CC BY
398
&
БИОМЕДИЦИНА • № 1 2005, с. 122-124
НОРМАТИВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Введение в йЬР
Е.В. Брайцева
Научный центр биомедицинских технологий РАМН, Москва
Разработка единых стандартов и требований по изучению лекарственных средств является чрезвычайно важным этапом на пути их внедрения в лечебную практику. Этому вопросу уделялось и уделяется большое внимание во многих странах мира. Как известно, прежде чем попасть на потребительский рынок, лекарственные средства (ЛС) проходят сложный путь разработки и исследования.
Ключевые слова: хорошая лабораторная практика, доклинические исследования, принципы GLR
Процесс разработки лекарственных средств
В процессе разработки ЛС выделяют четыре фазы (стадии), которые иногда могут перекрываться. Например, первая фаза клинических испытаний может начинаться до завершения длительных токсикологических исследований, изучение канце-рогенности может ещё и не начинаться к моменту начала первой фазы клинических испытаний. Однако во всех случаях изучение препаратов начинается с базовых исследований, результаты которых могут быть затем использованы для определения мишеней действия потенциальных лекарственных средств.
В странах с развитой фармацевтической промышленностью проводят скрининг тысячи и десятки тысяч веществ в поисках таких из них, которые обладали бы желаемыми фармакологическими эффектами. Из этих тысяч на эту роль подходят, как правило, 10-20 тестируемых веществ, которые в свою очередь изучаются для выявления у них токсикологических свойств. В результате, в число ЛС попадают единицы. В странах с недостаточно развитой фармацевти-
ческои промышленностью процесс разработки ЛС выглядит иначе. В этих случаях идентификация кандидатов в ЛС проводится на базе открытии и наработок в исследованиях в институтах, центрах, университетах.
Классический «жизненный» цикл разработки лекарств:
Фаза 1 — поиск активной субстанции. На этой стадии ведётся поиск потенциально новых препаратов. Для этой стадии не разработаны какие-либо стандарты изучения. Возможно, что они появятся в будущем.
Фаза 2 — доклинические исследования. Используются требования GLP (Good Laboratory Practice). Доклиническое изучение проводится не на людях. Основная цель — тестирование безопасности (токсикологической, фармакологической...), исследование фармакокинетики и биодоступности.
Фаза 3 — клинические исследования. Проведение клинических испытаний на людях, дальнейшее изучение безопасности фармакологического средства в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice). Принципы GCP могут быть использованы на всех фазах.
122
Введение в GLP
Фаза 4 — Пострегистрационные исследования. Изучение лекарственного средства после его регистрации и поступления на рынок. Применение препарата мониторируется в соответствии с процедурами фармаконадзора.
На первые три фазы изучения уходит приблизительно 10 лет.
Всемирная организация здравоохранения подготовила специальные руководства по обеспечению качества производства лекарств GMP (Good Manufacturing Practice) и клинических испытаний GCP Однако до недавнего времени не существовало таких рекомендаций в отношении изучения препаратов на доклинической фазе.
Что такое GLP?
По определению ВОЗ, «Хорошая лабораторная практика (GLP)» — это система, обеспечивающая качественную организацию и проведение доклинических исследований безопасности ЛС. Эти исследования должны соответствующим образом планироваться, контролироваться, документироваться и представляться.
Цель принципов GLP — внедрение в практику тестов по оценке качества и приёмов менеджмента, касающихся проведения исследований, предоставления полученной информации и её архивирования.
Принципы GLP — это, по существу, собранные воедино критерии, которые обеспечивают получение достоверных данных о качестве, надёжности и воспроизводимости исследований, а также сделанных заключениях. Согласно принципам GLP необходимо распределение ролей и ответственности персонала для улучшения операционного менеджмента каждого исследования и фокусирования на тех аспектах исследования, которые имеют особую значимость.
Принципы GLP распространяются на исследования, которые проводятся:
✓ не в клинике, в большинстве случаев на животных или in vitro и включают аналитические аспекты;
✓ для получения данных о свойствах и/ или безопасности тестируемых субстанций для человека и/или окружающей среды;
✓ для регистрации или лицензирования тестируемых субстанций или любых других продуктов, производных от этих субстанций.
В целом, требования GLP (с учётом национальных законодательств), предъявляемые к доклиническим испытаниям, проводимым с целью безопасности ЛС, включают определение:
✓ токсичности разовой дозы;
✓ токсичности повторных дозировок (по-дострой или хронической);
✓ токсичности в отношении репродуктивных функций (фертильность, эмбриотоксичность, пери-/постнатальная токсичность;
✓ мутагенного потенциала;
✓ канцерогенного потенциала;
✓ токсикокинетики;
✓ потенциальных побочных эффектов, выявленных в результате проведения фармакодинамических исследований;
✓ местной толерантности, включая фототоксичность, реакции раздражения и сенсибилизацию;
✓ выявление аддитивных эффектов или эффектов отмены.
История GLP
Формальная концепция «GLP» впервые была выдвинута в США в 70-е годы в связи с необходимостью иметь достоверные доклинические данные о безопасности ЛС, которые предоставлялись в Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA — Food and Drug Administration) для получения разрешения на применение новых лекарственных препаратов. Практика требовала проведения инспекции исследований и условий постановки
Е.В. Брайцева
опытов, методов ведения документации и полученных результатов и поиска подлогов. Например, подмена погибших животных на новых (которых не лечили испытуемым средством) без внесения этих данных в документацию; взятие гематологических данных от животных контрольной группы, не связанных с испытанием; уничтожение результатов аутопсии; исправления в несоответствии первичных и финальных данных и т.д.
Перечисленные недочёты и реально существующие трудности в работе на этом этапе изучения ЛС явились основанием для подготовки в 1976 году FDA предложений по требованиям, предъявляемым к GLP, которые затем дополнялись и совершенствовались (1978, 1980 гг.).
В 1981 году Экспертная группа Агентства по экономической кооперации и развитию (ОЭКР) сформулировала первые предложенные принципы GLP, которые были одобрены комитетом ОЭКР. В последующем проводились дальнейшие согласования и доработки этих предложений и через 15 лет использования первого варианта руководства странами-участника-ми ОЭКР в ноябре 1997 года были подготовлены финальные документы GLP, одобренные международной группой экспертов.
В ноябре 1999 года в Женеве был поставлен вопрос о необходимости издания руководства ВОЗ по внедрению принципов и требований так называемой «хорошей лабораторной практики (GLP). Вто-
рая подобная встреча экспертов состоялась в сентябре 2000 года. В результате были намечены планы и конкретные мероприятия, которые легли в основу создаваемого документа. Данный документ был подготовлен экспертной группой ВОЗ в 2001 г Руководство ВОЗ по GLP включало в себя представления о:
— фундаментальных основах GLP,
— необходимых ресурсах,
— правилах проведения исследований, включающих понятия «протокол», «стандартные рабочие процедуры»,
— тестовых характеристиках,
— ведении и хранении документации,
— страховании и инспекции,
— путях внедрения GLR
Принципы GLP, в основном, применимы к планируемым исследованиям, которые проводятся в лабораториях фирм-про-изводителей, институтов или правительственных лабораториях.
GLP напрямую не связана с научным дизайном исследований. Однако следование принципам GLP позволяет избежать многих систематических ошибок и неопредел ённостей. Требование GLP — планировать предстоящие исследования с определением научной цели, способствует профилактике некорректного начала и снижению числа незавершённых и нерезультативных исследований.
Применение принципов GLP, в конечном итоге, косвенным образом оптимизирует научную основу подобных исследований.
INTRODUCTION TO GLP E.V. Braitseva
The Research Center for Biomedical Technologies of RAMS, Moscow The idea of fundamental basis and principals of GLP and the history of it’s creation were described. Key words: Good Laboratory Practice, preclinical trails, principals of GLP
124
