изучения факторов.
Результаты набора пациентов и связанные с набором данные получены из клинических центров России, Украины и Белоруссии, а также для анализа включены основные результаты набора по всем принимавшем участие клиническим центрам.
Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона России, Украины, Белоруссии. Общее количество вовлеченных пациентов по всему миру — 1919.
Статистический Анализ
Использованы методы описательной статистики — расчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:
1. Тип сайта, предложенный для оценки набора: По фактической скорости набранных пациентов мы провели типирование и выделили 4 группы (типы сайтов):
• «молчащие» сайты — со скоростью набора — 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц (тип 1);
• низкорекрутинговые — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за пять месяцев (тип 2);
• среднерекрутинговые — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 5-1,4 месяца (тип 3);
• высокорекрутинговые — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,10,3 месяца (тип 4).
2. Параметр времени ответа клинического центра на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя (в днях).
3. Параметр — планируемое количество пациентов — это план набора спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска клинических центров для проведения клинического исследования.
4. Параметр — период рекрутмента (в днях) — период времени от активации сайта до последнего набранного пациента.
5. Параметр — финальная скорость набора пациентов.
6. Параметр — набранное количество пациентов в клиническом центре.
7. Параметр — время первого скрининга.
8. Параметр — опыт исследователя в клинических исследованиях в годах.
9. Показатель — отношения параметров — отношение времени отклика к предполагаемому набору пациентов.
10. Показатель отношение параметра времени первого скрининга ко времени первого отклика.
11. Показатель отношение предполагаемого набора пациентов/таргетный набор пациентов.
12. Параметры впервые выявленной заболеваемости и распространенности болезни. Для расчета показателей распространенности использовались данные Росстата о среднегодовой численности населения субъектов Российской Федерации за 2010-2020 гг.
Результаты и обсуждение
Проанализированы общие статистические значения: численность населения и расчетное значение распространенности заболеванием в России, Украине, Белоруссии (Таблица 1, 2) [13, 14].
Таблица 1
Население России, Украины, Белоруссии в 2000-2020 гг.
№ Страна Население
1 Россия 145690635,5
2 Украина 44955750
3 Белоруссия 9474000
Table 7 Total number of residents in in Russia, Ukraine, Belarus in 2000-2020
№ Country Number of residents
1 Russia 145690635.5
2 Ukraine 44955750
3 Belorussia 9474000
Таблица 2
Абсолютная заболеваемость в России, Украине и Белоруссии (на основании заболеваемости на сто тысяч населения в год) по раку головы и шеи, раку легких, колоректальному раку и идиопатической пурпуре
№ Страна Рак головы и шеи Рак легких Колоректальный рак Идиопатическая пурпура c диагнозом — хроническая персистирующая ИТП
1 Россия 13500 62000 29918 100
2 Украина 3000 19330 8500 100
3 Белоруссия 1514 2430 3400 50
Примечание: * Протокол по ИТП включал пациентов с диагнозом хроническая персистирующая ИТП и таких пациентов было уменьшенное количество; ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Table 2
Absolute Incidence in Russia, Ukraine and Belarus (based on incidence per hundred thousand population per year) for head and neck cancer, lung cancer, colorectal cancer and idiopathic purpura
№ Country Head and neck cancer Lung cancer Colorectal cancer Idiopathic purpura with a diagnosis of chronic persistent ITP*
1 Russia 13500 62000 29918 100
2 Ukraine 3000 19330 8500 100
3 Belorussia 1514 2430 3400 50
Note: * The ITP protocol included patients diagnosed with chronic persistent ITP and there were a reduced number of such patients; ITP — idiopathic thrombocytopenic purpura.
Доступность целевой популяции пациентов ная распространенность заболевания представлена определялась по распространенности заболевания в таблице 3. в локализации открытия центра [6, 9, 15, 16]. Расчет-
Таблица 3
Общее количество проживающих в городе открытия клинического центра по уровню распространенности нозологии
по регионам и городам открытия центра
Город Код исследования Страна Нозология Население в 2010 году Заболеваемость нозологией протокола в год на сто тысяч населения
1 Санкт-Петербург СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 5391203 500
2 Москва СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 10430000 1018
3 Сочи СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 364171 34
4 Курск СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 1 100248 102
5 Витебск СЭ001Р3 Белоруссия Рак головы и шеи 347900 57
6 Минск СЭ001Р3 Белоруссия Рак головы и шеи 1836800 305
7 Санкт-Петербург СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 5391203 500
8 Екатеринбург СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 4 300 374 398
9 Омск СЭ001Р3 Россия Рак головы и шеи 1 915 170 177
10 Луцк ЭТА9090 Украина Рак легких 213950 92
11 Тула ЭТА9090 Россия Рак легких 496656 202
12 Владивосток ЭТА9090 Россия Рак легких 598927 255
13 Донецк ЭТА9090 Россия Рак легких 987000 411
14 Пенза ЭТА9090 Россия Рак легких 519948 221
16 Киев ЭТА9090 Украина Рак легких 2758000 1199
17 Челябинск ЭТА9090 Россия Рак легких 1150000 489
18 Санкт-Петербург ЭТА9090 Россия Рак легких 5391203 2294
19 Москва ЭТА9090 Россия Рак легких 10430000 4914
20 Запорожье ЭТА9090 Россия Рак легких 746749 321
21 Санкт-Петербург ЭТА9090 Россия Рак легких 5391203 2294
22 Сочи ЭТА9090 Россия Рак легких 364171 155
23 Нижний Новгород ЭТА9090 Россия Рак легких 1257000 541
24 Сумы ЭТА9090 Украина Рак легких 292139 123
25 Воронеж ЭТА9090 Россия Рак легких 843531 385
26 Волгоград ЭТА9090 Россия Рак легких 1019000 434
27 Ставрополь ЭТА9090 Россия Рак легких 355914 164
28 Киев ЭТА9090 Украина Рак легких 2758000 1199
29 Пятигорск ЭТА9090 Россия Рак легких 144603 62
30 Кривой Рог ЭТА9090 Украина Рак легких 695168 292
31 Самара ЭТА9090 Россия Рак легких 1141000 490
32 Казань ЭТА9090 Россия Рак легких 1169000 496
33 Харьков ЭТА9090 Украина Рак легких 1419000 610
34 Москва ЭТА9090 Россия Рак легких 10430000 4914
35 Днепропетровск ЭТА9090 Украина Рак легких 966400 416
Окончание табл. 3
Город Код исследования Страна Нозология Население в 2010 году Заболеваемость нозологией протокола в год на сто тысяч населения
36 Москва 180-01006 Россия Колоректальный рак 10430000 2371
37 Санкт-Петербург 1.80-01-006 Россия Колоректальный рак 5391203 1107
38 Санкт-Петербург 1.80-01-006 Россия Колоректальный рак 5391203 1107
39 Донецк 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 987000 181
40 Барнаул 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 625 679 128
41 Черкассы 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 279 074 53
42 Екатеринбург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 4 300 374 883
43 Ярославль 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 597161 123
44 Днепропетровск 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 966 400 183
45 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10430000 2257
46 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10430000 2371
47 Запорожье 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 746 749 141
48 Санкт-Петербург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 5391203 1107
49 Тамбов 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 281 348 58
50 Санкт-Петербург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 5391203 1107
51 Киев 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 2758000 527
52 Харьков 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 1419000 268
53 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10430000 2371
54 Нижний Новгород 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 1257000 261
55 Ижевск 8М101-201 Россия ИТП 631182 0
56 Одесса 8М101-201 Украина ИТП 993120 2
57 Тула 8М101-201 Россия ИТП 501629 0
58 Санкт-Петербург 8М101-201 Россия ИТП 5391203 4
59 Днепропетровск 8М101-201 Украина ИТП 966400 2
60 Киев 8М101-201 Украина ИТП 2758000 6
61 Рязань 8М101-201 Россия ИТП 526919 0
62 Краснодар 8М101-201 Россия ИТП 715417 1
63 Электросталь 8М101-201 Россия ИТП 156136 0
64 Екатеринбург 8М101-201 Россия ИТП 4300374 3
65 Нижний Новгород 8М101-201 Россия ИТП 1257000 1
66 Харьков 8М101-201 Украина ИТП 1419000 3
67 Сочи 8М101-201 Россия ИТП 364171 0
68 Москва 8М101-201 Россия ИТП 10430000 8
69 Саратов 8М101-201 Россия ИТП 838 321 1
70 Черновцы 8ТА9090 Украина Рак легких 241235 108
Примечание: ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Table 3
Total number of people living in the city of opening of the clinical center, by the level of prevalence of nosology by regions
and cities of the opening of the center
City Study Country Nosology Population in 2010 The incidence of protocol nosology per year per hundred thousand population
1 Saint Petersburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 5391203 500
2 Moscow CS001P3 Russia Head and neck cancer 10430000 1018
3 Sochi CS001P3 Russia Head and neck cancer 364171 34
4 Kursk CS001P3 Russia Head and neck cancer 1 100 248 102
5 Vitebsk CS001P3 Belorussia Head and neck cancer 347900 57
6 Minsk CS001P3 Belorussia Head and neck cancer 1836800 305
7 Saint Petersburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 5391203 500
8 Ekaterinburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 4 300 374 398
9 Omsk CS001P3 Russia Head and neck cancer 1 915170 177
10 Lutsk STA9090 Ukraine Lungs' cancer 213950 92
11 Tula STA9090 Russia Lungs' cancer 496656 202
12 Vladivostok STA9090 Russia Lungs' cancer 598927 255
13 Donetsk STA9090 Russia Lungs' cancer 987000 411
14 Penza STA9090 Russia Lungs' cancer 519948 221
16 Kyiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 2758000 1199
17 Chelyabinsk STA9090 Russia Lungs' cancer 1150000 489
18 Saint Petersburg STA9090 Russia Lungs' cancer 5391203 2294
19 Moscow STA9090 Russia Lungs' cancer 10430000 4914
20 Zaporozhye STA9090 Russia Lungs' cancer 746749 321
21 Saint Petersburg STA9090 Russia Lungs' cancer 5391203 2294
22 Sochi STA9090 Russia Lungs' cancer 364171 155
23 Nizhny Novgorod STA9090 Russia Lungs' cancer 1257000 541
24 Sumy STA9090 Ukraine Lungs' cancer 292139 123
25 Voronezh STA9090 Russia Lungs' cancer 843531 385
26 Volgograd STA9090 Russia Lungs' cancer 1019000 434
27 Stavropol STA9090 Russia Lungs' cancer 355914 164
28 Kyiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 2758000 1199
29 Pyatigorsk STA9090 Russia Lungs' cancer 144603 62
30 Krivoy Rog STA9090 Ukraine Lungs' cancer 695168 292
31 Samara STA9090 Russia Lungs' cancer 1141000 490
32 Kazan STA9090 Russia Lungs' cancer 1169000 496
33 Kharkiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 1419000 610
34 Moscow STA9090 Russia Lungs' cancer 10430000 4914
35 Dnepropetrovsk STA9090 Ukraine Lungs' cancer 966400 416
End of the table 3
City Study Country Nosology Population in 2010 The incidence of protocol nosology per year per hundred thousand population
36 Moscow LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 10430000 2371
37 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 5391203 1107
38 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 5391203 1107
39 Donetsk LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 987000 181
40 Barnaul LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 625 679 128
41 Cherkasy LS0-0L006 Ukraine Colorectal cancer 279 074 53
42 Ekaterinburg LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 4 300 374 883
43 Yaroslavl LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 597161 123
44 Dnepropetrovsk LS0-0L006 Ukraine Colorectal cancer 966 400 183
45 Moscow LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 10430000 2257
46 Moscow LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 10430000 2371
47 Zaporozhye LS0-0L006 Ukraine Colorectal cancer 746 749 141
48 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 5391203 1107
49 Tambov LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 281 348 58
50 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 5391203 1107
51 Kyiv LS0-0L006 Ukraine Colorectal cancer 2758000 527
52 Kharkiv LS0-0L006 Ukraine Colorectal cancer 1419000 268
53 Moscow LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 10430000 2371
54 Nizhny Novgorod LS0-0L006 Russia Colorectal cancer 1257000 261
55 Izhevsk SM101-201 Russia ITP 631182 0
56 Odessa SM101-201 Ukraine ITP 993 120 2
57 Tula SM101-201 Russia ITP 501629 0
58 Saint Petersburg SM101-201 Russia ITP 5391203 4
59 Dnepropetrovsk SM101-201 Ukraine ITP 966400 2
60 Kyiv SM101-201 Ukraine ITP 2758000 6
61 Ryazan SM101-201 Russia ITP 526919 0
62 Krasnodar SM101-201 Russia ITP 715417 1
63 Elektrostal SM101-201 Russia ITP 156136 0
64 Ekaterinburg SM101-201 Russia ITP 4300374 3
65 Nizhny Novgorod SM101-201 Russia ITP 1257000 1
66 Kharkiv SM101-201 Ukraine ITP 1419000 3
67 Sochi SM101-201 Russia ITP 364171 0
68 Moscow SM101-201 Russia ITP 10430000 8
69 Saratov SM101-201 Russia ITP 838 321 1
70 Chernivtsi STA9090 Ukraine Lungs' cancer 241235 108
Note: ITP — idiopathic thrombocytopenic purpura.
Анализ таблицы показывает, что целевая популяция пациентов может отсутствовать в некоторых городах, в которых открыты клинические центры. Вероятно, субъективные причины повлияли на от-
крытие клинического центра и прежде всего это предполагаемый набор пациентов, предложенный на этапе оценки физибильности (таблица 4).
Таблица 4
Прогноз набора пациентов на этапе начала исследования (предполагаемый набор пациентов)
№ Город Код исследования Страна Нозология Планируемый набор пациентов
1 Москва CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
2 Сочи CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
3 Спб CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
4 Курск CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
5 Витебск CS001P3 Белоруссия Рак головы и шеи 12
6 Минск CS001P3 Белоруссия Рак головы и шеи 12
7 Санкт-Петербург CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
8 Омск CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
9 Екатеринбург CS001P3 Россия Рак головы и шеи 5
10 Челябинск STA9090 Россия Рак легких 12
11 Пенза STA9090 Россия Рак легких 6
12 Тула STA9090 Россия Рак легких 15
13 Санкт-Петербург STA9090 Россия Рак легких 12
14 Москва STA9090 Россия Рак легких 10
15 Сочи STA9090 Россия Рак легких 10
16 Санкт-Петербург STA9090 Россия Рак легких 12
17 Владивосток STA9090 Россия Рак легких 5
18 Донецк STA9090 Россия Рак легких 14
19 Черновцы STA9090 Украина Рак легких 15
20 Луцк STA9090 Украина Рак легких 15
21 Запорожье STA9090 Россия Рак легких 12
22 Киев STA9090 Украина Рак легких 13
23 Киев STA9090 Украина Рак легких 12
24 Волгоград STA9090 Россия Рак легких 18
25 Пятигорск STA9090 Россия Рак легких 12
26 Самара STA9090 Россия Рак легких 8
27 Нижний Новгород STA9090 Россия Рак легких 24
28 Воронеж STA9090 Россия Рак легких 14
29 Ставрополь STA9090 Россия Рак легких 10
30 Кривой Рог STA9090 Украина Рак легких 12
31 Сумы STA9090 Украина Рак легких 25
32 Киев STA9090 Украина Рак легких 15
Окончание табл. 4
№ Город Код исследования Страна Нозология Планируемый набор пациентов
33 Казань 8ТА9090 Россия Рак легких 7
34 Харьков 8ТА9090 Украина Рак легких 14
35 Москва 8ТА9090 Россия Рак легких 10
36 Днепропетровск 8ТА9090 Украина Рак легких 12
37 Санкт-Петербург 180-01006 Россия Колоректальный рак 15
38 Санкт-Петербург 1.80-01-006 Россия Колоректальный рак 15
39 Москва 1.80-01-006 Россия Колоректальный рак 15
40 Барнаул 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10
41 Ярославль 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10
42 Екатеринбург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
43 Донецк 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 6
44 Черкассы 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 10
45 Днепропетровск 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 10
46 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
47 Санкт-Петербург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
48 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
49 Санкт-Петербург 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
50 Тамбов 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
51 Запорожье 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 10
52 Нижний Новгород 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
53 Москва 1.80-01.006 Россия Колоректальный рак 15
54 Киев 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 8
55 Харьков 1.80-01.006 Украина Колоректальный рак 12
56 Тула 8М101-201 Россия ИТП 4
57 Ижевск 8М101-201 Россия ИТП 2
58 Санкт-Петербург 8М101-201 Россия ИТП 4
59 Киев 8М101-201 Украина ИТП 9
60 Днепропетровск 8М101-201 Украина ИТП 5
61 Одесса 8М101-201 Украина ИТП 2
62 Электросталь 8М101-201 Россия ИТП 8
63 Екатеринбург 8М101-201 Россия ИТП 9
64 Нижний Новгород 8М101-201 Россия ИТП 6
65 Рязань 8М101-201 Россия ИТП 4
66 Краснодар 8М101-201 Россия ИТП 5
67 Сочи 8М101-201 Россия ИТП 8
68 Харьков 8М101-201 Украина ИТП 9
69 Саратов 8М101-201 Россия ИТП 8
70 Москва 8М101-201 Россия ИТП 15
Примечание: ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Table 4
Prognosis of enrollment at the start of the study (estimated enrollment)
№ City Study N Country Nosology Proposed of enrollment
1 Moscow CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
2 Sochi CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
3 St. Petersburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
4 Kursk CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
5 Vitebsk CS001P3 Belarus Head and neck cancer 12
6 Minsk CS001P3 Belarus Head and neck cancer 12
7 Saint Petersburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
8 Omsk CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
9 Ekaterinburg CS001P3 Russia Head and neck cancer 5
10 Chelyabinsk STA9090 Russia Lungs' cancer 12
11 Penza STA9090 Russia Lungs' cancer 6
12 Tula STA9090 Russia Lungs' cancer 15
13 Saint Petersburg STA9090 Russia Lungs' cancer 12
14 Moscow STA9090 Russia Lungs' cancer 10
15 Sochi STA9090 Russia Lungs' cancer 10
16 Saint Petersburg STA9090 Russia Lungs' cancer 12
17 Vladivostok STA9090 Russia Lungs' cancer 5
18 Donetsk STA9090 Russia Lungs' cancer 14
19 Chernivtsi STA9090 Ukraine Lungs' cancer 15
20 Lutsk STA9090 Ukraine Lungs' cancer 15
21 Zaporozhye STA9090 Ukraine Lungs' cancer 12
22 Kyiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 13
23 Kyiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 12
24 Volgograd STA9090 Russia Lungs' cancer 18
25 Pyatigorsk STA9090 Russia Lungs' cancer 12
26 Samara STA9090 Russia Lungs' cancer 8
27 Nizhny Novgorod STA9090 Russia Lungs' cancer 24
28 Voronezh STA9090 Russia Lungs' cancer 14
29 Stavropol STA9090 Russia Lungs' cancer 10
30 Krivoy Rog STA9090 Ukraine Lungs' cancer 12
31 Sumy STA9090 Ukraine Lungs' cancer 25
32 Kyiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 15
33 Kazan STA9090 Russia Lungs' cancer 7
34 Kharkiv STA9090 Ukraine Lungs' cancer 14
35 Moscow STA9090 Russia Lungs' cancer 10
36 Dnepropetrovsk STA9090 Ukraine Lungs' cancer 12
37 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
End of the table 4
№ City Study N Country Nosology Proposed of enrollment
38 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
39 Moscow LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
40 Barnaul LS0-0L006 Russia colorectal cancer 10
41 Yaroslavl LS0-0L006 Russia colorectal cancer 10
42 Ekaterinburg LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
43 Donetsk LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 6
44 Cherkasy LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 10
45 Dnepropetrovsk LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 10
46 Moscow LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
47 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
48 Moscow LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
49 Saint Petersburg LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
50 Tambov LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
51 Zaporozhye LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 10
52 Nizhny Novgorod LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
53 Moscow LS0-0L006 Russia colorectal cancer 15
54 Kyiv LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 8
55 Kharkiv LS0-0L006 Ukraine colorectal cancer 12
56 Tula SM101-201 Russia ITP 4
57 Izhevsk SM101-201 Russia ITP 2
58 Saint Petersburg SM101-201 Russia ITP 4
59 Kyiv SM101-201 Ukraine ITP 9
60 Dnepropetrovsk SM101-201 Ukraine ITP 5
61 Odessa SM101-201 Ukraine ITP 2
62 Elektrostal SM101-201 Russia ITP 8
63 Ekaterinburg SM101-201 Russia ITP 9
64 Nizhny Novgorod SM101-201 Russia ITP 6
65 Ryazan SM101-201 Russia ITP 4
66 Krasnodar SM101-201 Russia ITP 5
67 Sochi SM101-201 Russia ITP 8
68 Kharkiv SM101-201 Ukraine ITP 9
69 Saratov SM101-201 Russia ITP 8
70 Moscow SM101-201 Russia ITP 15
Note: ITP — idiopathic thrombocytopenic purpura
Соотношение финального набора пациентов, предполагаемого набора пациентов и заболеваемости представлено на рисунке 1.
Количество пациентов (чел.)
Одесса Тула -Санкт-Петербург Москва СОЧИ Санкт-Петербург Днепропетровск Владивосток Пенза Киев
I Москва
Сочи Челябинск к Санкт-Петербург н Санкт-Петербург Запорожье Л Киев
н Киев
й Донецк
Санкт-Петербург а Санкт-Петербург р Москва
Тула
и Черновцы Н Луцк
т Курск
§ Сочи
Пятигорск Воронеж Волгоград Рязань Электросталь Самара Ставрополь Кривой Рог Нижний Новгород Сумы Краснодар
I Харьков
Барнаул Черкассы р Днепропетровск д Екатеринбург о Киев
а Ярославль 5! Донецк
МНижний Новгород й Екатеринбург н Москва
а Санкт-Петербург -§ Саратов
а Москва
и Казань
!
Запорожье О Москва
§ Санкт-Петербург Тамбов Харьков Витебск Минск Харьков Нижний Новгород Днепропетровск Киев Москва Москва Омск Екатеринбург Санкт-Петербург
Рис.1. Соотношение предполагаемого набора пациентов и фактического выполненного набора.
SOCHI Saint-Petersburg Saint-Petersburg Saint-Petersburg Moscow Tula Izhevsk Saint-Petersburg Kiev
Dnepropetrovsk Odessa Chelyabinsk Penza Tula
Saint-Petersburg Moscow Soch Saint-Petersburg Vladivostok Donetsk Chernovtsy lutsk Zaporozhie Kiev Kiev Kursk Soch Volgograd Pyatigorsk Voronezh Electrostal Ryazan Samara Nizhnyi Novgorod Stavropol Krivoy Rog Sumy Barnaul Ekaterinburg Cherkassy Dnepropetrovsk Krasnodar Kharkov Kiev Yaroslavl Donetsk Ekaterinburg Nizhnyi Novgorod Moscow Saint-Petersburg Saratov Moscow Moscow Saint-Petersburg Tambov Zaporozhie Kazan Kharkov Vitebsk Minsk Nizhnyi Novgorod Kharkov Dnepropetrovsk Kiev Moscow Moscow Omsk Ekaterinburg Saint-Petersburg
Fig. 1. Ratio between the estimated enrollment of patients and the actual completed enrollment
Параметры, поддающиеся статистической обработке представлены в таблице 5.
Таблица 5
Значения параметров со статистическими значениями
№ Параметры Статистические показатели N = 70
Мин-макс о, доверительный интервал X ± m CV, % Медиана Мода
1 Тип сайта по набору пациентов 1-4 0,1 2,1 ± 0,05 50,9 2 1
2 Время первичного ответа в днях 1-120 1,9 24,16 ± 0,97 90,3 15 7
3 Предполагаемый набор пациентов 2-25 0,4 10,6 ± 0,2 44,4 12 15
4 Финальный период набора пациентов в днях 728-1092 13,3 806,3 ± 6,65 18,6 728 728
5 Финальная скорость набора пациентов в месяц, pts per month 0-2,89 0,1 0,33 ± 0,03 187,1 0,077 0
6 Финальное количество набранных пациентов 0-75 1,4 8,89 ± 0,72 182,6 2 0
7 Опыт исследователя в годах 0-12 0,2 5,69 ± 0,09 36,6 6 6
8 Время первого скрининга в днях 0-480 9,5 76,33 ± 4,7 140,3 20 0
Table 5
Parameter values with statistical values
№ Parameters Statistical values N = 70
Min-мах o, confidence interval X ± m CV, % Mediana Moda
1 Site type for recruitment of patients 1-4 0.1 2.1 ±0.05 50.9 2 1
2 Initial response time in days 1-120 1.9 24.16 ± 0.97 90.3 15 7
3 Estimated patient enrollment 2-25 0.4 10.6 ± 0.2 44.4 12 15
4 Final recruitment period in days 728-1092 13.3 806.3 ± 6.65 18.6 728 728
5 Final patient recruitment rate per month, pts per month 0-2.89 0.1 0.33±0.03 187.1 0.077 0
6 Final number of recruited patients 0-75 1.4 8.89 ± 0.72 182.6 2 0
7 Researcher experience in years 0-12 0.2 5.69 ± 0.09 36.6 6 6
8 Time of first screening in days 0-480 9.5 76.33 ± 4.7 140.3 20 0
Соотношения параметров представлены в таблице 6.
Таблица 6
Значения показателей со статистическими показателями
Статистические показатели
№ Показатели Мин-макс о, доверительный интервал X ± m CV, % Медиана Мода
1 Отношение времени первичного ответа в дн/предполагаемому набору пациентов 0,2-22,5 0,3 2,99 ± 0,17 128,6 2 0,58
2 Отношение времени первого скрининга в днях/время первичного ответа в днях 0-38,57 0,7 5,18 ± 0,33 145,6 2,1 0
3 Отношение предполагаемого набора пациентов/таргетный набор пациентов 0,51-21,74 0,3 4,32 ± 0,17 86,4 3,1 3,1
Table 6
Values of indicators
№ Indicators Statistical values N = 70
Min-махс o, confidence interval X ± m CV, % Mediana Moda
1 Ratio of Primary Response Time in Days/Estimated Patient Enrollment 0.2-22.5 0.3 2.99 ± 0.17 128.6 2 0.58
2 Ratio of First Screening Time in days/Initial Response Time in days 0-38.57 0.7 5.18 ± 0.33 145.6 2.1 0
3 Intended Enrollment/Targeted Enrollment Ratio 0.51-21.74 0.3 4.32 ± 0.17 86.4 3.1 3.1
Далее был проведен корреляционный анализ с финальным набором пациентов с помощью пакет Excel 2016 (таблица 7).
Таблица 7
Корреляционные связи параметров и показателей, r
Название параметра Набранное количество пациентов в клиническом центре финальная скорость набора пациентов Фактическая продолжительность набора пациентов в днях Опыт исследователя в клинических исследованиях в годах
Тип сайта 0,81 0,81 0,21 -
Время первичного отклика в днях -0,26 0,27 -0,03 -
Отношение предполагаемого набора пациентов /таргетному набору пациентов 0,5 - 0,51 -0,27
Отношение время первичного ответа в дн/предполагаемому набору пациентов - -0,23 0,45 -
Table 7
Correlations of parameters and indicators, r
Parameters Number of patients recruited at the clinical site Final recruitment rate Actual duration of patient recruitment in days Investigator experience in clinical trials in years
Site Type 0.81 0.81 0.21 -
Initial response time in days -0.26 0.27 -0.03 -
Intended Enrollment/Targeted Enrollment Ratio 0.5 0.51 -0.27
Ratio of Primary Response Time in Days/Estimated Patient Enrollment - -0.23 0.45 -
Незначительное число параметров имеют статистическую корреляционную связь с финальным числом набранных пациентов, что требует дальнейшего изучения.
Протокол клинического исследования включает в себя прогноз набора пациентов в виде предуказания, и обязанность следовать протоколу закреплена GCP, поэтому задержка в наборе па-
циентов или недостижение таргентного набора, также является отклонением от протокола [15, 17, 18]. Саватеев А.В. с соавторами, а также другие исследователи считают, что при проведении оценки физибильности обязательным является изучение эпидемиологических параметров заболеваемости и распространенности болезней и GCP в разделе до исследования требует от сайта показать коли-
чество пациентов достаточную для достижения таргетного набора и рассчитать скорость набора пациентов, что на практике ограничивается только предполагаемым набором пациентов и наши данные подтверждают это — в клинические исследования включались центры, которые при проведении оценки физибильности заявляли набор пациентов больше нуля, хотя заболеваемость и распространенность болезни протокола не давала предпосылок к набору пациентов в локации от отобранного клинического центра [6, 16]. Аналогичные выводы по отбору клинических центров приводят L. Wynn, а также D. Gross, когда в клиническое исследование отбирались сайты на основании субъективного мнения специалистов клинических исследований [12, 19]. Для объективизации возможностей клинического центра по набору пациентов до старта рекрутинго-вого периода авторы предлагают расчетные методы [20, 21], мы предлагаем расширить использование параметров и соотношения параметров — показателей с одного параметра — предполагаемый набор пациентов до включения в обязательную оценку сайтов расчетный параметр — тип сайта и время первичного отклика в днях.
Выводы
На основании многолетних наблюдений и последующего ретроспективного анализа четырёх международных мультицентровых клинических исследований, успешных по набору пациентов, были выявлены, изучены и впервые предложены объективные параметры и показатели, позволяющие спрогнозировать набор пациентов на этапе отбора клинических центров. В результате исследования сделаны выводы о необходимости расширения использования параметров и соотношения параметров: вместо показателей одного параметра — предполагаемый набор пациентов до включения в обязательную оценку сайтов расчетный параметр, необходимо дополнительно учитывать также следующие параметры: тип сайта и время первичного отклика в днях. Использование предложенных параметров
и показателей уменьшит вероятность неудачи в наборе пациентов.
References / Библиографический список
1. Hill AB. The clinical trial. British Medical Bull. 1951;7(4):278-82. doi: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a073919
2. Byar DP, Simon RM, Friedewald WT, Schlesselman JJ, DeMets DL, Ellenberg JH, Gail MH, Ware JH. Randomized clinical trials. Perspectives on some recent ideas. N Engl J Med. 1976;295(2):74-80. doi: 10.1056/NEJM197607082950204
3. Zelen M. The randomization and stratification of patients to clinical trials. J Chronic Dis. 1974;27:365-375.
4. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. Springer New York, NY. 2010. 456 p. doi:10.1007/978-1-4419-1586-3
5. Lievre M. Premature discontinuation of clinical trial for reasons not related to efficacy, safety, or feasibility Commentary: Early discontinuation violates Helsinki principles. BMJ. 2001;322(7286):603-606. doi:10.1136/bmj.322.7286.603
6. Savateev AV, Belotserkovsky MV, Moscicka K., Palumbo D. Physical assessment as a cornerstone of a successful clinical trial. Qualitative Clinical Practice. 2013;2:37-46. [Савате-ев А.В., Белоцерковский М.В., Мосчицка К., Палумбо Д. Оценка физибильности как краеугольный камень успешного клинического исследования // Качественная клиническая практика № 2: 2013; С. 37-46] (In Russian).
7. Parke J. Tips and tricks for successful participant recruitment a diversified, equitable & inclusive guide to patient recruitment. 2022, 20p. https://www.linkedin.com/feed/update/urn: li: activity:6972052 976576147456?utm_source = share&utm_medium = member_desktop (Access date 02.07. 2023).
8. Hunninghake DB. (Workshop Chairman): Workshop on recruitment experience in NHLBI-supported clinical trials. National Heart, Lung, and Blood Institute. Bethesda, MD.1986. 486 p.
9. Probstfield JL, Wittes JT, Hunninghake DB. Recruitment in NHLBI population-based studies and randomized clinical trials: data analysis and survey results. Control Clin Trials. 1987;8(4 Suppl):141S-149S. doi: 10.1016/0197-2456(87)90017-1
10. Hunninghake DB, Darby CA, Probstfield JL. Recruitment experience in clinical trials: literature summary and annotated bibliography. Control Clin Trials. 1987;8(4 Suppl):6S-30S. doi: 10 .1016/0197-2456(87)90004-3
11. Guideline for good clinical practice E6(R2) EMA/CHMP/ ICH/135. 1995. 68 p.
12. Gross CP, Mallory R, Heiat A, Krumholz HM. Reporting the recruitment process in clinical trials: who are these patients and how did they get there? Ann Intern Med. 2002;137(1):10-6. doi: 10.732 / 0003-4819-137-1-200207020-00007
13. Kaprin AD. Starinsky VV, Shakhzadova AO. Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality). 2021. M.: MNIOI im. P.A. Herzen. 252 p. [Каприн АД., Старинский В.В., Шах-задова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена —
филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2021. 252 с.] (In Russian).
14. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Chong BH, Cooper N, Gernsheimer T, Ghanima W, Godeau B, Gonzalez-Lopez TJ, Grainger J, Hou M, Kruse C, McDonald V, Michel M, Newland AC, Pavord S, Rodeghiero F, Scully M, Tomiyama Y, Wong RS, Zaja F, Kuter DJ. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-3817. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812
15. Bestuzhev-Lada IV. Ahead of the 21st century: prospects, forecasts, futurology. Anthology of modern classical prognostics 1959-1999. 2000. Publisher: M.: Academia. Moscow. 480 pp. [Бестужев-Лада И.В. Впереди XXI век: перспективы, прогнозы, футурологии. Антология современной классической прогностики 1959-1999. 2000. Издательство: М.: Academia. Москва. 480 с.] (In Russian).
16. Kibby M. Patient recruitment feasibility. Applied Clinical Trials. 2011;20(6):80-87.
17. Pirozhkova S.V. Prediction, forecast, scenario: on the issue of the diversity of the results of the study of the future. Philosophy of
Science and Technology. 2016;21(2):111-129. [Пирожкова С.В. Предсказание, прогноз, сценарий: к вопросу о разнообразии результатов исследования будущего // Философия науки и техники. 2016. № 2. https://cyberleninka.ru/article/n/predskazanie-prognoz-stsenariy-k-voprosu-o-raznoobrazii-rezultatov-issledovaniya-buduschego (дата обращения: 03.08.2023)]. (In Russian).
18. Wager E, Tooley PJ, Emanuel MB, Wood SF. How to do it. Get patients' consent to enter clinical trials. BMJ. 1995;311(7007):734-7. doi: 10.1136/bmj.311.7007.734
19. Wynn L, Miller S, Faughnan L, Luo Z, Debenham E, Adix L, Fish B, Hustace T, Kelly T, Macdermott M, Marasciulo J, Martin B, McDuffie J, Murphy M, Rackoff B, Reed C, Seaman P, Thomas G, Wang W. Recruitment of infants with sickle cell anemia to a Phase III trial: data from the BABY HUG study. Contemp Clin Trials. 2010;31(6):558-63. doi: 10.1016/j.cct.2010.08.007
20. Woodin KE, Schneider JC. The CRA's Guide to Monitoring Clinical Research. Third Edition, CenterWatch. 2003. P. 447.
21. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006;4:2377-2383. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.02147.x
Ответственный за переписку: Милованов Святослав Сергеевич, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Российская Федерация, 119991, г. Москва, Ленинские горы, д. 1. Email: milovanovss@gmail.com Милованов С.С. ORCID 0000-0001-9843-6096
Corresponding author: Milovanov Svyatoslav Sergeevich, Lomonosov Moscow State University 119991. Leninskiye gory, 1, Moscow, Russian Federation. Email: milovanovss@gmail.com Milovanov S.S. ORCID 0000-0001-9843-6096
