CC BY
69
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10001
О C^ О C^
00
I
X
J
ro
-O X
.CP
Выбор метода терапии первичной дисменореи
В.А.Лебедев, В.М.Пашков, И.В.Игнатко,
Т.Е.Кузьмина
Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова
В статье освещены современные представления о клинико-патогенетических вариантах дисменореи. При первичной дисменорее показана ведущая роль простагландинов в возникновении симптоматики данного заболевания. Представлены современные методы терапии первичной дисменореи, показана значимость применения селективных ингибиторов ЦОГ-2. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии препаратом Нимесил.
Ключевые слова: виды дисменореи, патогенез, обследование больных, селективный ингибитор ЦОГ-2.
Choice of Treatment for Primary Dysmenorrhea
V.A.Lebedev, V.M.Pashkov, I.V.Ignatko,
T.E.Kuzmina
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
The article highlights modern ideas about the clinical and pathogenetic variants of dysmenorrhea. The leading role of prostaglandins in the onset of the symptoms of primary dysmenorrhea is indicated. The article presents modern methods of primary dysmenorrhea treatment and shows the significance of the use of selective COX-2 inhibitors. The data obtained indicate a high effectiveness of therapy with Nimesil.
Keywords: types of dysmenorrhea, pathogenesis, examination of patients, selective COX-2 inhibitor.
Дисменорея - одно из распространенных гинекологических заболеваний, наиболее часто встречающихся у молодых женщин. Этим термином обозначают болезненные менструации. Дисменорея представляет собой циклический патологический процесс, при котором в дни менструации появляются выраженные боли внизу живота, что сопровождается комплексом вегетативных, обменно-эндокрин-ных, эмоционально-психических симптомов.
Данное заболевание в современной литературе имеет различные наименования. В российских источниках представлен термин «альгоменорея», подразумевающий болезненность (algia-) месячных кровотечений, не имеющую органической причины [1-3]. В Международной классификации болезней (МКБ) болезненные менструации классифицированы термином «дисменорея», что может быть переведено, как нарушенное (dys-) месячное (menos) кровотечение (rhoe-). С современных нейрофизиологических позиций термин «дисменорея» более правомочен, так как им можно обозначить весь широкий спектр
нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных проявлений болезненных менструаций.
Болевой синдром сопровождается развитием вегетативных и вегетативно-сосудистых реакций. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая беспокоит больную больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает память и работоспособность [4, 5].
Дисменорея является одной из значимых проблем не только с медицинской, но и с социальной точки зрения: болевой синдром - частая причина временного снижения трудоспособности в женской популяции. По данным разных авторов, дисменорея встречается у 8-80% менструирующих женщин [1, 4, 5]. По данным литературы, около 30-50% женщин детородного возраста страдают от дисменореи, при этом от 10 до 15% женщин каждый месяц в течение 1-3 дней нетрудоспособны [6]. Частота и структура дисменореи зависят от возраста. Среди подростков от 10 до 20 лет первичная дисменорея встречается, по разным данным, с частотой 43-90%, причем частота повышается с гинекологическим возрастом и достигает пика на 5-м году после менархе. Менструальная боль обычно сохраняется в возрасте 20-24 лет, а исчезает после родов либо постепенно уменьшается с течением времени у женщин старше 25 лет. В репродуктивном возрасте дисменорея чаще является результатом приобретенных заболеваний органов малого таза и встречается практически у каждой третьей женщины.
По современным данным, частота дисменореи колеблется от 8 до 80%, при этом зачастую статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые снижают нормальный уровень активности женщины или требуют медицинского вмешательства [1, 6]. В США примерно 5 млн молодых женщин страдают данным нарушением, большинство из них испытывают интенсивную боль, а 10% не в состоянии работать в течение некоторого времени ежемесячно [7]. Ювенильная дисменорея встречается с частотой от 5 до 90%. Причем, именно в подростковом возрасте болевой приступ сочетается у 84% девушек со рвотой, у 79,5% - с диареей, у 22,7% - с головокружением, у 13,6% - с головной болью и у 15,9% - с обмороками. Каждая вторая девушка страдает нейропсихической, каждая пятая - цефалгической или кризовой формой предменструального синдрома.
Тяжесть дисменореи зависит от социального положения, характера и условий труда. При этом среди женщин, занимающихся физическим трудом, спортсменок частота и интенсивность дисменореи выше, чем в общей популяции. Немаловажную роль играет наследственность: у 30% больных матери страдали дисменореей. Некоторые исследователи установили, что возникновению дисменореи предшествуют различные неблагоприятные воздействия внешней среды на организм женщины (переохлаждение, перегревание, инфекционные заболевания) и стрессовые ситуации (физические и психические травмы, умственные и физические перегрузки и др.). Все вышеперечисленное вынуждает рассматривать дисмено-рею не только как медицинскую, но и как серьезную социальную проблему [4, 8, 9].
Согласно классификации, выделяют первичную и вторичную дисменорею. Под первичной дисменореей понимают болезненные менструации при отсутствии патологических изменений со стороны половых органов. При вторичной дисменорее болезненные менструации обусловлены наличием гинекологических
заболеваний, чаще всего к ним относятся: эндомет-риоз, воспалительные заболевания половых органов, миома матки, аномалии развития половых органов, разрывы заднего листка широкой связки (синдром Аллена-Мастерса), варикозное расширение пристеночных тазовых вен или вен в области собственной связки яичников и др. [10, 11]. Первичная дисменорея встречается преимущественно у подростков, в то время как вторичная характерна для более старшей возрастной группы.
Первичная дисменорея обычно развивается через 6-12 мес. после менархе, когда появляются первые овуляторные циклы. Симптомы дисменореи обычно возникают с началом менструации (редко за день до начала) и характеризуются схваткообразными, ноющими, дергающими, распирающими болями, которые могут иррадиировать в прямую кишку, придатки и мочевой пузырь. Боли в 50% случаев сопровождаются системными жалобами, имеющими нейровегетативные, обменно-эндокринные и психоэмоциональные проявления. Тошнота и рвота встречаются у 76,7-90% пациенток, имеющих сопутствующие системные проявления болевого синдрома, слабость - у 71,8-85%, боли в крестце отмечают 60%, диарею - 60-79,5%, головную боль - 13,6-57,3%, головокружение - 22,7-76,1%, обморочные состояния -15,9% пациенток. Иногда ведущим симптомом может быть один из перечисленных, который беспокоит женщину больше, чем боль.
Среди подростков пик встречаемости дисменореи приходится на 17-18 лет, то есть на время окончательного становления менструальной функции и формирования овуляторного менструального цикла. Эта закономерность, в частности, указывает на существенную роль овуляции в патогенезе первичной дисменореи [10, 12, 13].
В соответствии с этим определением дисменорея является сигналом о нарушениях, развившихся в системах, обеспечивающих и контролирующих процесс отторжения эндометрия. Следует принимать во внимание, что болезненная менструация в большинстве случаев оказывается лишь одним из наиболее ярких симптомов гинекологического, соматического или психосоматического заболевания, а иногда и их сочетания.
Этиология и патогенез дисменореи до сих пор полностью не ясен. В настоящее время большинство исследователей связывают возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем простагланди-нов (ПГ) F2a и Е2 в менструальном эндометрии. П^2а и ПГЕ2 являются наиболее вероятными причинными факторами, вызывающими дисменорею. Простагландины вместе с лейкотриенами относятся к классу эйкосаноидов и являются производными арахидоновой кислоты. Простагландины известны как мощные стимуляторы сократительной деятельности миометрия. П^2а обладает при этом свойствами вазоконстриктора, а ПГЕ2 - вазодилататора. ПГ продуцируются различными тканями и оказывают свое действие в месте синтеза. Облигатным предшественником ПГ является арахидоновая кислота, обычно присутствующая среди тканевых фос-фолипидов. Высвобождение арахидоновой кислоты осуществляется с помощью энзимов - фосфолипаз. В дальнейшем ферменты (циклооксигеназа-1 и ци-клооксигеназа-2) могут преобразовывать свободную арахидоновую кислоту в различные соединения: простациклин, тромбоксан (А2) и простаглан-дины ПГ D2, Е2, F2a Активность этого ферментного пути в эндометрии регулируется половыми гормонами, точнее последовательной стимуляцией эндо-
Рис. 1. Спам как ключевой звено порочного круга при боли
Дисбаланс эстроген/ прогестерон
ПГР2а ПГЕ2
Повышение чувств итвльности нврвных окончаний к болы
Спазм, нарушение кровотока
метрия вначале эстрогенами, а затем прогестероном [5, 14, 15].
К моменту менструации в эндометрии отмечается большая концентрация простагландинов, которые вследствие лизиса клеток эндометрия высвобождаются наружу. ПГЕ2 и П^2а являются мощными стимуляторами сократительной деятельности мио-метрия. Высвободившиеся из клеток простагланди-ны воздействуют на миометрий, что приводит к чередованию констрикции и релаксации гладкомы-шечных клеток, а изменение соотношения их фракций приводит к сосудистому спазму и локальной ишемии. В итоге возникает гипоксия клеток, накопление биологически активных веществ, сенсибилизация нервных окончаний к действию брадикини-нов и других медиаторов воспаления, боль.
Для возникновения болевого ощущения необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами (БАВ), главным образом из группы кининов, простагландинов и ионами Са2+ и К+, в норме находящихся внутри клетки [16]. Во время менструации нарушается проницаемость клеток и БАВ выходят во внеклеточное пространство. Отторжение ткани ведет к повышению их уровня в крови, что повышает сократительную способность матки, способствует спазму сосудов и локальной ишемии. Нарушения гемодинамики в области малого таза в виде гипертензии, спазма сосудов и/или длительной вазодилатации и венозного застоя способствуют гипоксии клеток. Накопление аллогенных веществ ведет к раздражению нервных окончаний и возникновению боли (рис. 1).
Маточные сокращения, обусловленные проста-гландинами, могут продолжаться несколько минут, а развиваемое в матке давление достигать 60 мм рт. ст. Длительные сокращения матки приводят к развитию ишемии и, как следствие, к накоплению продуктов анаэробного метаболизма, которые в свою очередь стимулируют С-тип болевых нейронов [17]. Проста-гландины и лейкотриены сами не способны вызывать болевой импульс, но они потенцируют эффекты истинных медиаторов боли. Таким образом, боль при дисменорее имеет двоякое происхождение: она возникает в результате маточных сокращений и вторичной ишемии, а также в результате повышения чувствительности тканей к медиаторам боли. Усилению боли способствуют накопление в тканях ионов калия и высвобождение свободного кальция. Активность маточной мускулатуры характеризуется высоким активным и остаточным давлением и зависит во многом от концентрации свободного кальция в цитоплазме. Дисфункция маточной мускулатуры объясняется изменением содержания свободного активного кальция. Повышение его уровня стимулируется образованием простагландина F2a, причем данный процесс гормонозависим.
о о
оо
I
го
.а
.сх
о с^ о с^
оо
сч I
го
-О
s
Патогенетически тяжесть дисменореи коррелирует с продолжительностью и обильностью менструаций. Основа этой взаимосвязи лежит в особенностях действия простагландинов на регуляцию менструальной кровопотери. Механизмы взаимосвязи менструации, продукции простагландинов и тазовой боли до конца не ясны. Установлено, что синтез проста-гландинов зависит от содержания в эндометрии эстрадиола и прогестерона, а также от их соотношения. В эксперименте показано, что максимальный уровень секреции nrF2a наблюдается в присутствии эстрадиола в количестве 0,3 нг/мл и прогестерона -10 нг/мл. Увеличение содержания гормонов или изменение их соотношения, равно как и моновоздействие каждого стероида, не позволяют достичь максимального уровня секреции ПГ. Установлено также, что снижение синтеза прогестерона желтым телом приводит к разрушению лизосом эндометриальных клеток и высвобождению фосфолипазы А2. Этот фермент конвертирует жирные кислоты в арахидо-новую кислоту, которая одновременно является предшественницей простагландинов (синтез опосредован циклооксигеназой) и лейкотриенов (синтез опосредован 5-липоксигеназой). Таким образом, очевидно, что высокая концентрация прогестерона в нормальном менструальном цикле является одним из факторов, препятствующих гиперпродукции простагландинов и формированию дисменореи [1].
Важную этиологическую роль в гиперактивности миометрия играет гормон задней доли гипофиза -вазопрессин. Ряд исследований свидетельствует об увеличении уровня вазопрессина в перименструаль-ный период у женщин с дисменореей. Нарушение соотношения окситоцин/вазопрессин может привести к дисритмии маточных сокращений. Наконец, в последнее время появляются публикации, в которых дисменорея рассматривается как проявление дис-морфизма соединительной ткани, часто связанного с врожденным или приобретенным дефицитом внутриклеточного магния [14].
Роль простагландинов в развитии первичной дис-менореи подтверждается исследованием, в котором было выявлено, что концентрация простагландинов в эндометрии коррелирует с тяжестью симптомов, то есть чем выше концентрация nrF2a и ПГЕ2 в эндометрии, тем тяжелее протекает дисменорея [18].
Помимо воздействия на матку, nrF2a и ПГЕ2 могут вызывать бронхоконстрикцию, диарею и гипер-тензию. Гиперпродукция простагландинов приводит к развитию приступов мигрени за счет дискоордини-рованного сокращения интракраниальных и расширения экстракраниальных сосудов мозга [15, 19].
Одним из основных механизмов развития болевого синдрома являются нарушения на уровне центральных отделов мозга [9, 20]. Это обусловлено первичным снижением адаптационных механизмов на уровне таламуса и гипоталамуса и усилением возбуждения ноцицептивной системы, то есть системы, обеспечивающей ощущение боли. Это приводит к снижению порога болевой чувствительности и, как следствие, к возникновению боли в ответ на те физиологические процессы в организме, которые в норме не вызывают болевых ощущений. В головном мозге имеются обширные поля рецепторов боли, основные из которых локализуются в таламусе. Тазовые и чревные нервы, в составе которых идут афферентные волокна от шейки и тела матки, имеют представительства в таламусе. Афферентная импульсация по спиноталамическому тракту и ганглиобульбарно-му пути достигает таламуса и воспринимается как боль. По современным представлениям интенсив-
ность боли обусловлена нейротрансмиттерами - эндогенными опиатами (эндорфинами и энкефалина-ми), блокирующими болевые рецепторы в тканях центральной нервной системы. Восприятие боли (болевой порог) в значительной степени определяется метаболизмом эндорфинов и энкефалинов.
Определенную патогенетическую роль в гиперактивности миометрия играет гормон задней доли гипофиза - вазопрессин, возрастание уровня в пери-менструальный период у женщин с дисменореей которого было установлено в ряде исследований. Нарушение соотношения окситоцин/вазопрессин может привести к дисритмии маточных сокращений. Наконец, в последнее время появляются публикации, в которых дисменорея рассматривается как проявление дисморфизма соединительной ткани, часто связанного с врожденным или приобретенным дефицитом внутриклеточного магния [1].
В происхождении боли при дисменорее важное значение имеет дисфункция спинальных нейронов и снижение порога болевой чувствительности в результате ослабления тормозных влияний антиноце-цептивной системы. Повышенная болевая чувствительность может быть обусловлена наследственно, но и длительное существование боли часто само привадит к вторичной декомпенсации антиноцицептив-ной системы.
У больных с дисменореей наблюдаются нарушения эндокринных и психовегетативных функций, реализующихся структурами лимбико-ретикулярного комплекса. В их основе лежат реакции, связанные с активацией адренергической системы либо с изменением метаболизма серотонина. В свою очередь причиной аномального функционирования адренерги-ческих или серотонинергических структур принято считать недостаточность синтеза или рецепции эн-дорфинов.
При преобладании активации симпатического звена вегетативной нервной системы возникает «адренергический» тип реагирования, который связывается с нарушением секреции или накоплением норадреналина. В этом случае имеются жалобы на интенсивную головную боль по типу мигрени, тошноту, гипертермию с ознобом или внутренней дрожью, чувство жара, потливость, появление красных пятен на шее в виде «сосудистого ожерелья», болей в сердце, сердцебиение, нарушения работы кишечника, учащение мочеиспускания. Отмечаются бледность кожных покровов, акроцианоз, расширение зрачков. Могут иметь место симпато-адреналовые кризы. Нередки нарушения сна. Изменение настроения характеризуется внутренней напряженностью, тревогой, неуверенностью, навязчивыми страхами, пессимизмом (вплоть до развития депрессии).
Преобладание парасимпатического типа реагирования нейрофизиологи связывают с повышенным уровнем серотонина в спинномозговой жидкости и периферической крови. У таких пациенток болевой синдром часто сопровождается рвотой и повышенным слюноотделением, урежением сердечных сокращений, зябкостью и бледностью кожных покровов, приступами удушья, возможны судороги, обмороки. Больные жалуются на заметную прибавку массы тела, отеки лица и конечностей, появление зуда и аллергических реакций, вздутие живота и поносы. Отмечаются снижение температуры тела и артериального давления, снижение работоспособности, сонливость, сужение зрачков, появление пассивно оборонительных поведенческих реакций. Нейрове-гетативные реакции могут иметь смешанные черты,
что наблюдается у астенизированных пациенток с психопатическими личностными особенностями, и в этих случаях они протекают особенно тяжело.
Обследование пациенток с дисменореей позволило выявить ряд закономерностей, характеризующих степень тяжести патологии [10, 16].
У пациенток с легкой степенью дисменореи половые стероидные гормоны характеризуются нормальным соотношением, а реакции вегетативной нервной системы имеют смешанный характер. При ЭЭГ определяется преобладание общемозговых изменений с признаками дисфункции мезодиэнцефальных и стриопалидарных структур мозга.
У девушек с дисменореей средней степени тяжести стероидный профиль характеризуется недостаточностью желтого тела. Пациентки имеют множественные проявления перераздражения симпатического тонуса вегетативной нервной системы. ЭЭГ отражает общемозговые изменения с признаками дисфункции срединно-стволовых структур мозга.
У больных с тяжелой формой заболевания отмечается превышение эстрадиола на фоне нормальных значений прогестерона. Клинически, кроме боли, у пациенток отмечаются преобладающие признаки парасимпатического влияния вегетативной нервной системы, проявляющиеся на ЭЭГ общемозговыми изменениями с признаками дисфункции диэнцефаль-но-стволовых структур мозга.
Диагностика первичной дисменореи возможна только после тщательного гинекологического осмотра и соответствующего инструментального исследования, которые позволяют исключить органическую патологию тазовой области и таким образом отдифференцировать первичную и вторичную дис-менорею. Поэтапное исключение органической патологии требует гинекологического исследования, инфекционного и цитологического скрининга, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, биохимические и клинические анализы крови и мочи, обследование по тестам функциональной диагностики, по показаниям - гистероскопии, компьютерной и маг-ниторезонансной томографии, а также ЭЭГ, консультирования смежных специалистов. В трудных дифференциально-диагностических случаях возможно применение лапароскопии.
По современным представлениям, основными средствами лечения первичной дисменореи являются нестероидные противовоспалительные препараты, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и гестагены.
Назначение оральных контрацептивов в основном направлено на подавление овуляции, поскольку именно овуляторный менструальный цикл обеспечивает циклическую стимуляцию эндометрия, что способствует накоплению простагландинов, ответственных за развитие симптомов дисменореи. Применение данной группы гормональных средств является оправданным в случаях, когда женщина преследует цель предохранения от беременности.
Комбинированные оральные контрацептивы вызывают снижение порога возбудимости гладкомы-шечной клетки и снижают ее сократительную активность, тем самым способствуя снижению внутрима-точного давления, частоты и амплитуды сокращений мышцы матки. Использование комбинированных эстроген-гестагенных монофазных контрацептивов (ригевидон, микрогинон, минизистон, марвелон, фе-моден, мерсилон и т.д.) и контрацептивов, содержащих только прогестаген (континуин, микролют, экс-клютон, депо-провера, норплант, внутриматочная гормональная система «Мирена» и т.д.) приводит к
снижению концентрации эстрогенов, а значит и ПГ, и исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи.
Такой метод лечения достаточно эффективен, однако при его выборе необходимо учитывать ряд факторов [1, 12]. Во-первых, контрацепция у молодых девушек не всегда актуальна. Во-вторых, при назначении КОК необходимо учитывать целый ряд противопоказаний. В-третьих, терапевтический эффект от назначения оральных контрацептивов развивается лишь через 2-3 мес. от начала их приема, что делает нерациональным их назначение в случаях особенно тяжелого течения заболевания. Таким образом, применение оральных контрацептивов для лечения первичной дисменореи оптимально в случаях, когда пациентке, помимо лечения, требуется надежная контрацепция, а также в случаях легкой и умеренной выраженности симптомов.
Другим видом гормонального воздействия для лечения дисменореи является применение препаратов прогестерона, под влиянием которых снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в структурах центральной нервной системы и других тканях. Тормозящее действие прогестерона на сократительную активность миометрия обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений. Дополнительным фактором является нормализующее действие прогестерона на тонус вегетативной нервной системы.
В настоящее время существуют две большие группы гестагенов, используемых в гинекологии: производные прогестерона и 19-нортестостерона [1]. Натуральный прогестерон малоэффективен при перо-ральном приеме, так как быстро разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт. Производные 19-нортестостерона являются сильными гестагенами, но при этом обладают в разной степени выраженной андрогенной, эстрогенной, анаболической активностью.
Аналог прогестерона - дидрогестерон - является структурным ретроизомером натурального прогестерона и наиболее предпочтителен в качестве геста-генной терапии дисменореи. Его преимуществом является хорошая переносимость, отсутствие андроген-ных, эстрогенных, глюкокортикоидных эффектов; препарат не воздействует на метаболические процессы в организме, может испольховаться для длительного применения у пациенток с соматической патологией.
Патогенетически оправданными препаратами терапии больных с первичной дисменореей являются НПВС. Особенно они показаны у молодых женщин, не желающих пользоваться пероральными противозачаточными средствами для лечения первичной дисменореи, и в тех случаях, когда эти препараты противопоказаны. НПВП подавляют продукцию первичных простаноидов посредством блокирования доступа арахидоновой кислоты к активным центрам циклооксигеназ. Поэтому простаноиды, продуцируемые циклооксигеназой 1 типа (ЦОГ-1), играют физиологическую роль (защита слизистой желудка, агрегация тромбоцитов, сосудистый гомео-стаз, поддержание почечного натриево-водного баланса), в то время как другие, продуцируемые ЦОГ-2, в основном влияют на воспалительный ответ и определенные процессы, связанные с клеточной пролиферацией.
Наиболее широко распространенными препаратами данной группы являются нимесулид, индомета-цин, мефенамовая кислота, напроксен, толметин, су-линдак, флурбипрофен, ибупрофен, диклофенак,
о о
оо
I
го
-О
s
.CP
о о
00
сч I
н
е
ц а
ы н
нду р
кетопрофен, пироксикам [6, 8, 20, 21]. Побочные эффекты препаратов связаны в основном с желудочно-кишечным трактом. Блокируя синтез простагланди-нов, препараты действуют на основной механизм возникновения боли. Эти препараты сами обладают аналгезирующим действием, и целесообразность их применения в течение первых 48-72 ч после начала менструации определяется тем, что, как показали исследователи, ПГ выделяются в менструальную жидкость в максимальных количествах в первые 48 ч менструации. Обычно данные средства назначают перорально с 1-го дня менструального цикла до полного прекращения боли. Эффективность НПВС составляет 77-80%. Общепринято назначение данных препаратов за 2-3 дня до появления болезненных симптомов (профилактическая схема) либо при появлении болей (симптоматическая схема). Длительность приема препарата с целью лечения дисмено-реи обычно не превышает 7 дней.
Проведенные исследования по отдельным препаратам данной группы показали, что напроксен, ибу-профен, мефенаминовая кислота и аспирин являются эффективными при первичной дисменорее, однако ибупрофен имеет наиболее выигрышное соотношение риск/польза. Парацетамол оказался менее эффективным. При сравнении эффективности ибупрофена (200 мг), напроксена/ напроксена натрия (200/220 мг), напроксена (400 мг), ацетамино-фена (1000 мг) и плацебо было установлено преимущество напроксена. Также была установлена хорошая эффективность использования и переносимость кетопрофена в дозе 50 мг и его левовращающего изомера декскетопрофена трометамола в дозе 25 мг.
В работах последних лет представлены клинические исследования применения представителя препаратов из группы селективных блокаторов ЦОГ-2 для лечения первичной дисменореи - нимесулида [22].
Нами проведено обследование и лечение 74 женщин, страдающих первичной дисменореей, в возрасте от 17 до 24 лет (средний возраст - 20,2±2,7 лет). В комплекс обследования входило: тщательный сбор анамнеза, общепринятое клиническое обследование и дополнительное инструментальное обследования. Последнее включало: ультразвуковое исследование (трансвагинальное или трансабдоминальное) органов малого таза и брюшной полости, ЭКГ, ЭЭГ, определение биохимических параметров (общий белок, мочевина, электролиты, печеночные пробы, данные коагулограммы), определение половых стероидных (эстрадиол, прогестерон) и гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин).
Средний возраст менархе обследованных пациенток составил 11,9±1,8 лет. Большинство девушек (53-71,6%) отмечали, что менструации стали болезненными через 4-6 мес. после их появления, а у остальных 21 дисменорея возникла спустя 1-3 года. Регулярный менструальный цикл был у 61 (82,4%) обследованных, что подтверждено нормативными параметрами половых стероидных и гонадотропных гормонов. У 13 (17,6%) пациенток менструации были нерегулярными, сопровождаясь задержками до 2-3 нед. У 48 (64,9%) пациенток, отметивших выраженность боли на 1-2 балла, дисменорея расценена как легкая, а у 26 (35,1%) женщин была выявлена дисменорея средней тяжести: выраженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов.
Результаты клинического и инструментального обследования позволили установить отсутствие гинекологических заболеваний и подтвердить диагноз первичной дисменореи у всех обследованных.
Для лечения первичной дисменореи всем пациенткам был назначен препарат Нимесил (нимесулид). Данный препарат входит в группу НПВС и преимущественно ингибирует ЦОГ-2.
Нимесулид оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагре-гантное действие. В отличие от других НПВП преимущественно подавляет циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), тормозит синтез простагландинов (Pg) в очаге воспаления; оказывает менее выраженное угнетающее влияние на циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) (реже вызывает нежелательное побочное действие).
Абсорбция при приеме внутрь - высокая (прием пищи снижает скорость абсорбции, не влияя на ее степень). Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (40%), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Метаболизируется в печени тканевыми монооксиге-назами. Основной метаболит - 4-гидроксинимесулид (25%), обладает сходной фармакологической активностью, но вследствие уменьшения размера молекул способен быстро диффундировать по гидрофобному каналу ЦОГ-2 к активному центру связывания метильной группы. 4-гидроксинимесулид является водорастворимым соединением, для выведения которого не требуются глутатион и реакции конъюгации II фазы метаболизма (сульфатирование, глюку-ронирование и др.).
При дисменорее легкой степени выраженности пациентки принимали по 100 мг (1 пакетик) нимесулида однократно в 1-й день болезненной менструации в течение 3-5 дней на протяжении 3 менструальных циклов, а при дисменорее средней степени - дозу препарата увеличивали до 200 мг (2 пакетика) также 1 раз в день 4-5 дней в течение 3 менструальных циклов.
После одного цикла комплексной терапии у 48 (64,9%) пациенток отмечен положительный эффект: менструации стали безболезненными, исчезли вегетативные проявления дисменореи, после второго цикла лечения положительный эффект установлен у 65 (87,8%), после третьего - у подавляющего большинства обследованных (71-96,0%). Также значительно изменилась структура болевого синдрома у обследованных женщин в процессе терапии препаратом Нимесил преобладала слабая выраженность боли.
У большинства обследованных с признаками диэн-цефально-стволовой дисфункции отмечено уменьшение влияния стволовых структур мозга, восстановление регулярного a-ритма и его пространственного распределения.
В процессе терапии препаратом Нимесил аллергических реакций и побочных эффектов не установлено, препарат легко переносился пациентками, отказов от его приема не было.
Таким образом, полученные данные позволяют считать препарат Нимесил высокоэффективным лекарственным средством терапии дисменореи умеренной и средней степени тяжести. Применение данного препарата является комплаентным для терапии первичной дисменореи, и его выбор был осуществлен с учетом минимального влияния побочных эффектов и максимальной блокады ЦОГ-2, что присуще современным селективным нестероидным препаратам.
Литература
1. Кузнецова И.В., Подзолкова Н.М. Дисменорея: дюфастон в комплексе лечебных воздействий. Трудный пациент. - 2004. -Т. 2. - № 2. - С. 29-35. / Kuznetsova I.V., Podzolkova N.M. Dis-menoreya: djyufaston v komplekse lechebnykh vozdejstvij. Trudnyj patsient. 2004; 2: 2: 29-35. [in Russian]
2. Прилепская В.Н. и соавт. Гормональная контрацепция. М.: 1998. - 215 с. / Prilepskaya V.N. i soavt. Gormonal'naya kontrat-septsiyaю M.: 1998; 215. [in Russian]
3. Рихард М., Вайнберг П.К. Гинекологические нарушения. Под ред. К.Дж. Пауэрстейна. М.: 1985. - С. 91-101. / Rikhard M., Va-jnberg P.K. Ginekologicheskie narusheniya Pod red. K.Dzh. Pauer-stejna. M.: 1985; 91-101. [in Russian]
4. Абакарова П.Р., Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Возможности микродозированного препарата Линдинет в терапии первичной дисменореи. РМЖ. -2005. - Т. 13. - № 17. - С. 1119-1122. / Abakarova P.R., Mezhevitinova E.A., Prilepskaya V.N. Vozmozhnosti mikrodozirovannogo preparata Lindinet v terapii pervichnoj dismenor-ei. - RMZh. 2005; 13: 17: 1119-1122. [in Russian]
5. Бороян Р.Г. Простагландины: Взгляд на будущее М.: 1983. - С. 96. / Boroyan R.G. Prostaglandiny: Vzglyad na budushchee M.: 1983; 96. [in Russian]
6. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н Дисменорея: эффективность применения диклофенака калия. Гинекология. - 2000. -Т. 2. - № 6. - С. 23-29. / Mezhevitinova E.A., Prilepskaya V.N Dis-menoreya: effektivnost' primeneniya diklofenaka kaliya. Ginekologiya. 2000; 2: 6: 23-29. [in Russian]
7. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck et al. Gastrointestinal tolerability of the COX-2 inhibitor, meloxicam in ostheoartritis patients: the meloxicam large scale international study safety assessment (MELISSA). Br J Rheumatol. 1998, 37: 937-45.
8. Уварова Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе лечебных и профилактических воздействий у больных с первичной и вторичной дисменореей. РМЖ. - 2005. -Т. 13. - № 17. - С. 1146-1150. / Uvarova E.V. Nesteroidnye pro-tivovospalitel'nye preparaty v komplekse lechebnykh i profilaktich-eskikh vozdejstvij u bol'nykh s pervichnoj i vtorichnoj dismenoreej. RMZh. 2005; 13: 17: 1146-1150. [in Russian]
9. Прилепская В.Н. Дисменорея. Гинекология. - 2000. - № 1. - С. 34-9. / Prilepskaya V.N. Dismenoreya. Ginekologiya. 2000; 1: 349. [in Russian]
10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология, МИА, М.: 2001. / Smetnik V.P., Tumilovich L.G. Neoperativnaya ginekologiya, MIA, Moskva, 2001. [in Russian]
11. Хафф Р.У., Гинекологические нарушения. Под ред. К.Дж. Пауэрстейна. М.: 1985. - С. 166-88. / Khaff R.U. Ginekologicheskie narusheniya. Pod red. K.Dzh. Pauerstejna. M.: 1985; 166-88. [in Russian]
12. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Нурофен в лечении первичной дисменореи. РМЖ. - 2002. - № 10 (7). - С. 34-37. / Tikhomirov A.L., Lubnin D.M. Nurofen v lechenii pervichnoj dismenorei. RMZh. 2002; 10 (7): 34-37. [in Russian]
13. Берман Г.Р., Колдуэл Б.К. Репродуктивная эндокринология. Под ред С.С.К.Йена, Р.Б.Джаффе. М.: 1998. - Т. 1. - С. 212-39. / Berman G.R., Kolduel B.V. Reproduktivnaya endokrinologiya. Pod red S.S.K. Jena, R.B. Dzhaffe. M.: 1998; 1: 212-39. [in Russian]
14. Бениришке К. Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: 1998. - Т. 1. - С. 531-60. / Benirishke K. Reproduktivnaya endokrinologiya. Pod red. S.S.K.Jena, R.B.Dzhaffe. M.: 1998; 1: 531-60. [in Russian]
15. Safieh-Garabedian B., Dardenne M., Kanaan S.A., Atweh S.F., Jab-bur S.J., Saade N.E. The role of cytokines and prostaglandin-E(2) in thymulin induced hyperalgesia. Neuropharmacology. 2000 Jul10; 39 (9): 1653-61.
16. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Применение линдинета в комплексе лечения девочек-подростков с дисменореей. Гинекология. -2005. - № 7 (4). - С. 206-209. / Uvarova E.V., Gajnova I.G. Prime-nenie lindineta v komplekse lecheniya devochek-podrostkov s dis-menoreej. Ginekologiya. 2005; 7 (4): 206-209. [in Russian]
17. Делигеороглу Э., Арвантинос Д.И. Некоторые подходы к изучению и лечению дисменореи. Вестн. рос. ас. акуш. и гин. -1996. - № 4. - С. 50-2. / Deligeoroglu E., Arvantinos D.I. Nekoto-rye podkhody k izuchenijyu i lechenijyu dismenorei, Vestn. Ros. as. akush. i gin. 1996; 4: 50-2. [in Russian]
18. Chan W.Y, Dawood M.Y, Fuchs F. Relief of dysmenorrhea with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: 102.
19. Nelson A.L. Contraceptive technology. USA,1998, 95-141.
20. de Mello N.R., Baracat E.C., Tomaz G., Bedone A.J., Camargos A., Barbosa I.C., de Souza R.N., Rumi D.O., Martinez Alcala F.O., Ve-lasco J.A., Cortes R.J. Double-blind study to evaluate efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg and 15 mg versus mefenamic acid 1500 mg in the treatment of primary dysmenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004; 83: 7: 667-673.
21. Milsom I., Sundel G., et al. J. Contraception 1990; 42 (5): 497-506.
22. Loeser J.D. [Ed] Bonicabs Management of pain. 3nd ed. Philadelfia: Lippincot Williams & Wilkins, 2001.
23. Уварова Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе лечебных и профилактических воздействий у больных с первичной и вторичной дисменореей. Русский медицинский журнал. - 2005. - № 17. - С. 1146-49. / Uvarova E.V. Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty v komplekse lecheb-nykh i profilakticheskikh vozdejstvij u bol'nykh s pervichnoj i vtorich-noj dismenoreej. Russkij meditsinskij zhurnal. 2005; 17: 1146-49. [in Russian]
24. Aguirre-Banuelos P., Granados-Soto V. Evidence for the participation of the nitric oxide-cyclic GMP pathway in the antinociceptive action of meloxicam in the formalin test. Eur J Pharmacol. 2000 Apr 21; 395 (1): 9-13.
25. Bianchi M., Panerai A.E. Effects of lornoxicam, piroxicam, and meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail. Pharmacol Res. 2002 Feb; 45 (2): 101-5.
26. Marjoribanks J., Proctor M.L., Farquhar C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001751.
27. Ogino K., Saito K., Osugi T., Satoh H. Ogino K. Meloxicam (Mobic): a review of its pharmacological and clinical profile. [Article in Japanese] Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002 Dec;120 (6): 391-7.
28. Rapkin A.J., Rasgon N.I., Berkley K.J. Dysmenorrhea. In. T.I.Yaksh (Ed.) Neurobiology of Pain and Analgetisic Action. Raven Press. 1995.
29. Pinardi G., Sierralta F., Miranda H.F. Atropine reverses the antinoci-ception of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the tail-flick test of mice. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Feb; 74 (3): 603-8.
30. Pitcher G.M., Henry J.L. Meloxicam selectively depresses the afterdischarge of rat spinal dorsal horn neurones in response to noxious stimulation. Neurosci Lett. 2001 Jun 1; 305 (1): 45-8.
31. Turck D., Roth W., Busch U. A review of pharmacokinetics of meloxicam. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Suppl. 1): 12-16.
32. Ylikorkala O, Dawood M.Y New concept in dysmenorrhea. Am J Obstet Gynecol. 1978; 130: 833.
Сведения об авторах:
Лебедев Владимир Александрович - д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова, Москва Пашков Владимир Михайлович - д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова, Москва Игнатко Ирина Владимировна - д.м.н., член-корреспондент РАН, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова, Москва
Кузьмина Татьяна Евгеньевна - к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова, Москва
О
о оо
I
го
-О
.CP
