CC BY
65
'7 (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 123
УДК 616-006
Р.З. ШАММАСОВ, И.В. ОСИПОВА, Е.И. НИЗАМУТДИНОВА, Е.Н. ГРИШИНА, Л.Р. КАРИМОВА
Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140
Вторые опухоли у детей и подростков (по данным отделения онкогематологии ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ за 20 лет - 1997-2016 гг.)
Шаммасов Рафаэль Закариевич — заведующий отделением онкогематологии, тел. (843) 237-30-07, e-mail: rafael.shammasov@tatar.ru Осипова Ильсия Вагизовна — врач-гематолог отделения онкогематологии, тел. (843) 237-30-07, e-mail: ivos29@mail.ru Низамутдинова Елена Игоревна — врач-гематолог отделения онкогематологии, тел. (843) 237-30-07, e-mail: helennizam@hotmail.com Гришина Екатерина Николаевна — врач-гематолог отделения онкогематологии, тел. (843) 237-30-07, e-mail: barieved@mail.ru Каримова Лия Рафаэлевна — врач-гематолог отделения онкогематологии, тел. (843) 237-30-07, e-mail: drkb.onco@mail.ru
Развитие второй опухоли является одним из тяжелых отдаленных осложнений химиолучевой терапии онкологических заболеваний и наблюдается в 2-5% случаев всех пролеченных больных. В статье проанализированы 8 случаев вторых опухолей у детей и подростков разных возрастов (от 2 до 17 лет). В структуре первых опухолей в 77,8% случаев были солидные опухоли и у 22,2% — гемобластозы. В лечении пациентов были использованы лучевая терапия, противоопухолевые препараты, обладающие мутагенным действием. Вторая опухоль диагностировалась на сроках от 6 до 96 месяцев после окончания лечения по поводу первой опухоли. В качестве второй опухоли острый миелобластный лейкоз был диагностирован у 50% пациентов, в двух случаях мягкотканные саркомы и по одному — опухоль щитовидной железы и опухоль головного мозга. Эффект от лечения второй опухоли зависел от сроков возникновения и гистологического варианта и локализации второй опухоли и токсичности предшествующей терапии. Из 8 пациентов на сегодняшний день живы 2 (25%). Успешный опыт лечения второй опухоли был представлен в клиническом случае.
Ключевые слова: дети, онкологические заболевания, лучевая терапия, химиотерапия, вторые опухоли.
R.Z. SHAMMAS0V, I.V. 0SIP0VA, E.i. NIZAMUTDINOVA, E.N. GRiSHiNA, L.R. KARIM0VA
Children's Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgsky Trakt, Kazan, Russian Federation, 420138
Second tumors in children and adolescents (by the data of Onco-Hematology Department of Children's Republican Clinical Hospital during 20 years — from 1997 to 2016)
Shammasov R.Z. — Head of Onco-Hematology Department, tel. (843) 237-30-07, e-mail: rafael.shammasov@tatar.ru Osipova I.V. - doctor-hematologist of Onco-Hematology Department, tel. (843) 237-30-07, e-mail: ivos29@mail.ru Nizamutdinova E.I. — doctor-hematologist of Onco-Hematology Department, tel. (843) 237-30-07, e-mail: helennizam@hotmail.com Grishina E.N. — doctor-hematologist of Onco-Hematology Department, tel. (843) 237-30-07, e-mail: barieved@mail.ru Karimova L.R. — doctor-hematologist of Onco-Hematology Department, tel. (843) 237-30-07, e-mail: drkb.onco@mail.ru
Development of the second tumor is one of the severe remote complications of chemoradiation therapy of oncological diseases. It is observed in 2-5% of all treated patients. The article analyzes 8 cases of second tumors in children and adolescents aged 2 to 17. The structure of the first tumors included 77.8% cases of solid tumors and 22.2% of hemoblastoses. The patients were treated with radiotherapy as well as antitumoral drugs with mutagenic properties. The second tumor was diagnosed 6 to 96 months after the treatment completion. The second tumor was an acute myeloblastic leukemia in 50% cases, 2 cases of soft tissue sarcoma, 1 case of goitrous tumor and 1 case of brain tumor. The efficiency of the second tumor treatment depends on
124 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (99) ноябрь 2016 г.
the time of its appearance, histological variant and localization, as well as the toxicity of the previous therapy. Out of 8 patients, 2 are alive (25%). The experience of successful treatment of the second tumor is presented as a clinical case. Key words: children, oncological diseases, radiation therapy, chemotherapy, second tumors.
Успех в лечении онкологических заболеваний, достигнутый за последние десятилетия, является ожидаемым следствием применения лечебно-диагностических протоколов, цель которых — добиться максимального эффекта с минимальной токсичностью. Общепринятые алгоритмы и преемственность в тактике ведения этих больных позволяют добиться длительной ремиссии у большинства пролеченных больных.
Очень важна информированность больных и врачей о возможности развития вторых опухолей [1]. В среднем вероятность развития вторых опухолей за последние 20 лет составляет 2-5% [1-5]; по данным некоторых авторов — до 12% [5].
К возможным факторам, предрасполагающим к развитию вторых опухолей, большинство исследователей относят лучевую терапию, эпиподофил-лотоксины (этопозид, тенипозид), алкилирующие противоопухолевые препараты; высокодозную терапию [1-2, 6, 7]. По мнению радиологов, именно лучевая терапия является основной причиной возникновения отдаленных фатальных осложнений [3, 5, 8, 9]. Отмечен высокий риск возникновения вторых опухолей при лечении злокачественной лим-фомы, ретинобластомы, медуллобластомы, нейро-бластомы и лейкозов [3, 5]. Что касается вторых опухолей, наиболее часто диагностируются опухоли центральной нервной системы, саркомы костей и мягких тканей, карциномы щитовидной железы и паратиреоидных желез, лейкоз [1, 2, 6, 10]. Риск развития вторичных миелоидных лейкозов высок при использовании алкилирующих агентов, обладающих наряду с противоопухолевым, мутагенным и тератогенным действием [9]. Во многих работах оценивалась роль каждого из возможных рисков, в том числе пола пациента, возраста на момент диагностики «первой опухоли», наследственной предрасположенности; приводятся статистические данные по часто встречаемым комбинациям первой и второй опухоли [1-10].
Важно знать о сроках развития вторых опухолей. По данным различных авторов, срок развития второй опухоли после окончания лечения составляет от 1 года до 30 лет, в среднем 8-10 лет [1, 3, 5, 9].
Эффект лечения вторых опухолей, также проводимого по протоколам, зависит от сроков возникновения, гистологического варианта второй опухоли [1, 2, 3, 6, 9]. Вторичные миелоидные лейкозы чаще дебютируют с рефрактерной панцитопении [9]. Уже развившееся заболевание практически не контролируется стандартным лечением и приводит к гибели пациентов в первые месяцы терапии. Длительная безрецидивная выживаемость достигнута у больных с удаленными вторыми солидными опухолями [1, 5].
Цель исследования: описание клинических случаев вторых заболеваний у детей и подростков.
Пациенты и методы.
В отделении онкогематологии ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ с 1997 г. до настоящего времени завершено лечение и достигнута ремиссия у 853 пациентов со злока-
чественными образованиями, из них гемобластозов 437 (51,2%) и солидных образований 416 (48,8%). За этот период диагностировано 8 случаев вторых опухолей у детей и подростков до 18 лет, что составляет 0,94%.
Данные о пациентах представлены в табл. 1
Вторая опухоль диагностировалась во всех возрастных группах: у 1 ребенка (12,5%) в возрасте 2 года 8 месяцев, у 4 детей (50%) в возрасте 4-8 лет; у 3 подростков (37,5%) — 15-17 лет. Возраст заболевших в среднем составил 9,5 лет. Мальчиков — 5, девочек — 3.
Первая опухоль солидного генеза была у 6 больных (77,8%), в двух случаях первая опухоль — гемо-бластозы (22,2%). Среди впервые диагностированных опухолей солидного генеза опухоли головного мозга (медуллобластома, герминома, краниофарин-геома) отмечены у 3 больных (37,5%), по одному случаю — лейомиосаркома, герминогенная опухоль яичника, остеогенная саркома. В качестве первой опухоли среди гемобластозов: по одному случаю острый лимфобластный лейкоз и неходжкинская лимфома из В-клеточных предшественников.
5 пациентам (62,5%) при лечении первичной опухоли проводилась лучевая терапия, у 4 из них в сочетании с химиотерапией.
Дозы лучевой терапии составили 18-56 Гр; на ложе опухоли лучевая терапия проведена 3 больным, на ложе опухоли и область метастазирования одному больному и одной пациентке с нейролейкозом проведено краниальное облучение с захватом С1-2.
У 3 детей проводилась только химиотерапия. Полихимиотерапия проводилась согласно протоколам и во всех случаях включала алкилирующие агенты, антрациклины; у 3 пациентов (с гемобластозами и остеогенной саркомой) применялись высокие дозы метотрексата.
Период от окончания специального противоопухолевого лечения по поводу первой опухоли до выявления второй опухоли колебался от 6 до 96 месяцев, в среднем 3 года 3 месяца.
В половине случаев в качестве второй опухоли был диагностирован острый миелобластный лейкоз; в двух случаях мягкотканные саркомы и по одному — опухоль щитовидной железы и опухоль головного мозга.
В терапии вторых опухолей также была использована программная терапия. В одном случае терапия не проводилась из-за отказа от лечения. Оперативное вмешательство было выполнено трем больным с солидными опухолями. Полихимиотерапия проводилась семи больным; двум из них в сочетании с лучевой терапией. В результате лечения вторых опухолей из семи наших пациентов на сегодняшний день живы двое. Все пациенты с вторыми гемобластозами (4) умерли на разных этапах лечения, не достигнув ремиссии. У одной пациентки с глиобластомой удалось достичь стабилизации в течение одного года, последующая прогрессия второй опухоли привела к гибели больной.
Из двух выживших пациентов одному больному с опухолью щитовидной железы проведено оперативное лечение в апреле 2016 года.
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕД
Таблица 1.
Данные о пациентах с развившимися вторым опухолями
Пациент Пол Возраст при первом заболевании Диагноз №1 Лечение первой опухоли Диагноз №2 Возраст при втором заболевании Сроки возникновения 2-й опухоли Лечение второй опухоли Исход
1 Ж 2 года 8 мес. ОЛЛ, соттоп-вариант, ЦНС-позитив А1_1_-ВГМ-1995 Лучевая терапия 18 Гр. Глиобластома IV желудочка, червя мозжечка 7 лет 8 мес. 5 лет Операция. Лучевая терапия +темодал и авастин Смерть от прогрес-сирования опухоли
2 М 7 лет 6 мес. Краниофарингеома эндосу-праселлярная Операция. Лучевая терапия 54 Гр. Рабдомиосаркома альверолярная с поражением придаточных пазух носа 14 лет 6 лет Отказ от лечения Смерть
3 м 16 лет 4 мес. Герминома пинеальной области с гг^э в перивентрику-лярные области и корешки конского хвоста Операция (биопсия), химиотерапия БЮРС^вС!" 96, Лучевая терапия 40 Гр. ОМЛ, М2 18 лет 6 мес. Химиотерапия Смерть от осложнений терапии
4 м 8 лет 3 мес. Лейомиосаркома параменин-геальной локализации С\А/Б 2001, химиотерапия, лучевая терапия 30 Гр. ОМЛ, М2, нейро-лейкоз 9 лет 9 мес. 1 год АМ1_-ВГМ-93 Смерть от осложнений до ремиссии
5 ж 15 лет 6 мес. Герминогеноклеточная опухоль яичников Операция, химиотерапия ОМЛ, М2 16 лет 7 мес. 6 мес. Химиотерапия Смерть от прогрес-сирования первичной опухоли
6 ж 15 лет 3 мес. Остеогенная саркома с поражением правой болыиеберцовой кости СОББ - 96, операция Острый миело-бластный лейкоз, М2 17 лет 6 мес. 2 года АМ1_-ВГМ-98 Смерть от прогрес-сирования о мл
7 м 4 года 8 мес. Медуллобластома червя мозжечка, гг^э в спинной мозг Операция, лучевая терапия 55.6 Химиотерапия М-2000 Синовиальная саркома монофазная мягких тканей левой подлопаточной области 8 лет 9 мес. 3 года Операция, химиотерапия (С\Л/Б-2000) Жив. Ремиссия
8 м 5 лет 10 мес. Лимфома лимфобласт-ная. из предшественников В-лимфоцитов II стадия с поражением мягких тканей заушной области, шейных, заушных лимфатических узлов 1\1Н1_-ВГМ-1995 Аденокарцинома щитовидной железы 13 лет 8 мес. 8 лет Операция Жив
Ф
ю
X
о за С\
тз о-
о
=1
£ А
О
А >
т
Ь X .1=
X
X
>
ю
Сл
126^^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (99) ноябрь 2016 г.
Приводим клинический случай второй опухоли.
Впервые пациент в возрасте 4 лет 8 месяцев обратился в ДРКБ МЗ РТ в сентябре 2008 г. с жалобами на тошноту, рвоту, приносящую некоторое облегчение.
В исходном неврологическом статусе: сглаженность правой носогубной складки; негрубое мимо-попадание при выполнении пальценосовой пробы. Оценка состояния по шкале Карновского — 80 баллов. Офтальмоскопически — стушеванность границ ДЗН.
На МР-томограммах, выполненных с контрастным усилением, в правом полушарии мозжечка определялось кистозно-солидное образование размерами 60/40/34 мм, оказывающее объемное воздействие на полушария мозжечка, приводящее к смещению срединных структур мозжечка вправо, поджимает третий желудочек и ножки мозга. Ствол прижат к скату. Миндалики мозжечка дислоцированы ниже большого затылочного отверстия до 8-10 мм. Боковые желудочки умеренно расширены, с участками перивентрикулярного отека. Субархноидальные пространства сужены, борозды уплощены. Гипофиз в размерах не увеличен, структура однородная.
4.09.08 проведена операция — парамедианная левосторонняя субокципитальная краниотомия; удаление кистозной опухоли левого полушария мозжечка. Опухоль удалена единым блоком. Гистологическая картина соответствует мелкоклеточной злокачественной опухоли. Иммуногистохимически — медуллобластома классическая. При последующем обследовании выявлены метастазы в спинном мозге на верхне-поясничном уровне.
Пациент получил программную терапию по протоколу лечения медуллобластом М-2000. Первым этапом лечения проведена ДГТ краниоспинальная СД 36 Гр, boost на заднюю черепную ямку до СОД 55,6 Гр и на L2-L4 спинного мозга до СОД 45 Гр в сочетании с еженедельным введением винкристина №6 и однократным приемом CCNU. Вторым этапом проведена поддерживающая терапия, состоящая из 8 блоков ПХТ по схеме винкристин/цисплатин/ CCNU. Лечение завершено в октябре 2009 г., стабилизация процесса подтверждена результатами ПЭТ головного мозга с метионином. После окончания терапии ребенок наблюдался с регулярным проведением МРТ головного и спинного мозга, признаков продолженного роста выявлено не было.
Через 3 года после окончания терапии, в сентябре 2012 г. появилось опухолевидное образование в левой подлопаточной области, сопровождавшееся болевым синдромом и дизурическими явлениями.
Таблица 2.
Характер первой и второй опухолей у обследованных больных
Первая опухоль Вторая опухоль
Гемобластозы (2) Опухоль ЦНС Опухоль щитовидной железы
Опухоль ЦНС (3) Мягкотканные саркомы (2) Гемобластоз(1)
Мягкотканная саркома Остеогенная саркома Герминогенная опухоль яичника Гемобластоз(3)
По данным МРТ головного и спинного мозга от 02.10.12 выявлено объемное образование мягких тканей спины на уровне нижне-грудного отдела позвоночника. Признаков рецидива первой опухоли не выявлено.
5.10.12 была проведена операция тотального удаления опухоли мягких тканей спины.
Гистология и иммуногистохимия от 10.10.12. Гистологически — мелко-круглоклеточная опухоль. Опухолевые клетки позитивны на синаптофизин, S100, CD99 (мембранно, с небольшим фоном), негативны на десмин, CD31, CD34. Индекс Ki67=15%. Заключение: фенотип примитивно-нейроэктодер-мальной опухоли.
Пересмотр гистологических препаратов в ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева (г. Москва) от 24.10.12. Фрагменты деструктирующей скелетной мышцы солидной высококлеточной опухолевой ткани с зонами кровоизлияний. Неопластические элементы образуют выраженные пучки, ориентированные перпендикулярно и под углом друг к другу, что формирует так называемый елочный рисунок ткани. Клетки преимущественно веретеновидной формы, с ядрами, содержащими мелкодисперсный хроматин; ядрышки не визуализируются. Митотическая активность очень высокая: в одном поле зрения при увеличении 400 насчитывается до 6-8 фигур митозов.
Иммуногистохимическое исследование показало тотальную экспрессию опухолевыми клетками Vimentin, субтотально — CD56, CD99. Получена достоверная фокальная положительная реакция с антителами к Pancytoceratin (AE1/AE3), EMA Незначительная часть элементов экспрессиру-ет p53. Отрицательный результат получен с антителами к S100, SMA, MSA, Desmin, Synaptophysin, Neurofilament, CD34. Пролиферативный индекс по Ki67 в максимальных зонах достигает 20%. Заключение: монофазная синовиальная саркома.
Больному проведена комбинированная хими-олучевая терапия по протоколу лечения мягкот-канных сарком CWS 2002 с 20.11.12 по 04.07.13. Проведено 9 курсов ПХТ по схемам ифосфамид/ винкристин/адриамицин, ифосфамид/винкристин/ Д-актиномицин; локальная ДГТ в СОД 45 Гр.
На данный момент, спустя 7 лет после окончания терапии первой опухоли и 3 года после завершения терапии второй опухоли состояние пациента стабильное. Самочувствие не нарушено. Ребенок хорошо учится в общеобразовательной школе. Кожные покровы бледные, свежих геморрагий нет. Локально в месте биопсии — втянутый рубец. Видимые слизистые влажные, чистые. Периферические лимфатические узлы мелкие, подвижные. Костно-су-ставная система без грубых деформаций, движения в полном объеме. В легких дыхание проводится по всем полям, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул самостоятельный, ежедневно. Дизурических явлений нет. По результатам последних обследований сохраняется полная ремиссия по первой и второй опухоли.
Заключение. Риск канцерогенного воздействия цитостатической и лучевой терапии возможен при терапии любых онкологических заболеваний. Представленный случай демонстрирует возможность успешного комбинированного лечения второй опухоли, возникшей через 36 месяцев после окончания терапии первого заболевания.
ШУАЯЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕД
'7 (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 127
ЛИТЕРАТУРА
1. Детская онкология. Национальное руководство / под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. — С. 640-649.
2. Заева Г.Е. Отдаленные последствия терапии злокачественных опухолей у детей: 35-летний опыт клинических наблюдений / Г.Е. Заева, Т.Т. Валиев, Т.Ф. Гавриленко, Е.И. Мосеенко, Е.Г. Медведовская, С.Н. Михайлова, Ю.В. Синягина // Современная онкология. — 2016. — Т. 18. — №1. — С. 55-60.
3. Щербенко О.И. Вторые опухоли у лиц, подвергавшихся противоопухолевой терапии в детском возрасте. Статистика, этиология, пути профилактики / О.И. Щербенко // Вестник РНЦРР МЗ РФ. — №13. — 2013.
4. Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study, Friedman DL, Whitton J, Leisenring W et al. // J. Natl Cancer Inst. —2010. — V. 102. — №14. — P.1083-1095.
5. Lifelong cancer incidence in 47,697 patients treated for childhood cancer in the Nordic countries / JH. Olsen, T. Möller, H. Anderson et al., J. Nat. Cancer Inst. — 2009. — V. 101. — №11. — P. 806-813.
6. Гематология/онкология детского возраста / под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. — М.: Медпрактика-М, 2004. — 792 с.
7. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. — М.: Практическая медицина, 2015.
8. Long-term effects of radiation exposure among adult survivors of childhood cancer: results from the childhood cancer survivor study / GT. Armstrong, M. Stovall, LL. Robison, Res. Radiat. — 2010. — V. 174. — №6. — P.840-850.
9. Случай вторичной опухоли у ребенка с лимфомой Ходжкина / М.В. Борисова, Н.А. Ильенкова, Т.Г. Кадричева // Детская онкология. —2013. — №1-3. — С. 55-58
10. Second tumors in patients cured of malignant neoplasms in childhood / O. Gerasimova, A.P. Shapochnik, A.V. Klimushkin, L.V. Sidorenko // Материалы Конгресса SIOP Asia — 2016. — Abstract No. — P. 399.
