Выбор антиагрегантной терапии у различных пациентов с острыми коронарными синдромами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Презентация

ВЫБОР АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ У РАЗЛИЧНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМИ КОРОНАРНЫМИ СИНДРОМАМИ

Е.П. ПАНЧЕНКО, д.м.н., профессор

Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Несмотря на высокий уровень развития кардиологии, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения во всем мире. Среди них наиболее значимое место занимает острый коронарный синдром как с подъемом сегмента ST, так и без него. В основе различных патогенетических форм ОКС лежат дисфункция эндотелия артерий, хроническое воспале-

ние и повреждение покрышки атеросклероти-ческой бляшки, замедление кровотока, формирование внутрисосудистого тромба. В этой связи лечение и снижение риска развития тромботических осложнений ОКС является основной задачей врача в лечении данной группы пациентов. Ниже рассмотрены вопросы оптимального выбора антиагрегантной терапии у пациентов с различными формами ОКС.

Патогенез острого коронарного синдрома

Два одновременно протекающих процесса: 1. Активация тромбоцитов -> тромбоцитарная «пробка». 2. Активация каскада свертывания —> образование фибрина

Shaun P Jackson. ^Шк Medicine, 2011. 17. 11. Doi:10.1038/nm.2515.

В соответствии с современными представлениями о патогенезе ОКС щегося в атеросклеротической бляшке, с факторами свертывания

тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротиче- крови. Активация каскада завершается образованием ключевого

ской бляшки происходит в результате активации тромбоцитов с обра- фермента свертывания крови — тромбина. Активация тромбоцитов и

зованием первичного тромба и одновременной активации каскада каскада свертывания тесно взаимосвязана, и фосфолипидная мембра-

свертывания крови вследствие контакта тканевого фактора, находя- на тромбоцитов служит местом сборки протромбиназного комплекса.

ОКС без стойкого подъема ST. Аспирин

Назначение аспирина при отсутствии противопоказаний показано всем больным с ОКС без подъема ST (Рекомендации ВНОК, 2001, ЕОК, 2002 и др.)

1-'

г

10.1

13

1С

Ij j ■

р-йкка г ■ р. oof ö-J—- г. -

12,9

ПЛАЦ. ASA 324 мг. n - 641 n - 625

Lewis et al. N Engl J Med, 1983. 309: 396-403.

ПЛАЦ. n - 279

l-i

10

20 -

I3ri

"

10 -

" 3-

Е - wfiü -->J

ASA 130 мг. n - 276

Cairns et al. N Engl J Med, 1985. 313: 1369-1375.

17rl

ПЛАЦ. ASA 650 мг. n - 118 n - 121

Theroux et al. N Engl J Med, 1988. 319: 1105-1111.

ПЛАЦ. ASA 75 мг. n - 397 n - 399

RISC Group. Lancet, 1990. 336: 827-830.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) у больных нестабильной стенокардией в отношении снижения смерти и инфаркта миокарда (ИМ) была установлена в четырех исследованиях, организованных до широкого внедрения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в практику лечения больных ОКС. Эти исследования были первыми, поэтому использованные в них дозы АСК были разными: 75, 130, 324 и 650 мг/сут. Метаанализ этих ис-

следований показал, что назначение АСК больным НС вплоть до двух лет существенно (на 46%) снижает относительный риск больших сосудистых событий, и этот эффект не зависит от дозы препарата. Результаты исследования CURRENT-OASIS 7, в которое было включено 25 086 больных ОКС с планируемым ЧКВ, также не обнаружили преимуществ высоких доз АСК (300—325 мг) перед низкими (75—100 мг).

Двойная антитромбоцитарная терапия улучшает исходы у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ

ССС, ИМ или инсульт за 3—12 (в среднем 9) мес.

(L-O-

ш-

АСК + клопидогрел ОР 20% (р < 0,003)

Ж)

сут.

ССС, ИМ или инсульт за 3—12 (в среднем 9) мес.

Клопидогрел лучше Плацебо

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med, 2001. 345: 494-502.

С 2001 г. после обнародования результатов исследования CURE двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), включающая комбинацию АСК и клопидогрела, становится стандартом лечения больных ОКСбпST, т. к. она оказалась эффективнее монотерапии АСК в отношении рецидивирующих тромботических эпизодов.

О ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ О ПРЕЗЕНТАЦИЯ

CURE: преимущества комбинации аспирина и клопидогрела проявляются у всех больных ОКС

Первичная конечная точка (ССС/ИМ/ИИ)

CfKq.w{3»4|

1.6

РРЗ ПО щгаге TIUI

* Дополнительно к стандартной терапии.

Budaj A et al. Circulation, 2002. 106: 1622-1626.

Анализ подгрупп больных 0KC6nST, включенных в исследование CURE, показал преимущества двойной анти-тромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрел) в отношении снижения относительного риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у больных с разным риском развития смерти и инфаркта по классификации TIMI.

Клопидогрел уменьшает риск сердечно-сосудистых эпизодов после ЧКВ у больных ОКС без î ST. Исследование CURE-PCI

Рандомизация: АСП + Плац (п = 1 345) или АСП + Клопидогрел (п = 1 313) У4 больных в каждой группе, тиенопиридины до КБА (причина — стент) КБА проводилась в среднем на 10 день

5 s

i k

!

1С "M

рт n. m

]£« M ft- S

Пмщсбэ

Дни и ¿6л идеи и и

Lancet, 2001. 328: 527-33.

Клопидогрел был первым ингибитором Р2У12-рецепторов тромбоцитов, добавление которого к АСК улучшало исходы больных 0KC6nST, подвергнутых транслюминальной баллонной ангиопластике и стентированию. В исследовании CURE-PCI двойная антитром-

боцитарная терапия в сравнении с монотерапией АСК у больных ОКСбп5Г способствовала снижению накопительной частоты смерти, инфаркта миокарда и потребности в повторном ЧКВ в течение первого месяца и смерти и ИМ в течение 1 года наблюдения.

О ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ О ПРЕЗЕНТАЦИЯ

Клопидогрел + аспирин vs аспирин

Исслед. Тип ОКС Стратег. лечения Первичная Кон (.) ССС Б. кровот.

Клопидогрел + АСП / плацебо + АСП (%)

CURE, 2001 п = 12 562 1ST Медикам. ССС/ИМ/ИИ 9,3 /11,4 4ОР = 20% 5,1/5,5 3,7/2,7 р = 0,001

CURE-PCI п = 2 658, 2001 1st ЧКВ ССС/ИМ/РЕВАСК 4,5/6,4 4ОР = 30% 2,4/2,3 2,7/2,5 р = НЗ

Двойная антитромбоцитарная терапия становится стандартом лечения у больных ОКС без Т ST

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med, 2001. 345: 494-502. Mehta SR et al. Lancet, 2001. 358: 527-533.

Результаты исследования CURE способствовали тому, что двойная антитромбоцитарная терапия в виде комбинации АСК и клопидогрела стала стандартом лечения больных ОКСбпБТ вне зависимости от выбранной стратегии лечения (консервативной или инвазивной).

Исследование CLARITY

3 491 больной ИМ Т ST < 12 ч, 18-75 лет

ТромЁ-алнтнк^ ASA, га-парин

puwd l№ju ц-yh

\

"'.имеЕ-о в

Гюч.ч- мГ

ч 4 С-Гг1 е,ё-г|э«.Ч

Клапидогрел 300 + 75 т

Плацебо

ниг-»ч ipM

\

пвдч. hgh. течкн: ■ Ок"лчлляч НСА (14 Mi Й/lJ ■CNftBIb

ЗО днын нлЁлщдйнт

Sabatine MS. Am Heart J, 2005. 149: 227-33.

Обнаруженные преимущества от присоединения клопидогрела к АСК у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q способствовали его изучению у больных ИМспБТ. Впервые в исследовании CLARITY были изучены возможные преимущества

от присоединения клопидогрела к тромболитику и АСК у больных ИМспБТ. Ценность результатов этого небольшого исследования (п = 3 491) заключается в проведении коронароангио-графического контроля на 2—8-й день после тромболизиса.

Клопидогрел улучшает исходы тромболизиса у больных ИМ с * ST. CLARITY-TIMI 28

30

II

\й

Ш Смерть + ИМ + 0НКЛИСА С Смерть

□ Оччл. ИСА ■ нец. им

4 - P'Q.TOI пгчшбо

21J

lOP36% Г ЧА

11,7

M M и "

Fh' IUIIII J■ ■ I [Ли. I

ll.iaULHJU

Sabatine et al. N Engl J Med, 2005. 352: 1179-1189

Оказалось, что присоединение клопидогрела к тромболитику и АСК снижает не только суммарную частоту смертей, инфарктов и окклюзий инфаркт-связанной артерии, но и отдельно частоту окклюзий инфаркт-связанной артерии.

Клопидогрел улучшает исходы у больных ИМ. COMMIT/CCS

112

2р л Й -0,001

k.EIIUH III! giL'.l

■ Смерть + рец ИМ + ИНСУП*Т

45 852 больных ИМ (Г ST) 1—24 ч, 67% в 1—12 ч, 49% — ТЛТ, 75% — гепарин, 68% — инг.

АПФ, все аспирин (162 мг) Рандомизация: клопидогрел 75 мг (до выписки ~16 дн.) V5 плацебо

Перв. кон. точка: смерть + рец. ИМ + инсульт к моменту выписки

JLi^u ivxi

COMMIT Collaborative group. Lancet, 2005. 366: 1607-1621.

Практически одновременно с исследованием CLARITY были обнародованы результаты исследования COMMIT/CCS, в которое были включены 45 852 больных ИМспST. Пациенты включались в первые 24 ч от начала ИМ, 67% больных были включены в первые 12 ч, тромболизис был проведен

у 49% больных. Все пациенты получали АСК, 75% больных лечились гепарином. Назначение клопидогрела в первые 16 дней от начала симптомов в дозе 75 мг/сут достоверно снизило суммарную частоту смертей, рецидивов ИМ и инсультов.

СОММГГ-ССЗ: влияние клопидогрела на ССС/ИМ/ИИ в зависимости от поступления в стационар и тромболизиса

COMMIT Collaborative group. Lancet, 2005. 366: 1607-1621.

Анализ подгрупп больных, включенных в исследование СОММП-ССБ, подтвердил преимущества от присоединения клопидогрела в подгруппах с разной длительностью клинических симптомов ИМ до начала лечения, а также в подгруппах с проведенным тромболизисом и без него. Резуль-

таты этих двух исследований способствовали тому, что в рекомендациях по лечению больных ИМсп5Т клопидогрел был добавлен к АСК у больных, подвергаемых тромболизи-су, а также у пациентов, кому перфузионная терапия не проводилась.

Тенденции и проблемы последних лет

1. Понимание общности патогенеза ОКС без и с подъемом ST.

2. ЧКВ становится основным способом лечения больных с ОКС высокого риска.

3. В исследования с новыми антитромботическими препаратами включаются пациенты с любым ОКС и планируемым ЧКВ.

4. Появились новые ингибиторы Р^12-рецепторов (празугрел, тикагрелор).

5. Впервые появились доказательства тому, что присоединение малой дозы ривароксабана (2,5 мг х 2 раза в день) к аспирину и клопидогрелу может улучшить исходы больных ОКС.

6. Позволит ли появление стентов нового поколения укоротить длительность двойной антитромботической терапии после ЧКВ?

7. Каков оптимальный состав антитромботической терапии у пациентов ОКС и подвергнутых ЧКВ и одновременно нуждающихся в приеме пероральных антикоагулянтов?

Немедленное ЧКВ улучшает исходы у больных с ОКС без Т ST. Метаанализ (FRISC-2, ICTUS, RITA-3)

Доказательством тому, что немедленное ЧКВ улучшает исходы у больных 0KC6nST, послужил метаанализ трех исследований: FRISC-2, ICTUS и RITA-3. Наблюдение за пациентами, вошедшими в эти исследования, в течение 5 лет позволило выявить независимые факторы риска сердечно-сосудистой смерти и ИМ, среди которых оказалась и стратегия лечения. У больных 0KC6nST абсолютное снижение частоты CCC и ИМ при срочном ЧКВ по сравнению с плановым составило 11,1%.

Показания к КАГ и ЧКВ у больных ОКС без Т ST на ЭКГ

Рекомендация Класс Уровень

Срочная КАГ (<2 ч) больным с очень высоким риском ишемии (рефрактерная стенокардия, СН, шок, жизнеугрожающие желудочковые аритмии, нестабильная гемодинамика) I C

Ранняя инвазивная стратегия (<24 ч) при наличии >1 первичного критерия высокого риска I A

Инвазивная стратегия (<72 ч) при наличии > 1 критерия высокого риска или рецидива симптомов I A

У больных низкого риска без рецидива симптомов рекомендуется верификация ишемии до КАГ I A

Выбор между ЧКВ/множ. ЧКВ/АКШ на основе клиники, сопутствующих заболеваний, КАГ (индекс SYNTAX) I C

У больных ОКС при ЧКВ значимых стенозов рекомендуются стенты нового поколения I A

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278. Windecker S et al. 2014. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal, 2014. 35: 2541-2619.

Необходимость проведения срочной КАГ и ЧКВ у больных ОКСбпБТ высокого риска отражена в Европейских рекомендациях по реваску-ляризации миокарда от 2014 г. Выделены первичные и вторичные критерии высокого риска. Первичные критерии высокого риска: 1. Значимое повышение или снижение Tn. 2. Динамика ST или Т (симптомная или немая). 3. Сумма баллов по шкале GRACE >140. Вторичные критерии высокого риска: 1. СД. 2. СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. 3. ФВ <40%. 4. Ранняя постинфарктная стенокардия. 5. Недавнее ЧКВ. 6. АКШ в анамнезе. 7. Средне-высокий риск по шкале GRACE.

5 лет наблюдения. Выявлены независимые факторы риска ССС и ИМ: возраст, СД, ИМ в анамнезе, 15Т, АГ, 35 кг/м2 < ИМТ < 25 кг/м2, стратегия лечения.

Абсолютное l ССС + ИМ при срочном ЧКВ vs планового ЧКВ

Низкий — средний риск Высокий риск

Больные ОКС без l ST 2,0—3,8% 11,1%

Fox et al, JACC, 2010. 55: 2435-45.

Ингибиторы Р2У12-рецепторов тромбоцитов

Клопидогрел Празугрел Тикагрелор

Класс Тиенопиридин Тиенопиридин Триазолопиримидин

Обратимость действия на тромбоциты Необратимо Необратимо Обратимо

Метаболизм в печени Пролекарство 2 превращения в печени Пролекарство 1 превращение в печени Активное лекарство

Начало действия (подавление АТ на 50%) 2—4 ч 30 мин 30 мин

Длительность эффекта 3—10 дней 5—10 дней 3—4 дня

Прекращение действия Медленно Медленно Быстрее

Прекращение приема перед операцией 5 дней 7 дней 5 дней

Лекарственная форма, кратность приема Таблетки, 1 раз в день Таблетки, 1 раз в день Таблетки, 2 раза в день

Клинический эффект vs клопидогрел Эффективнее, но не у всех Эффективнее

ОКС — инвазивная стратегия. Новые ингибиторы Р2У12 + аспирин vs клопидогрел (300 + 75 мг) + аспирин

Исслед. Новая комбинация Тип ОКС Стратег. лечения Первичная КТ ССС Б. кровот.

CURRENT OASIS 7 [1] 2010 n = 25 086 Клопидогрел 600+150 (7 дн) -> 75 мг 4 ST — 63% Т ST — 37% ЧКВ ССС/ИМ/ИИ 4,2/4,4 4ОР = 14% Тромбоз стента 4ОР = 31% 2,1/2,2 2,5/2,0, р = 0,01

TRITON TIMI28 [2] 2007 n = 13 608 Празугрел 60 + 10 мг 4 ST -- 74% Т ST -- 26% ЧКВ ССС/ИМ/ИИ 9,9/12,1 4ОР = 27% Тромбоз стента 1,1 /2,4, р < 0,001 2,1/2,4 2,4/1,8, р = 0,03 ПриАКШ 13,4/3,2, р < 0,001

PLATO* 2009 n = 18 624 [3] Тикагрелор* 180 мг+ 90 мгх 2 р 4 ST -- 59% Т ST -- 38% ЧКВ ССС/ИМ/ИИ 9,8/11,7, р = 0,001 4ОР = 16% 4,0/5,0 р = 0,001 11,6/11,2 — все 4,5/3,8 р = 0,03 — без АКШ

* Допустимая доза клопидогрела (300-600) + 75 мг. Доза клопидогрела 600 мг не зарегистрирована в РФ.

1. Mehta SH et al. Lancet 2010; 376: 1233-43. 2. Wiviott SD et al. N Engl J Med, 2007. 357: 2001-15.

3. Wallentin L, et al. N Engl J Med., 2009. 361: 1045-1057.

Исследования последних лет, посвященные изучению эффективности более высоких доз клопидогрела и новых антитромбоцитарных препаратов у больных ОКС, характеризуются общими чертами:

1) включением больных с любым ОКС и высоким риском развития смерти и ИМ,

2) использованием инвазивной стратегии лечения в виде ЧКВ

CURRENT-OASIS 7. Двойная доза против стандартной дозы клопидогрела у больных ОКС, перенесших ЧКВ

Увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600 мг (доза клопидогрела 600 мг не зарегистрирована на территории РФ), а ежедневной в течение первой недели после ЧКВ до 150 мг способствовало снижению относительного риска ССС/ИМ/ИИ на 14%, а тромбозов стентов на 46% в течение 1-го месяца после ЧКВ.

CURRENT-OASIS 7. ССС/инфаркт/инсульт у больных с различным ОКС. Анализ подгрупп

т ш\\\ missso)

Dwto ЯлМ Р *

h* ам [*ЙЙН1

Qwd ШЙШЙЙ невд tmrnrn т 1

Ш ИШ itQfrtl) Е^ДО-НЯ 0117 i 0,817

Mehta SR et al. Lancet, 2010. 376: 1233-43.

Снижение относительного риска ССС/ИМ/ИИ отмечалось в равной степени у больных ОКС с подъемом и без подъема 51 на ЭКГ.

PLATO. Дизайн исследования

НС/ИМ без Q (средний и высокий риск) ИМ с Т БТ (только если перв. ЧКВ) Новый ингибитор Р2У12 рецепторов — тикагре-

Все АСП; леченные и не леченные клопидогрелом; лор (нагрузочная доза

Рандомизация в течение 24 ч после эпизода 180 мг, поддерживаю-

щая — 90 мг х 2 раза в

сутки) сравнивался с

Клопидогрел Тикагрелор клопидогрелом (нагрузоч-

300 мг, нагрузочная доза 180 мг, нагрузочная доза ная доза 300 мг, поддер-

75 мг, поддерживающая 90 мг, два раза в день поддерж. (дополн. 300 мг можно перед ЧКВ) (дополн. 90 мг перед ЧКВ) живающая — 75 мг/сут) у больных ОКСбпБТ высоко-

Д 1 го риска и больных ОКСспБТ. Больным с риском ЧКВ разрешалось по

12 мес. — максимальное наблюдение

(минимально 6 мес. после последнего пациента) решению врача добавить

перед процедурой допол-

нительно 300 мг клопи-

Первичная КТ: • ССС/ИМ/ИИ Вторичные КТ: • ССС/ИМ/ИИ у больных с инвазивным лечением • СС/ИМ/ИИ/рец. ишемия/ТИА/др. арт. тромбозы догрела. Длительность наблюдения составила 12 мес. (медиана приема

изучаемых препаратов

Wallentin L et al. Am Heart J., 2009. 157(4): 599-605. 9 мес.).

Критерии включения и невключения в исследование PLATO

Критерии включения Основные критерии невключения*

Ишемические симптомы длительностью >10 мин в покое в предшествующие 24 ч и возраст >18 лет при наличии одного из перечисленных ниже факторов: 1. Отсутствие стойких подъемов сегмента БТ на ЭКГ + как минимум два из перечисленных ниже признаков: — депрессии или преходящие подъемы сегмента БТ >1 мм в 2 и более смежных отведениях; — уровень тропонина или МВ КФК превышает верхнюю границу нормы; — одно из следующего: возраст >60 лет; инфаркт миокарда или операция коронарного шунтирования в анамнезе; коронарная болезнь сердца со стенозом >50% в 2 и более сосудах; инсульт, транзиторная ишемическая атака, каротидный стеноз >50% или церебральная реваскуляризация в анамнезе; сахарный диабет; периферический атеросклероз; скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин. 2. Стойкие подъемы сегмента БТ >1 мм в >2 смежных отведениях или острая блокада левой ножки пучка Гиса + планируемое первичное ЧКВ Невозможность отменить пероральные антикоагулянты — Тромболитическая терапия: планируемая или проведенная в предшествующие 24 ч — Повышенный риск осложнений, связанных с бради-кардией (например, известный синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-3-й степени или документированная потеря сознания в анамнезе, возможно, связанная с брадикардией, если не установлен водитель ритма сердца) — ОКС как острое осложнение чрескожного коронарного вмешательства — Диализ — Беременность или лактация — Продолжение использования сильных ингибиторов CYP3A, субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (хинидин, циклоспорин) или сильных индукторов CYP3A (рифампицин, фенитоин, карбамазепин)

* Большинство перечисленных критериев не являются официальными противопоказаниями к применению тикагрелора, однако данные об эффектах его использования у подобных больных крайне скудны или отсутствуют. Wallentin L et al. Am Heart J., 2009. 157(4): 599-605.

Критерии включения и невключения в исследование PLATO представлены на рисунке. Следует подчеркнуть, что в исследование не включали больных, принимающих пероральные антикоагулянты, а также больных, подвергаемых тромболизису.

PLATO: характеристика больных

Тикагрелор (п = 9 333) Клопидогрел (n = 9 291)

Медиана возраста, лет 62,0 62,0

Возраст » 75 лет, n (%) 1 396 (15,0) 1 482 (16,0)

Женщины, n (%) 2 655 (28,4) 2 633 (28,3)

Сердечно-сосудистые факторы риска, n (%)

привычное курение 3 360 (36,0) 3 318 (35,7)

артериальная гипертензия 6 139 (65,8) 6 044 (65,1)

дислипидемия 4 347 (46,6) 4 342 (46,7)

сахарный диабет 2 326 (24,9) 2 336 (25,1)

В анамнезе, n (%)

инфаркт миокарда 1 900 (20,4) 1 924 (20,7)

чрескожное коронарное вмешательство 1 272 (13,6) 1 220 (13,1)

аортокоронарное шунтирование 532 (5,7) 574 (6,2)

На ЭКГ при включении в исследование, n (%)

подъем сегмента 5Т, стойкий 3 497 (37,5) 3 511 (37,8)

депрессия сегмента 5Т 4 730 (50,7) 4 756 (51,2)

инверсия зубца Т 2 970 (31,8) 2 975 (32,0)

Положительные результаты тропонина I, п (%) 7 965 (85,3) 7 999 (86,0)

Wallentin L et al. N Engl J Med., 2009. 361: 1045-1057.

Как видно из таблицы, больные, вошедшие в исследование PLATO, соответствовали больным ОКС среднего и высокого риска, поэтому и результаты исследования следует относить именно к этим категориям больных ОКС.

Первичная конечная точка (ССС + ИМ + ИИ)

Wallentin L et al. N Engl J Med., 2009. 361: 1045-1057.

Накопительная частота ССС/ИМ/ИИ оказалась меньше у больных, получавших тикагрелор как в первые 30 дней, так и в течение 1 года наблюдения.

Вторичные конечные точки эффективности

Инфаркт миокарда

«

7> | q

j,

i1 = i

г

3 и

Сердечно-сосудистая смерть

. Кпипвдэ'ркл ц

4ор 21%

- 441

Тиигрыдр

ОЩЧ IÍM LH < -

Q DÜL

М Ii 1К W М М 9И

г |Н Н ПСЕ.1Н PH^DJHH

Wallentin L et al. N Engl J Med., 2009. 361: 1045-1057.

Тикагрелор оказался на 16% эффективнее клопидогрела в отношении снижения относительного риска первичной конечной точки, представляющей собой суммарную частоту инфаркта миокар-

да, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Преимущества тикаг-релора сохранялись и при отдельном рассмотрении составляющих конечной точки: сердечно-сосудистой и общей смертности.

Побочные эффекты тикагрелора. По результатам PLATO

Побочное действие Тикагрелор Клопидогрел р Комментарий и рекомендации производителя

Одышка (%) Прекратившие лечение из-за одышки (%) 13,8 0,9 7,8 0,1 <0,001 <0,001 Слабая и умеренная, у 30% исчезла через 7 дней. Чаще у пожилых, у пациентов с ХСН, ХОБЛ, бронхиальной астмой. Тикагрелор не принимать при наличии связи одышки с тикагрелором

Синкопальные эпизоды, п (%) Брадикардия, п (%) 100 (1,1) 409 (4,4) 76 (0,8) 372 (4,0) 0,08 0,21 Мало опыта. Тикагрелор использовать с осторожностью: у пациентов с риском брадикардии (СССУ без ЭКС, с А-В, блокада II-III, брадисинкопами) одновременно с препаратами i ЧСС

Л% 1 креатинина через 1 мес. (М ± SD) Л% 1 креатинина через 12 мес. (М ± SD) Л% 1 креатинина через 1 мес. после прекращения 10 ± 22 11 ± 22 10 ± 22 8 ± 21 9 ± 22 10 ± 22 <0,001 <0,001 0,59 У 25,5% больных креатинин 1 >30%, креатинина >50% чаще у пациентов >75 лет, при тяжелой ХПН, при приеме АРА. Тикагрелор использовать с осторожностью у пациентов >75 лет, при тяжелой ХПН, при приеме АРА

Л% 1 МК через 1 мес. (М ± SD) Л% 1 МК через 12 мес. (М ± SD) Л% 1 МК через 1 мес. после прекращения (М ± SD) 14 ± 46 15 ± 52 7 ± 43 7 ± 44 7 ± 31 8 ± 48 <0,001 <0,001 0,56 Мочевая кислота 1 у 22% пациентов. Побочные явления, связанные с гиперурикемией, у 0,5% Подагрический артрит — 0,2% (не связанный с приемом препарата). Тикагрелор использовать с осторожностью у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. Избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией

Wallentin L et al. N Engl J Med, 2009. 361: 1045-1057.

Помимо увеличения частоты малых и крупных (не связанных с АКШ) кровотечений, в группе тикагрелора чаще отмечались следующие побочные эффекты: одышка (без признаков бронхоспазма), брадикардия и повышение уровня мочевой кислоты.

Блокаторы Пb/Шa-рецепторов тромбоцитов

1. Наибольшие преимущества блокаторов ПЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов были обнаружены в «доклопидогреловую» эру.

2. Дополнительная польза от блокаторов GP 11В/111А на фоне приема насыщающей дозы клопидогрела отмечается у больных ОКСбпБТ высокого риска (с положительным тропонином), подвергаемых ЧКВ.

3. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом не зависели от назначения ПЬ/Ша-ингибиторов во время ЧКВ.

4. Преимущества празугрела перед клопидогрелом не зависели от назначения ПЬ/Ша-ингибиторов во время ЧКВ

Рекомендации ЕОК-2015 по применению антитромбоцитарных препаратов у больных ОКС IST (1)

Пероральная антитромбоцитарная терапия Класс Уровень

Аспирин показан всем при отсутствии противопоказаний в нагрузочной дозе 150—300 мг у не принимавших препарат ранее и в поддерживающей дозе 75—100 мг независимо от стратегии лечения I A

Ингибитор Р2У12-рецептора рекомендован в добавление к аспирину на протяжении 12 мес., несмотря на имеющиеся противопоказания в виде повышенного риска кровотечений. Возможные варианты: I A

Тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая 90 мг х 2 раза) при отсутствии противопоказаний рекомендован всем больным средне-высокого риска развития ишемических событий (с повышенным тропонином), несмотря на использование клопидогрела на начальном этапе лечения I В

Празугрел (нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая 10 мг) рекомендован больным, предварительно не получавшим ингибитор Р2У^-ре-цепторов, с известной коронарной анатомией и планируемым ЧКВ I В

Клопидогрел (нагрузочная доза 300—600 мг, поддерживающая 75 мг) рекомендован больным, которые не могут получить тикагрелор или празугрел I В

European Heart Journal, 2015 doi:10.1093/eurheartj/ehv320.

Рекомендации ЕОК-2015 по применению антитромбоцитарных препаратов у больных ОКС i ST (2)

Ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов Класс Уровень

Ингибиторы ПЬ/Ша следует

использовать как спасительное IIa C

средство или при тромботических

осложнениях ЧКВ

Ингибиторы ПЬ/Ша не рекомендуется назначать до получения результатов КАГ III A

European Heart Journal, 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.

Рекомендации ЕОК-2012 по применению антитромбоцитарных препаратов у больных ИМ Т ST (1)

Первичное ЧКВ у больных ОКС с Т ST

Пероральные антитромбоцитарные препараты Класс Уровень

Аспирин per os или в/в (когда больной не может глотать) I B

Блокатор Р2У12-рецептора: I A

Празугрел (для тех, кто не принимал клопидогрел, не переносил ИИ/ТИА, моложе 75 лет) I B

Тикагрелор I B

Клопидогрел, когда празугрел и тикагрелор недоступны или противопоказаны I C

Тромболизис и без реперфузии

Пероральные антитромбоцитарные препараты Класс Уровень

Аспирин per os или в/в (когда больной не может глотать) I B

Блокатор Р2У12-рецептора: I A

Клопидогрел I C

Steg PG. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal, 2012. 33:2569-2619.

Рекомендации ЕОК-2012 по применению антитромбоцитарных препаратов у больных ИМ Т ST (2)

Блокаторы IIb/IIIa Класс Уровень

Блокаторы IIb/IIIa следует рассмотреть как спасительную терапию в случае обнаружения на КАГ массивного тромбоза, замедления кровотока или феномена «no reflow» или в случае тромботических осложнений IIa C

Рутинное введение блокаторов IIb/IIIa в добавление к первичной ЧКВ вместе с НФГ может быть рассмотрено у больных без противопоказаний IIb B

Введение блокаторов IIb/IIIa может быть начато у больных высокого риска по дороге в КАГ-лабораторию IIb B

Препараты

Абциксимаб A

Эптифибатид (двойной болюс) B

Тирофибан (болюс — высокая доза) B

Steg PG. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal, 2012. 33: 2569-2619.

Высокая частота ишемических событий у больных ОКС, получающих ДАТТ

CURE [1] Клопидогрел 9,3%

TRITON -TIMI 38 [г] Клопидогрел 1г,1%

Празугрел 9,9%

PLATO [3] Клопидогрел 11,7%

Тикагрелор 9,8%

Датский регистр «Тромбоз стентов» [4] 458 тромбозов у 22 000 пациентов (2%) 70% больных получали ДАТТ

1. CURE Trial Investigators. N Engl J Med, 2001. 345: 494-502. 2. Wiviott SD et al. N Engl J Med, 2007. 357: 2001-15. 3. Wallentin L et al. N Engl J Med, 2009. 361:1045-1057. 4. Jochem W. van Werkum et al. J Am Coll Cardiol. 2009. 53(16): 1399-1409.

У больных ОКС, получающих двойную антитромбоцитарную тера- стентов не превышает 2%, т. е. у больных, переживших ОКС, до-пию, частота ишемических событий (ССС/ИМ/ИИ) остается доста- статочно часто встречаются ишемические события в других сосу-точно высокой (около 10% в год). При этом частота тромбозов дистых бассейнах (не в бассейне симптом-связанной артерии).

Генерация тромбина у больных ОКС

При поступлении Через 6 мес.

Подгруппы F1+2, нмоль/л F1+2, нмоль/л

НС (п = 80) 1,08* (0,90—1,23)

С событиями (п = 23) 1,05 (0,68—1,43)

Без событий (п = 57) 1,07 (0,88—1,13) 1,26 (1,07—1,46)

Инфаркт миокарда (п = 32) 1,27* (0,85—1,75)

с событиями (п = 9) 1,44 (0,34—2,58)

БЕЗ событий (п = 23) 1,29 (0,72—1,75) 1,22 (0,71—1,67)

Стабильная стенокардия (п = 37) 0,78 (0,59—1,01)

*p < 0,0001 по сравнению со стабильной стенокардией.

У больных ОКС F1+2 — маркер генерации тромбина выше, чем у больных стабильной стенокардией. Повышение F1+2 сохраняется до б мес. у больных ОКС, переживших этот период без повторных событий

Merlini PA et al. Circulation, 1994. 90: 61-68

Улучшение клинической картины у больного, пережившего ОКС, не означает стабилизацию процесса атеротромбоза, а активация системы свертывания крови сохраняется дли-

тельно и отражает т. н. «бремя атеротромбоза» и обосновывает усиление двойной антитромбоцитарной терапии антикоагулянтом.

ATLAS ACS 2 TIMI 51: составляющие первичной КТ. Ривароксабан 2,5 мг х 2 раза в сутки, принимавшие аспирин + тиенопиридин

CCC/ИМ/инсульт

ССС

Смерть от всех причин

Mega JL et al. N Engl J Med, 2012. 366: 9-19.

По данным исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51, присоединение ривароксабана в дозе 2,5 мг х 2 раза в сутки к АСК и клопидог-релу снижает относительный риск ССС/ИМ/ИИ на 15%, ССС на 38% и смерти от всех причин на 36%.

ATLAS ACS 2 TIMI 51: кровотечения. Вся популяция аспирин и аспирин + тиенопиридин

Кровотечения Ривароксабан 2,5 мг х 2 р в день n = 5 114 Плацебо n = 5113 Р

Большие (TIMI),

не связанные с АКШ 65 (1,8%) 19 (0,6%) <0,001

Малые (TIMI) 32 (0,9%) 20 (0,5%) 0,09

Внутричерепные 14 (0,4%) 5 (0,2%) 0,04

Фатальные 6 (0,1%) 9 (0,2%) 0,45

Mega JL et al. NEJM, 2012. 366: 9-19.

Однако это сопровождается повышением риска кровотечений.

Ривароксабан 2,5 мг х 2 р в добавление к ДАТТ у больных, переживших ОКС: анализ подгрупп*

Подгруппа Первичная конечная точка ССС/ИМ/ИИ ССС Эффективность: предотвращенные ССС (не от кровот.), ИМ, ИИ Безопасность: фатальные кровот., симп. В/Ч кровот.

Все больные ОР 0,84 ДИ (0,72-0,97) 4АР - 1,6%, NNT - 63 ОР 0,66 ДИ (0,51-0,86) 4АР - 1,6%, NNT - 63 Эффективность: -125 Безопасность: +10

Больные без ИИ/ ТИА в анамнезе ОР 0,81 ДИ (0,69-0,94) 4АР - 1,8%, NNT - 56 ОР 0,63 ДИ (0,48-0,82) 4АР - 1,5%, NNT - 67 Эффективность: -143 Безопасность: +8

Больные с Т маркерами некроза и без ИИ/ТИА в анамнезе ОР 0,80 ДИ (0,68-0,94) 4АР - 2,1%, NNT - 48 ОР 0,55 ДИ (0,41-0,74) 4АР - 2%, NNT - 50 Эффективность: -159 Безопасность: +3

* Адаптировано из EMA/CHMP/794349/2012 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Xarelto Assessment report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/ WC500144718.pdf. Дата доступа 27.10.2015.

Ривароксабан — первый пероральный АКГ, для которого уда- анамнезе и с низким риском кровотечений снижает частоту лось найти дозу (2,5 мг х 2 р), присоединение которой к ком- ишемических событий и смерти при приемлемом риске крово-бинации АСК и клопидогрела у больных ИМ без инсульта в течений.

Рекомендации ЕОК

Европейские рекомендации по лечению ИМ с Т ST, 2012 г.1

Назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза может быть рассмотрено (may be considered) у отдельных больных с низким риском кровотечения, получающих аспирин и клопидогрел (IIb B)

Европейские рекомендации по реваскуляризации, 2014 г.2

Назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза может быть рассмотрено (may be considered) у отдельных больных ОКС с низким риском кровотечения, подвергнутых ЧКВ и получающих аспирин и клопидогрел (IIb B)

Европейские рекомендации по лечению ОКС без Т ST, 2015 г.3

Больным ОКСбпST, получающим аспирин и клопидогрел, с низким риском кровотечения и без инсульта или ТИА в анамнезе, после прекращения лечения парентеральными антикоагулянтами возможно назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг х 2 раза в день на срок до 1 года (IIb B).

1 Steg PG et al. European Heart Journal, 2012. 33: 2569-2619.

2 Windecker S et al. European Heart Journal, 2014. 35: 2541-2619.

3 Roffi M et al. European Heart Journal, 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.

Каким больным ОКС предпочтительнее назначить клопидогрел (1)

ОКС без Т ST с низким риском неблагоприятных исходов (не соответствующие критериям PLATO)

ОКС c Т ST, если реперфузия проводится с помощью тромболитической терапии

ОКС c Т ST , если реперфузия не проводилась

Каким больным ОКС предпочтительнее назначить клопидогрел (2)

ОСОБЫЕ СЛУЧАИ

ОКС + показания к длительному приему антикоагулянтов (ФП, ВТЭО, протезы клапанов, АФС) в составе двойной и тройной антитромботической терапии

При непереносимости аспирина в качестве монотерапии или комбинации с антикоагулянтом

В составе ДАТТ при лечении ривароксабаном (2,5 мг х 2 р) у больных, переживших ОКС

При наличии специфических побочных эффектов (одышка) тикагрелора

Финансовые соображения

Плановые ЧКВ у больных стабильной ИБС

Антитромботическая терапия ОКС

1. Аспирин обязателен 4. Блокаторы GP ПЬ/Ша

(при ЧКВ у больных

2. Эффективные антикоагулянты высокого риска)

в остром периоде: • Абциксимаб

• Фондапаринукс • Тирофибан *

• Эноксапарин • Эптифибатид

• НФГ • Монофрам *

• Бивалирудин

5. Ворапаксар * + аспирин +

3. Блокаторы Р2У12: клопидогрел?

• Тикагрелор

• Празугрел 6. Ривароксабан + аспирин +

• Клопидогрел клопидогрел

* Не зарегистрирован в РФ.

Антитромботическая терапия ОКС на современном этапе требует дует принимать во внимание прежде всего эффективность препа

одновременного назначения нескольких антитромботических рата в профилактике тромбоза, риск кровотечений у больного,

препаратов. В ряде случаев их число может достигать 4 или 5. наличие сопутствующей патологии, требующей постоянного при-

При этом с точки зрения медицины доказательств изучены огра- ема антикоагулянтов (фибрилляция предсердий, венозные тром-

ниченные комбинации, и остается много вопросов, касающихся бозы, протезированные клапаны сердца и т. п.), собственные

безопасности их применения. Врачу при выборе оптимальной знания и опыт по использованию конкретного лекарства

комбинации антитромботических препаратов у больного ОКС сле- и, конечно, здравый смысл.