CC BY
106
Выбор адъювантной лекарственной терапии на основе молекулярной классификации рака молочной железы
Н.С. Бесова
ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Наталия Сергеевна Бесова [email protected]
На основе молекулярно-генетического анализа выделено несколько биологических подтипов рака молочной железы (РМЖ): люми-нальный А, люминальный В, ИЕЯ2-позитивньш и базальноподобный (включая и трижды негативный: ТН РМЖ). В клинической практике для идентификации биологических подтипов РМЖ используются суррогатные клинико-морфологические критерии, включающие иммуногистохимическое определение рецепторов эстрогена и прогестерона, гиперэкспрессии и/или амплификации HER2, Ki-67 или степени злокачественности опухоли (G). Биологические подтипы различаются по биологическому течению и чувствительности к разным видам системного лечения, что требует различной терапевтической тактики. В статье представлена тактика адъювантной терапии РМЖ в зависимости от биологического подтипа опухоли согласно рекомендациям 12-й Международной конференции по лечению РМЖ(Сант-Галлен, 2011 г.), рассмотрено место таксанов.
Ключевые слова: рак молочной железы, биологические подтипы, адъювантная химиотерапия, таксаны
Choice of adjuvant drug therapy on the basis of the molecular classification of breast cancer
N.S. Besova
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Molecular genetic analysis identified some biological subtypes of breast cancer (BC): luminal A, luminal B, HER2 positive, and basal-like (including triple negative). The surrogate clinical and morphological criteria including the immunohistochemical determination of estrogen and progesterone receptors, the hyperexpression and/or amplification of HER2, Ki-67, or tumor grade (G) are used to identify the biological subtypes of BC in clinical practice. The biological subtypes are distinguished by their biological course and susceptibility to various systemic treatments, which requires different therapeutic tactics. The paper presents tactics of adjuvant therapy for BC in relation to its biological subtype according to the recommendations of the 12th St. Gallen International Breast Cancer Conference (2011) and considers the place of taxans.
Key words: breast cancer, biological subtypes, adjuvant chemotherapy, taxans
В настоящее время доказано, что рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием. Созданная на основе генетического анализа [1—3] с последующей соответствующей интерпретацией данных иммуногистохимического исследования [4—7] опухоли молекулярная классификация выделяет несколько биологических подтипов РМЖ. Выделенные биологические подтипы различаются по эпидемиологическим факторам риска развития [8—9], биологическому течению [10—12] и чувствительности к разным видам системного и местного лечения [13—18]. Имеющиеся различия закономерно требуют и различной терапевтической тактики. Для достижения максимального эффекта и минимизации токсичности выбор лекарственной терапии при РМЖ должен учитывать гетерогенность заболевания и основываться на биологических подтипах (рис. 1).
Именно такой подход к выбору адъювантной терапии исходно операбельного РМЖ и был рекомендован
100
80
60
40
20
Люминальный A (LA) РМЖ Люминальный B (LB) РМЖ HER2-положительный
Трижды негативный ■ ■ ■
2 3
Время (гг.)
4
Рис. 1. Общая выживаемость больных операбельным РМЖ в соответствии с биологическими подтипами
0
5
Таблица 1. Суррогатные критерии определения биологических подтипов РМЖ
Биологический подтип РМЖ Клинико-морфологические суррогатные критерии Примечания
глт. , пп Граница К1-67, имеющая прогностическое значение, ЭР и/или ПР-позитивные _ „ „ . ттт^тт, - была определена путем сравнения с данными Люминальныи А НЕК2-негативныи тт - „,,..„,. генетического исследования. Чрезвычайно важен К1-67 — низкий (< 14 %) -тг • ГП контроль качества определения К1-67 на местах
Люминальный В НЕК.2-негативный Если определение К1-67 невозможно или не выполняется, в качестве альтернативного показателя уровня пролифера-тивной активности для разделения на люминальный А и НЕК.2-негативный (люминальный В) подтипы может быть использовано определение степени злокачественности опухоли
ЭР и/или ПР-позитивные НЕК.2-негативный К1-67 — высокий (>14 %)
НЕК.2-позитивньш
ЭР и/или ПР-позитивные НЕЯ2 — гиперэкспрессия или амплификация К1-67 — любой
ЕгЬ-В2 гиперэкспрессия НЕК.2-позитивньш (нелюминальный) —
ЭР и ПР-негативные НЕК.2-позитивньш
Базальноподобный ТН (протоковый) Приблизительно в 80 % случаев имеется совпадение между ТН РМЖ и базальноподобным, но ТН РМЖ включает также и некоторые особые гистологические типы, такие как медуллярная и аденокистозная карцинома с низким риском развития отдаленных метастазов. Окрашивание на базальные кератины хотя и помогает выделить истинно базальноподобные опухоли, но для общей клинической практики не рекомендуется
ЭР и ПР-негативные НЕК.2-негативный
Примечание. ПР — рецепторы прогестерона, ЭР — рецепторы эстрогена.
консенсусом экспертов на 12-й Международной конференции по лечению РМЖ, прошедшей в Сант-Галлене в марте 2011 г. [19].
В связи с тем, что анализ экспрессии генов в опухоли доступен далеко не всем лечебным учреждениям, для определения биологических подтипов опухоли предложено использовать более простую классификацию, в основе которой лежат клинико-патологические критерии. Подгруппы РМЖ, выделенные таким образом по клиническому течению и чувствительности к лекарственной терапии, аналогичны (хотя и не полностью идентичны) генетически детерминированным, и позволяют вырабатывать оптимальную лечебную тактику.
Для идентификации биологических подтипов РМЖ рекомендуется иммуногистохимическое определение рецепторов эстрогена и прогестерона, гипер-з экспрессии и/или амплификации онкогена человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (НЕЮ) ^ и маркера клеточной пролиферации К1-67. При невоз-в можности определения Ю-67 в качестве альтернативы s может быть использована гистологически определяе-я мая степень злокачественности опухоли Е На основании полученных результатов выделяют
люминальный А, люминальный В, НЕЯ2-позитивный
и базальноподобный (включая и трижды негативный (ТН) РМЖ биологические подтипы (табл. 1).
Как правило, на выбор адъювантной системной терапии оказывает влияние множество факторов. Во-первых, это факторы, характеризующие опухоль: распространенность процесса в соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей по системе ТКМ (размер опухоли, количество пораженных метастазами лимфатических узлов (ЛУ), наличие отдаленных метастазов), вероятность развития рецидива болезни на основании рецепторного статуса и морфологических данных (степень злокачественности, наличие раковых эмболов в сосудах, опухолевая инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, периневральная опухолевая инвазия). Во-вторых, факторы, характеризующие пациентку: возраст, менструальный статус, наследственность, характер сопутствующих заболеваний (ожирение, сахарный диабет). В-третьих, предпочтения самой больной. В-четвертых, экономические и социальные факторы, определяющие уровень развития медицины, доступность современных лекарственных препаратов и медицинской помощи.
Биологические подтипы РМЖ включают в себя многие прогностические и предиктивные факторы развития болезни и чувствительности к лечению. В связи
с этим, по мнению большинства экспертов, при выборе оптимального адъювантного лечения нет необходимости в отдельном учете размеров опухоли, наличия сосудистой или периневральной экстраинвазии, возраста больной, так как эти параметры уже интегрированы в понятие «биологический подтип РМЖ».
Обсуждая вопрос о включении химиотерапии (ХТ) в план адъювантного лечения, эксперты пришли к заключению, что показаниями для ее назначения являются высокая степень злокачественности опухоли, высокая пролиферативная активность по Ю-67, низкий гормонорецепторный статус, положительный НЕЯ2-статус и ТН (т. е. безрецепторный) статус опухоли.
Люминальный А подтип является наименее чувствительным к ХТ, которая, по мнению 89 % экспертов, показана только при метастатическом поражении
4 и более подмышечных ЛУ; при этом может быть использован любой из известных комбинированных режимов. Основной массе больных показана адъювант-ная эндокринная терапия (ЭТ) общей длительностью
5 лет. Для женщин в пременопаузальном периоде рекомендован либо один тамоксифен, либо подавление функции яичников + тамоксифен. При противопоказаниях к тамоксифену показано подавление функции яичников ± ингибиторы ароматазы (ИА). Для пациенток в постменопаузе, особенно при наличии метастазов в подмышечные ЛУ, показана ЭТ ингибиторами ароматазы на протяжении 5 лет. Отдельным пациенткам может быть рекомендован тамоксифен или пере-
ход с ИА (при плохой их переносимости) на тамоксифен.
Для люминального В подтипа принципы ЭТ аналогичны вышеизложенным. ХТ показана при НЕЯ2-по-зитивном и при НЕЯ2-негативном статусах, но с метастатическим поражением более 3 подмышечных ЛУ. Режимы адъювантной ХТ должны включать как антра-циклины, так и таксаны.
При НЕЮ-позитивном РМЖ адъювантная ХТ является обязательной и должна включать в себя как антрациклины, так и таксаны. Кроме того, всем больным необходима адъювантная терапия трастузумабом в течение 1 года, которую предпочтительно начинать одновременно, но допустимо и последовательно с ХТ.
Для ТН РМЖ, который в большинстве случаев является протоковым, панель экспертов рекомендовала обязательную адъювантную ХТ с включением антрациклинов, таксанов и алкилирующего агента (циклофосфамид). При этом эксперты не одобрили рутинное применение цисплатина или карбоплатина и были против использования антиангиогенных препаратов. С незначительным перевесом голосов большинство экспертов признали, что подобным пациенткам может быть назначена ХТ в дозоуплотненном режиме [20].
Тактика адъювантной лекарственной терапии операбельного РМЖ в зависимости от биологических подтипов представлена в табл. 2.
Большинство экспертов отметили возрастающее значение неоадъювантной ХТ, которая помимо сокра-
Таблица 2. Выбор адъювантной лекарственной терапии операбельного РМЖ в зависимости от биологических подтипов
Биологический подтип РМЖ Вид терапии Примечания
Люминальный А Только ЭТ ХТ необходима при > 3. Режим — любой
Люминальный В НЕК.2-негативный ЭТ ± ХТ Назначение и тип ХТ зависит от уровня экспрессии ГР, риска рецидива и предпочтения больной
Люминальный В НЕК.2-позитивный ХТ + антиНЕЯ2 + ЭТ Антрациклины + таксаны
НЕК.2-позитивный (нелюминальный) ХТ + антиНЕЯ2 Антрациклины + таксаны. Адъювантная терапия не проводится только при рТ1аМ0
ТН (протоковый) ХТ Антрациклины + таксаны + алкилат (циклофосфамид, но не препараты платины), возможна DD
Особые подтипы
А. Эндокриночувствительный (крибриформный, тубулярный, муцинозный) ЭТ —
В. Эндокринонечувствительный (апокринный, медуллярный, аденокистозный, метапластический) ХТ При N0 медуллярном и аденокистозном раках возможно только наблюдение
и
Примечание. ГР — гормональные рецепторы; антиНЕЯ2 — ингибиторы рецепторов HER2; DD — dose-dence (дозоуплотненная ХТ).
Таблица 3. Изучение паклитаксела (Р) в адъювантной ХТРМЖ в стандартном режиме введения 1 раз в 3 нед
Источник Лекарственная комбинация Вовлеченные ЛУ n Медиана наблюдения БРВ, % ОВ, %
CALGB 9344, I.C. Henderson et al., 2003 [21] 4АС N+ 1551 7 лет 58 68 AC + P > AC при ГР-и HER2+
4АС + 4Р175 1528 64 (p = 0,001) 74 (p = 0,01)
NSABP B-28, E. Mamounas et al., 2005 [22] 4АС N+ 1528 5 лет 5 мес 72 85 AC + P > AC
4АС + 4Р225 1531 76 (p = 0,006) 85 при ГР- и ГР+
ECTO, 4А + 4СМБ 453 73 87 AC + P > AC при N— и при N+
L. Gianni et al., 2009 [23] 4АР200 + 4СМБ N—/N+ 451 6 лет 80 (p = 0,03) 91
MDACC, A.U. Buzdar et al., 2002 [24]; J.M. Albert et al., 2011 [25] 8БАС N—/N+ 252 10 лет 92,6 78,4 FAC + P = FAC
4ЕАС + 4Р250 259 93,1 (p = 0,26) 81,7
Примечание. АС — доксорубицин 60мг/м2 + циклофосфамид 600мг/м2 1 раз в 3 нед; Рдоза в ш/м2 — паклитаксел; РАС — 5-ФУ500мг/м2 + доксо-рубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500мг/м2 1 раз в 3 нед; СЫР — циклофосфамид 600мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-ФУ600мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед; ОВ — общая выживаемость.
щения объема оперативных вмешательств дает возможность получить важную прогностическую информацию. Частота достижения полных патоморфологических регрессий опухоли, являющаяся важным прогностическим фактором особенно при НЕЮ-позитивном и ТН РМЖ, позволяет быстро оценить эффективность и целесообразность дальнейшего использования того или иного лекарственного режима. Выбор неоадъювантной ХТ базируется на тех же принципах, что и послеоперационное адъювантное лечение. При НЕЮ-позитивном РМЖ рекомендуется включение в неоадъювантные режимы ингибиторов рецепторов НЕЯ2, однако двойная блокада НЕЮ-рецепторов с неоадъювантной целью в настоящее время не рекомендована. Неоадъювантная ХТ не показана также при РМЖ с низкой пролиферативной активностью или высокой чувствительностью к ЭТ.
Для женщин в постменопаузе при высокоэндо-криночувствительном РМЖ в качестве неоадъювантной показана ЭТ, проводимая до достижения максимального лечебного эффекта, но не менее 4—8 мес.
Таким образом, для большинства биологических подтипов обязательной составной частью адъювант-ной терапии являются таксаны.
В России используется 2 представителя этой группы препаратов: паклитаксел (таксол) и доце-з таксел (таксотер). Все клинические исследования таксанов, результаты которых в настоящее время ис-^ пользуются в клинической практике, были прове-в дены с использованием оригинальных препаратов: s таксола и таксотера.
Первым таксаном, вошедшим в клиническую прак-Е тику, был паклитаксел. Начало изучению его эффективности в адъювантной ХТ РМЖ было положено, когда
стандартом адъювантного лечения была комбинация циклофосфамида, метотрексата и фторурацила (CMF) в количестве 6 курсов или комбинация, содержащая ан-трациклины (доксорубицин + циклофосфамид ± 5-ФУ), в количестве 4 курсов.
В первых исследованиях [21, 22] изучали целесообразность добавления паклитаксела к 4 курсам стандартной антрациклинсодержащей адъювантной ХТ при наличии метастазов РМЖ в регионарные ЛУ (табл. 3). Паклитаксел был включен в режиме стандартного введения 1 раз в 3 нед. В 2 исследованиях было получено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости (БРВ), но если в исследовании CALGB 9344 это было справедливо только в отношении больных гормононегативным или НЕЮ-позитив-ным РМЖ, то в исследовании группы КБАВР В-28 [22] достоверное увеличение БРВ отмечено и при гормоно-негативном, и при гормонопозитивном РМЖ. Достоверное увеличение продолжительности жизни было достигнуто только в одном исследовании [21]. В исследовании MDACC продолжительность адъювантной ХТ в контрольной (8 курсов FAC) и экспериментальной (4 курса FAC + 4 курса паклитаксела в монорежиме в виде 24-часовой инфузии в дозе 250 мг/м2 каждые 3 нед) группах была одинаковой. Результаты 10-летнего наблюдения не выявили различий ни в безрецидивной, ни в общей продолжительности жизни больных [24, 25]. По всей вероятности, результаты, полученные в исследованиях CALGB 9344 и КБАВР В-28, могли быть обусловлены не включением паклитаксела в адъювантную терапию, а неадекватной продолжительностью адъювантной терапии (4 курса АС) в контрольной группе.
Таблица 4. Изучение паклитаксела (Р) в составе адъювантной терапии в режиме еженедельного введения
Источник Лекарственная комбинация n, вовлеченные ЛУ Результаты
4АС + 4Р175/3 нед Контроль
E1199 J. Sparano et al., 2005 [26] 4АС + 12Р80/нед БРВ P > P P80 > P175 HR = 1,27 (p = 0,006) ОВ: P80 > P175 HR = 1,32 (p = 0,01)
4АС + «юо/з нед 4950 N+ БРВ D > P D100 > P175 HR = 1,73 (p = 0,02) ОВ: D100 > P175 HR = 1,13 (P = 0,25)
4АС + П^/нед БРВ D = P d35 p 175 HR = 1,09 (P = 0,29) ОВ: D35 = P175 HR = 1,02 (p = 0,80)
GEICAM 9906 6FEC 1246 N+ БРВ 5 лет — 72,1 %
M. Martin et al., 2008 [27] 3^С + 8Р100/нед БРВ 5 лет - 78,5 % (p = 0,006) ОВ: FEC+P > FEC (p = 0,026)
D. Loesch et al., 4АС + 4Р175/3 нед 1830 35% ГР-27% N- БРВ ОВ: 6 лет — 79,6 % 6 лет — 81,7 % 4AP + 12P > 4AC + 4P при ГР- (p = 0,06) и ТН РМЖ (p = 0,07)
2010 [28] 4АР200 + 12Р80/нед БРВ ОВ: 6 лет = 78,9 % 6 лет = 87 %
Примечание. АС — доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600мг/м2 1 раз в 3 нед; Рдоза в мг/м2 — паклитаксел; Ddo3a в ш/м2 — доцетаксел; FEC — 5-ФУ500мг/м2 + эпирубицин 90 мг/м2 + циклофосфамид 500мг/м2 1 раз в 3 нед; A — доксорубицин.
БРВ
ОВ
10 20 30 40 50 60 70 80 90 Мес
10 20 30 40 50 60 70 80 90 Мес
No. of patients at Risk No. of patients at Risk
FEC 632 629,5 616 599 581 560 536 496,5 344 167,5 FEC 631 620 583 540 497 467 446 415 283 137
FEC + P 614 609 602 589 573,5 562 538 489,5 372 177,5 FEC + P 614 605 579 549 527 505 482 428,5 351 150
Рис. 2. Исследование GEICAM9906[29]. Анализ выживаемости по лечебным подгруппам: а — БРВ, б — ОВ
В Европейском кооперированном исследовании (ЕСТО) комбинация паклитаксела с доксорубицином в составе адъювантного лечения привела к достоверному увеличению 6-летней БРВ больных вне зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения регионарных ЛУ и гормонального статуса опухоли [23].
Более успешные результаты были получены при адъювантном использовании паклитаксела в режиме еженедельного введения (табл. 4).
В исследовании Е1199 [26] в качестве контрольного был выбран вариант адъювантной ХТ, включающий 4 курса комбинации АС и 4 курса паклитаксела в режиме введения каждые 3 нед. По сравнению с контрольным более эффективным было включение паклитаксе-ла в режиме еженедельного введения или доцетаксела в стандартном режиме введения по 100 мг/м2 каждые 3 нед, причем еженедельное введение паклитаксела привело к увеличению не только безрецидивной, но и ОВ.
Аналогичные результаты были получены и в исследовании GEICAM 9906 (см. табл. 4, рис. 2) [27]. Анализ БРВ в зависимости от биологических подтипов РМЖ (рис. 3), проведенный в этом исследовании, еще раз
Таблица 5. Рандомизированные исследования по изучению таксотера в адъювантной ХТ РМЖ, включенные в метаанализ
Исследование Вовлеченные ЛУ п Лекарственные комбинации Результат
GEICAM 9805 N0 1060 6ТАС УБ 6 FAC 6TAC > 6FAC
ECOG 2197 Ш/Ы+ < 3 1893/989 4АТ УБ 4АС 4АТ = 4АС
ШО 9735 N0^+ 487/529 4ТС УБ 4АС 4ТС > 4AC
икТАСТ N0^+ 835/3327 4FEC + 4Т УБ 8FEC/4FEC + 4CMF 4FEC + 4Т = 8FEC/E + 4CMF
ИАРР-01 Ш/Ы+ < 3 627 4АТ УБ 4АС 4АТ = 4АС
FinHeг т (89 %) 1010 Т^ЕС УБ V-FEC T-FEC > V-FEC
ВС1КД001 т 1491 6ТАС уб 6FAC 6TAC > 6FAC
ТАХ1Т 216 т 972 3Е + 3Т + 3CMF УБ 3Е + 3CMF БРВ: 3Е + 3Т + 3CMF = 3Е + 3CMF ОВ: 3E + 3T + 3CMF > 3E + 3CMF
РАС8-01 т 1999 3FEC+3T УБ 6FEC 3FEC + 3T > 6FEC
ВЮ 02-98, ТАХ315 т 2887 3А + 3Т (4АТ) + 3CMF УБ 4А (4АС) + 3CMF 3A + 3T + 3CMF > 4A (4AC) + 3CMF
WSG/AGO т < 3 1837 3ЕС + 3Т УБ 6FEC 3EC + 3T > 6FEC
НОКД т 756 4Т + 4ЕС уб 6FEC 4T + 4EC > 6 FEC
Примечание. ТАС — таксотер + доксорубицин + циклофосфамид; АТ — доксорубицин + таксотер; Т фосфамид; Е — эпирубицин; V — винбластин; А — доксорубицин; ЕС — эпирубицин + циклофосфамид. таксотер; ТС — таксотер + цикло-
¡V 3"
40 50 Мес
N0. с^ райеп1я а! ^к
90
TN 169 165 148 131 122 114 110 105 79,5 47
НЕЯ2 86 84 73 67 63 60 58 52 39 13,5
LA 302 300 296 286 208,5 275 264 238,5 168,5 70
ЬВ 338 331 316 296 269 253 238,5 214 147 72
Рис. 3. Исследование GEICAM9906. Анализ БРВ по биологическим подтипам РМЖ [29]
ТН РМЖ
HER2
"Г 20
No. of patients at Risk FEC 95 92 81 FEC - P 74 73 67
Г
40
"Г 50
"Г 60
Мес
68 61 63 61
56 53 58 57
"Г 70
51
"Г 80
90
36 16,5 54 43,5 30,5
"I Г
30 40
"Г 60
"Г 70
Мес
No. of patients at Risk
FEC 42 41 33 31 29 27 27 FEC - P 44 44 40 36 34 33 31
80 90
25 18 4,5 27 21 9
0,8-
0,6-
g 0,4 -
0,2 -
Люминальный A (LA) РМЖ
p = 0,034
10 20
30
40 50 Мес
FEC
60 70 80 90
No. of patients at Risk
FEC 149 147 145 139 135 131 125 113 73,5 34,5 FEC + P 153 153 151 147 145,5 144 139 125,5 95 35,5
Люминальный B (LB) РМЖ
10
20
30
40 50 Мес
60
70
80 90
No. of patients at Risk
FEC 170 167 159 148 130 124 117 110 71 38,5 FEC + P 168 164 157 148 139 129 121,5 104 76 33,5
Рис. 4. Исследование GEICAM9906. Анализ БРВ по лечебным подгруппам в зависимости от биологического подтипа РМЖ [29]
0
0
0
подтвердил их прогностическую значимость. Включение паклитаксела в режиме еженедельного введения в адъю-вантную ХТ привело к достоверному увеличению БРВ при люминальном А и ТН РМЖ (рис. 4).
Таким образом, включение паклитаксела в адъю-вантную ХТ повышает эффективность лечения только в случае применения еженедельного режима его введения и при наличии метастазов РМЖ в регионарные ЛУ.
Изучение доцетаксела (таксотера) в адъювантной терапии РМЖ имело более широкий масштаб, вклю-
чало больных как с наличием, так и с отсутствием метастатического поражения регионарных ЛУ, введение доцетаксела осуществлялось как одновременно а с антрациклинами в составе комбинированных режимов (таксотер + доксорубицин ± циклофосфамид), ^ так и последовательно. Результатом исследований в явилось создание весомой доказательной базы по эф- s фективности препарата в адъювантной ХТ РМЖ. я В 2009 г. были доложены результаты метаанализа £ (табл. 5), включившего > 20 000 пациенток со сроком
N0
БРВ, 4 исследования, 4274 пациента ОВ, 3 исследования*, 2381 пациент
БРВ, 10 исследований, 15 797 пациентов ОВ, 9 исследований*, 14 808 пациентов
В целом по исследованиям БРВ, 12 исследований, 20 698 пациентов ОВ, 12 исследований, 20 698 пациентов
HR [CI 95%]
0,86 [0,74; 1,00] p = 0.05 P Het. = 0,42 1,00 [0,75; 1,34] p = 0.99 P Het. = 0,34
0,81 [0,74; 0,89] p < 0,001 Рандом. 0,78 [0,69; 0,89] p < 0,001 Рандом.
0,82 [0,75; 0,89] p < 0,001 Рандом. 0,82 [0,74; 0,91] p < 0,001 Рандом.
0,50
0,75
1,00
1,25
i <-->
В пользу доцетаксела * В рамках исследования ECOG 2197. Рис. 5. Таксотер в адъювантной ХТ РМЖ. Данные метаанализа: БРВ и ОВ [30]
В пользу ХТ без доцетаксела
наблюдения > 5 лет, которые принимали участие в 12 различных исследованиях. Улучшение результатов лечения с включением таксотера было получено в 9 из 12 исследований.
Согласно полученным данным (рис. 5), включение доцетаксела в адъювантную терапию РМЖ достоверно увеличивало БРВ и ОВ как в целом, так и при наличии регионарных метастазов. При отсутствии поражения регионарных ЛУ было отмечено достоверное увеличение только БРВ, но не ОВ.
По мнению S.M. Swain [31], отсутствие влияния таксотера на ОВ пациенток может быть связано с недостаточной численностью данной подгруппы.
Кроме того, при подгрупповом анализе данных исследования USO 9735 комбинация таксотера с цик-лофосфаном (TC) по сравнению с АС в адъювантной ХТ РМЖ позволила повысить не только показатель 7-летней БРВ с 75 до 81 % (ОР 0,74; p = 0,033) и ОВ больных с 82 до 87 % (ОР 0,69; p = 0,032), но и достоверно увеличить общую продолжительность жизни
В пользу таксотера <--> в пользу AC
Подгруппа 95 % Cl
Все пациенты (TC = 506, AC = 510) *0,67 (от 0,50 до 0,94)
Возраст < 50 лет (TC = 210, AC = 214) 0,64 (от 0,38 до 1,04)
Возраст > 50 лет (TC = 296, AC = 296) 0,73 (от 0,48 до 1,10)
ER-/ PR- (TC = 137, AC = 157) |-|-i—|................0,64 (от 0,38 до 1,04)
и ER+ или PR+ (TC = 369, AC = 383) 0,71 (от 0,47 до 1,08)
^ N негативные (TC = 239, AC = 248) 0,73 (от 0,42 до 1,27)
о N позитивные (TC = 267, AC = 262) *0,67 (от 0,45 до 0,98)
S
s 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
™ HR Log Scale
Рис. 6. Исследование USO 9735. Подгрупповой анализ ОВ [32]
Число
Число
Возраст < 50 лет * Возраст > 50 лет
N0 N1-3 N > 4
HR негативные HR позитивные
HER2-неraтивный HER2-позитивный
ТН РМЖ Не ТН РМЖ
HR [Cl 95 %] пациентов исследований
0,78 [0,68; 0,90] 7 380 9
0,83 [0,73; 0,94] 10 300 9
0,86 [0,74; 1,00] 4 274 4
0,74 [0,62; 0,87] 7 857 8
0,89 [0,81; 0,98] 4 042 6
0,78 [0,70; 0,87] 4 720 9
0,85 [0,77; 0,93] 9 007 8
0,77 [0,64; 0,93] 7 230 7
0,65 [0,50; 0,85] 3 315 7
0,67 [0,50; 0,90] 2 296 5
0,73 [0,61; 0,88] 2 089 3
0,50 0,75 1,00 В пользу доцетаксела <--> В пользу ХТ без доцетаксела
* Меньше 35 лет в вЕ!САМ и 40 — в ЕСОв исследованиях.
Рис. 7. Метаанализ роли таксотера в адъювантной ХТ РМЖ: БРВ в различных подгруппах [30]
пациенток без метастазов опухоли в регионарные ЛУ (рис. 6) [32].
При подгрупповом анализе увеличение БРВ было отмечено у всех пациентов вне зависимости от возраста, числа пораженных ЛУ и рецепторного статуса опухоли (рис. 7).
Таким образом, доцетаксел улучшает результаты адъювантной ХТ РМЖ при наличии и отсутствии метастазов в регионарных ЛУ, при эндокриночувствительном и эндокринонечувствительном, HER2-позитивном и HER2-негативном, при ТН РМЖ и не ТН РМЖ.
Что касается биологических подтипов РМЖ, то включение паклитаксела в режиме еженедельного введения привело к повышению эффективности адъю-
Рис. 8. Исследование PACS-01: 6FEC vi 3FEC + 3Doc. Ki-67 и результативность доцетаксела в адъювантной ХТ РМЖ [33]
вантной ХТ при люминальном А и ТН РМЖ (см. рис. 4) с метастазами в подмышечные ЛУ
Применение доцетаксела в составе адъювант-ной ХТ при люминальном А-подтипе нецелесообразно, так как по данным исследований PACS-01 (рис. 8) и BCIRG-001 [18], это не приводит к повышению БРВ по сравнению с антрациклинсодержащими режимами.
(ER+ и/или PR+ либо HER2 и/или Ki-67 hight)
Время (гг.) ^
No. of patients at Risk о
TAC 408 393 367 343 267 57 S
FAC 397 387 350 313 242 57 S
W
Рис. 9. Исследование BCIRG-001. БРВ больных по лечебным подгруппам S при люминальном В-подтипе [18]
(ER- PR- HER2+)
100 -
90 -
80 -
70 -
60 -
50 -
40 -
30 -
20 - — TAC
=> FAC
10 - p = 0,068
No. of patients at Risk TAC 56 51 42 FAC 57 49 38
I Г
3
Время (гг.)
42 33
33 23
48 Мес
96
Рис. 11. Исследование USO-9735. БРВ больных при ИЕК2-позитивном РМЖ по лечебным подгруппам [32]
Рис. 10. Исследование BCIRG-001. БРВ больнъа при ИЕК2-позитивном РМЖ по лечебным подгруппам [18]
(ER- PR- HER2-)
В
о.
LO
100 -
90 -
80 -
70 -
60 -
50 -
40 -
30 -
20 - TAC
FAC
10 - p = 0,051
I Г
3
Время (гг.)
No. of patients at Risk
TAC 99 91 80 72 53 8
FAC 90 75 59 54 42 12
Рис. 12. Исследование BCIRG-001. БРВ больных при ТН РМЖ по лечебным подгруппам [18]
При люминальном В РМЖ назначение доцетаксела в составе адъювантного лечения увеличивает БРВ, при этом одинаково эффективно его использование как одновременно в комбинации с доксорубицином (рис. 9), так и последовательно после схем, содержащих антрациклины (см. рис. 8).
Согласно опубликованным данным, включение доцетаксела в состав адъювантной ХТ улучшает БРВ больных как при HER2-позитивном (рис. 10, 11), так и при ТН биологическом подтипе РМЖ (рис. 12) по сравнению с использованием только антрациклин-содержащих режимов.
Таким образом, использование таксанов наряду с антрациклинами в адъювантной ХТ РМЖ позволяет добиться максимальной эффективности лечения при большинстве биологических подтипов: при люминальном А возможно назначение паклитаксела в еженедельном режиме, при люминальном В показан доце-таксел, при HER2-позитивном — преимущественное назначение таксотера в различных режимах (по имеющимся данным, возможно использование еженедельного режима паклитаксела в комбинации с трастузу-мабом), при ТН РМЖ показан как паклитаксел в еженедельном режиме, так и доцетаксел одновременно или последовательно с антрациклинами.
о
ЛИТЕРАТУРА
1. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours.Nature 2000;406:747-52.
2. Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncol 2011;5:5-23.
3. Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C. et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol 2009;27:1160-7.
4. Nielsen T.O., Hsu F.D., Jensen K. et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10:5367-74.
5. Blows F.M., Driver K.E., Schmidt M.K. et al. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate
a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies. PLoS Med 2010;7:e1000279.
6. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 Trial. J Clin Oncol 2009; 27:1168-76.
7. Cheang M.C., Chia S.K, Voduc D. et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101:736-50.
8. Millikan R.C., Newman B., Tse C.K. et al. Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 109:123-39.
9. Phipps A.I., Chlebowski R.T., Prentice R. et al. Body size, physical activity, and risk of triple-negative and estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:454-63.
10. Phipps A.I., Buist D.S., Malone K.E. et al. Reproductive history and risk of three breast cancer subtypes defined by three biomarkers. Cancer Causes Control 2011; 22:399-405.
11. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R. et al. Response to neoadjuvant therapy and longterm survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1275-81.
12. Dignam J.J., Dukic V., Anderson S.J. et al. Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph
node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;116:595-602.
13. Aebi S., Sun Z., Braun D. et al. Differential efficacy of three cycles of CMF followed by tamoxifen in patients with ER-positive and ER-negative tumors: long-term follow up on IBCSG Trial IX. Ann Oncol 2011 [epub ahead of print 31 January 2011] doi:10.1093/annonc/mdq754.
14. Albain K.S., Barlow W.E., Shak S. et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11:55-65.
15. Nguyen P.L., Taghian A.G., Katz M.S. et al. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy.
J Clin Oncol 2008;26:2373-8.
16. Wo J.Y., Taghian A.G., Nguyen P.L. et al. The association between biological subtype and isolated regional nodal failure after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:188-96.
17. Tang G., Shak S., Paik S. et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene recurrence score assay and Adjuvant for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2011;127:133-42.
18. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: Use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol 2009; 27:1168-76.
19. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology Advance Access published June 27,2011;1-12.
20. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C. et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast
cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21:1431-9.
21. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D. et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer.
J Clin Oncol 2003;21:976-83.
22. Mamounas E., Bryant J., Lembersky B. et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005; 23:3686-96.
23. Gianni L., Baselga J., Eiermann W. et al Phase III trial evaluating the addition
of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J Clin Oncol 2009; 27:2474-81.
24. Buzdar A.U., Singletary S.E., Valero V. et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 2002;8:1073-9.
25. Albert J.M., Buzdar A.U., Guzman R. et al. Prospective randomized trial
of 5-fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide (FAC) versus paclitaxel and FAC (TFAC) in patients with operable breast cancer: impact of taxane chemotherapy on locoregional control. Breast Cancer Res Treat 2011 Jul; 128(2):421-7.
26. Sparano J.A., Wang M., Martino S. et al. Phase III study of doxorubicin cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary node-positive or high-risk nodenegative breast cancer: results of North American Breast Cancer Intergroup Trial E1199. San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, 2005.
27. Martin M., Rodriguez-Lescure A., Ruiz A. et al. Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclo-phosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008;100:805-14.
28. Loesch D., Greco F.A., Senzer N.N. et al. Phase III multicenter trial of doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel compared with doxorubicin plus paclitaxel followed by weekly paclitaxel as adjuvant therapy for women with high-risk breast cancer. J Clin Oncol 2010 Jun 20; 28(18):2958-65.
29. Martin M., Rodriguez-Lescure A., Ruiz A. et al. Molecular predictors of efficacy of adjuvant weekly paclitaxel in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010 Aug;123(1):149-57.
30. Laporte S., Jones S., Chapelle C. et al. Consistency of effect of docetaxel containing adjuvant chemotherapy in patients with early stage breast cancer independent
of nodal status: Meta-analysis of 12 randomized clinical trials [abstract 605]. Presented at the 2009 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, 2009.
31. Swain S.M. Chemotherapy: updates and new perspectives. The Oncologist 2011; 16(1):30-9.
32. Jones S., Holmes F.A., O'Shaughnessy J. et al. Docetaxel with cyclophosphamide
is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicinand cyclophosphamide: 7-Year follow-up of US Oncology research trial 9735. J Clin Oncol 2009;27:1177-83.
33. Penault-Llorca F., André F., Sagan C. et al. Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27:2809-15.
