CC BY
92
УДК 616.71-007.234
Г.Ш. МАНСУРОВА1, С.В. МАЛЬЦЕВ2, И.В. РЯБЧИКОВ1
1Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420012, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74 2Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Вторичный остеопороз у детей
Мансурова Гюзель Шамилевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неотложной медицинской помощи и симуляционной медицины Института фундаментальной медицины и биологии, тел. +7-917-390-79-20, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-3780-5243
Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии, тел. (843) 239-82-41, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-6203-2134
Рябчиков Илья Владимирович — доктор медицинских наук, доцент кафедры фундаментальных основ клинической медицины Института фундаментальной медицины и биологии, руководитель Центра амбулаторной травматологии и ортопедии, тел. (843) 221-94-03, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0002-9033-1799
Цель: представить в статье основные патологические состояния у детей, которые могут протекать с развитием остеопороза или иметь общие патогенетические механизмы с процессами нарушения метаболизма костной ткани. Методы: проведен обзор имеющейся доступной научной медицинской литературы.
Результаты: в статье представлены основные патогенетические механизмы нарушения минеральной плотности костной ткани и развития остеопороза при хронических заболеваниях у детей. Описаны типичные проявления нарушения минерализации костной ткани у детей при патологии желудочно-кишечного тракта, в частности, при целиакии. Приводятся особенности развития остеопороза при муковисцидозе, ревматических заболеваниях и хронической болезни почек в детском возрасте.
Выводы: высокая частота развития осложнений со стороны костной системы при хронической соматической патологии требует от врача знания не только основной патологии, но и умения ранней диагностики остеопороза и назначения адекватных лечебных и профилактических мероприятий, способных предотвратить осложнения в виде остеопоротиче-ских переломов и улучшить качество жизни пациентов.
Ключевые слова: остеопороз, дети, хронические заболевания.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-34-38
(Для цитирования: Мансурова Г.Ш., Мальцев С.В., Рябчиков И.В. Вторичный остеопороз у детей. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 8, С. 34-38)
G.S. MANSUROVA1 , S.V. MALTSEV2, I.V. RYABCHIKOV1
1Kazan (Volga Region) Federal University, 74 Karl Marks Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Secondary osteoporosis in children
Mansurova G.S. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Emergency Medical Care and Simulation Medicine of the Institute of Fundamental Medicine and Biology, tel. (843) 236-68-02, e-mail: [email protected]
Maltsev S.V. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Pediatrics, tel. (843) 239-82-41, e-mail: [email protected]
Ryabchikov I.V. — D. Sc. (medicine), Associate Professor of the Department of Fundamentals of Clinical Medicine of the Institute of Fundamental
Medicine and Biology, Head of the Center for Outpatient Traumatology and Orthopedics, tel. (843) 221-94-03, e-mail: [email protected]
Objective: to describe the main pathological conditions in children, which can be accompanied by osteoporosis or have the common pathogenic mechanisms with the processes of disturbed metabolism of bone tissue.
Methods: the available medical scientific literature was reviewed.
Results: the article presents the main pathogenic mechanisms of disturbance of mineral density of bone tissue and osteoporosis development under chronic diseases in children. The authors describe the typical manifestations of disturbed mineralization of bone tissue in children under pathologies of gastrointestinal tract, in particular, under celiac disease. The features of osteoporosis development are listed, under mucoviscidosis, rheumatic diseases and chronic kidney disease in the early age.
Conclusions: the high frequency of complications in the bone system under chronic somatic pathology requires of a doctor not only to know the main pathology, but also to be able to diagnose osteoporosis at an early stage and to prescribe adequate therapeutic and prophylactic measures to preventive osteoporotic fractions and improve the quality of life of patients.
Key words: osteoporosis, children, chronic diseases.
(For citation: Mansurova G.S., Maltsev S.V., Ryabchikov I.V. Secondary osteoporosis in children. Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 34-38)
Костная ткань человека — динамическая система, и в течение всей жизни в ней происходят процессы разрушения старой кости и образования новой, что составляет цикл ремоделирования костной ткани. Процессы остеообразования и остеорезорбции начинаются еще в период внутриутробной жизни и в дальнейшем представляют собой непрерывный цикл регенерации костной ткани. Особенностью костного метаболизма в детском возрасте является его высокая активность. Процесс ремоделирования костной ткани в значительной степени детерминирован генетически, при этом он имеет сложный и многоуровневый механизм нейрогуморальной регуляции, который осуществляется различными механизмами: кальцийрегулирующими (паратире-оидный гормон, кальцитонин, активный метаболит витамина бЗ — кальцитриол) и другими гормонами (глюкокортикостероиды, андрогены надпочечников, половые гормоны, тироксин, соматотропный гормон, инсулин), ростовыми и местными факторами, которые продуцируются костной тканью (про-стагландины и др.) [1]. Нарушение продукции или взаимодействия указанных факторов приводит к развитию патологических процессов в костной ткани, среди которых наиболее распространенным является остеопороз [2, 3].
Несмотря на то, что традиционно остеопороз считался гериартрическим заболеванием, на сегодняшний день он приобрел актуальность и в педиатрической практике. Остеопороз характеризуется снижением костной массы и ее микроструктурной перестройкой, что приводит к повышенному риску переломов. Частота низкой минеральной плотности кости (МПК) у детей, по данным разных исследований, составляет 16—38% [3, 4]. Чаще всего снижение костной массы у детей клинически протекает бессимптомно, поэтому манифестация заболевания начинается с возникновения перелома или серии повторных переломов костей. На ранних этапах может отмечаться склонность к развитию сколиоза, нарушений осанки, деформаций костной системы, кариесу, возможно замедление скорости роста или прекращение роста ребенка, иногда происходит уменьшение уже достигнутой длины тела [5].
У детей выделяют первичный и вторичный осте-опороз. Первичный остеопороз — это остеопороз, который развивается как самостоятельное заболевание и у детей встречается не так часто. Вторичный остеопороз — это остеопороз, который развивается вследствие серьезной сопутствующей соматической патологии или приема лекарственных
средств. Таким образом, риск формирования осте-опороза у детей многократно повышается на фоне хронических соматических заболеваний.
Патология желудочно-кишечного тракта, как фактор риска вторичного остеопороза, занимает одно из ведущих мест. Актуальность проблемы остеодефицитных состояний при патологии органов пищеварения, в первую очередь, обусловлена синдромами мальдигестии и мальабсорбции, при которых нарушается всасывание и усвоение минеральных и органических веществ, в первую очередь кальция и витамина Э. Кроме того, пациенты с патологией желудочно-кишечного тракта нередко длительно соблюдают строгую диету, что обусловливает вынужденную несбалансированность питания. При некоторых состояниях назначаются ингибиторы протонной помпы для подавления секреторной активности желудка, что приводит к нарушению всасывания кальция [4]. Нарушение усвоения кальция также может быть следствием оперативных вмешательств. Таким образом, важная роль пищеварительного тракта в поддержании кальциевого гомеостаза несомненна. В этой связи патологические процессы и хронические заболевания любого органа пищеварительного тракта могут негативно отражаться на метаболизме кальция, способствуя формированию гипокальциемии и, в конечном счете, снижению минеральной плотности костной ткани.
В этиологической структуре синдрома мальаб-сорбции первое место занимает целиакия, частота которой в Европе составляет 1:184 - 1:250 детей, при соотношении явных и скрытых форм 1:6 [5]. Целиакия является заболеванием с очевидными механизмами нарушения костной минерализации, так как мальабсорбция кальция, витамина Э, цинка ведет к стимуляции остеокластов и остеомаляции [5, 6]. У пациентов с глютеновой энтеропа-тией недостаточное поступление кальция из желудочно-кишечного тракта связано не столько с его алиментарным дефицитом, сколько с синдромом нарушенного всасывания в кишечнике вследствие гиперрегенераторной атрофии ворсинок тонкого кишечника. В результате этого поддержание нормального уровня кальция возможно только за счет его усиленной мобилизации из костной ткани, что обеспечивается повышенным уровнем парат-гормона. Значимыми факторами, влияющими на минерализацию скелета у детей с целиакией, являются возраст установления диагноза, длительность аглиадиновой диеты и уровень физической нагрузки [7].
PEDIATRICS
Ряд исследований посвящен влиянию безглюте-новой диеты (БГД) на МПК у детей с целиакией. Показано, что до соблюдения диеты низкую MnK(Z-sœre<-2,0 SD, остеопороз) имели 6,8%, а снижение (Z-sœre -2,0 SD -1 SD) — 20% больных, и на фоне диеты происходило постепенное восстановление минерализации [8]. У детей, находящихся на БГД, сохраняются физиологические закономерности накопления костной массы и темпы ремодели-рования, но при этом содержание минерала в кости и МПК у детей с целиакией значительно ниже, чем у практически здоровых детей [9, 10].
Российские данные о частоте нарушений костной минерализации у детей при целиакии весьма ограничены. По данным имеющихся исследований, снижение МПК у детей на длительной БГД диагностируется у 18,75 % пациентов. В дошкольном возрасте оно не выявляется, в младшем школьном возрасте отмечается чаще у 12,5%, в старшем школьном — у 66,6 %. Отмечена тенденция зависимости снижения минерализации от приверженности к соблюдению диеты — дети, строго соблюдающие БГД, не имели нарушения МПК. Поздняя постановка диагноза и нарушение диеты приводят к снижению МПК у детей с целиакией [11]. Таким образом, снижение МПК у детей с целиакией — одно из тех осложнений, которые потенциально влияют на качество и продолжительность жизни пациентов, и только пожизненный комплайенс БГД способен снизить риски остеопороза и патологических переломов.
Согласно современным исследованиям, остеопо-роз часто формирует коморбидные тандемы с муко-висцидозом. Еще в 1938 г. D.H. Andersen, описывая клинические и патофизиологические изменения при муковисцидозе, заметила, что остеопороз является частой патологией, сопутствующей этому заболеванию.
К основным причинам его развития относятся [12, 13, 14]:
— хронический микробно-воспалительный процесс, сопровождающийся повышением уровня ци-токинов (интерлейкины — 1, 6, фактор некрозаопу-холи — а и т. п.), приводит к повышению костной резорбции через экспрессию остеобластами лиган-да рецептора ядерного фактора каппа-бета(кАЫ^) и нарушению соотношения RANKL /остеопротеге-рин. Имеются данные о нарушениях канонического Wntсигнального пути;
— дефицит витамина D;
— дефицит костной массы и нарушение микроархитектоники кости вследствие недостаточного набора пика костной массы в период активного роста и избыточной костной потери у взрослых;
— низкие индекс и / или масса тела;
— задержка полового созревания, гипогонадизм;
— длительная (> 3 мес.) терапия пероральными глюкокортикостероидами (ГКС);
— низкая физическая активность;
— дефицит витамина K;
— низкое потребление кальция.
Потеря костной массы и переломы костей ведут к снижению качества жизни пациентов и оказывают отрицательное влияние на течение муковисцидоза. Наряду с панкреатической недостаточностью у пациентов с муковисцидозом имеет место нарушение кишечного всасывания и, как следствие, дефицит кальция, фосфора и витаминов D, K и многих других микроэлементов, необходимых для адекватной минерализации костной ткани. Вторичный дефицит жирорастворимых витаминов, в том числе и витами-
на D, является характерным проявлением мальаб-сорбции при муковисцидозе. Нарушение абсорбции витамина D в кишечнике в условиях недостаточного его образования в коже вследствие скудной инсоляции влечет за собой плохое всасывание кальция, снижение синтеза остеокальцина — основного маркера формирования кости. Длительно сохраняющийся низкий уровень витамина D в конечном итоге нарушает минерализацию костного матрикса.
Согласно Европейским рекомендациям (European cystic fibrosis bone mineralization guidelines, 2011) первое рутинное исследование костной плотности у детей рекомендовано в возрасте 8—10 лет, но может быть проведено и раньше при наличии значимых факторов риска остеопороза [13].
Повторные измерения МПК у детей, подростков и взрослых до 50 лет проводятся приблизительно в следующие сроки:
— каждые 5 лет, если Z_критерий выше —1 SD;
— каждые 2 года, если Z_критерий между —1 и —2 SD;
— ежегодно, если Z_критерий< —2 SD, или есть низкоэнергетичные переломы в анамнезе, или имеются значимые факторы риска остеопороза.
Помимо этого, низкий нутритивный статус детей с муковисцидозом связан с тяжестью течения заболевания и способствует развитию остеопороза. В ряде исследований выявлено, что при муковисци-дозе существует положительная корреляция между плотностью костной ткани и массо-ростовыми параметрами [14]. Среди осложнений муковисцидоза, приводящих к снижению минеральной плотности костной ткани, необходимо выделить патологию ге-пато-билиарной системы [15], которая развивается, по данным исследований, у 92% детей с муко-висцидозом. Помимо этого, важную роль в развитии остеопороза у больных муковисцидозом играет задержка пубертата [16].
Целый ряд препаратов, применяющихся для лечения муковисцидоза и сопутствующей патологии, такие как системные и ингаляционные глюкокор-тикостероиды, антациды, известны своим мульти-факторным негативным воздействием на процессы минерализации костной ткани. На фоне лечения системными глюкокортикостероидами происходит быстрая потеря костной ткани в первый год от начала терапии, в дальнейшем она несколько замедляется, но неуклонно прогрессирует и приводит к стероидному остеопорозу. Этот побочный эффект развивается в результате замедления всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте, а также прямого угнетающего действия глюкокортикостероидов на функцию остеобластов [17]. Ограничение физической активности, отсутствие физической нагрузки, а также дефицит потребления кальция с пищей занимают второе место при оценке риска развития остеопороза у детей с муковисцидозом [18].
У детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) на фоне хронизации и прогрессирования заболевания быстро наступает инвалидизация, в том числе в связи с негативным влиянием развивающегося патологического процесса на метаболизм костной ткани. Наибольшие нарушения со стороны костной ткани отмечаются у детей в период интенсивного роста, что приводит к развитию вторичного остеопороза [19]. Формирование этого осложнения существенно сказывается на снижении качества, а в определенной мере и продолжительности жизни больных ЮИА [20]. Нарушения метаболизма костной ткани при ЮИА характеризуются развитием
локальной (периартикулярной) остеопении и генерализованными процессами, сопровождающимися потерей костной массы [20].
Генерализованный остеопороз при ЮИА является индикатором выраженности процессов системного воспаления, лежащих в основе самого заболевания, так как характеризуется общим снижением минеральной плотности костной ткани во всех участках скелета, а у детей в основном затрагивает кортикальную (компактную) костную ткань [21]. Наличие тесной патогенетической связи между процессами деструкции суставов и костной резорбции у детей с ЮИА обусловлено системными нарушениями иммунитета. В условиях патологической активации клеток иммунной системы организма возникает нарушение баланса между уровнем продукции про-воспалительных и противовоспалительных медиаторов, что, возможно, является пусковым моментом патологических изменений в костной ткани при ЮИА. Известно, что ряд цитокинов (ИЛ-1, 6, ИЛ-8, Т^-а) способны активировать остеокласты и тем самым подавлять костеообразование, стимулируя резорбционные процессы, а также ингибировать рост эндотелиальных клеток, в то время как другие цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ^N-0 подавляют резорбцию кости посредством частичного торможения формирования остеокластов [19, 20].
Помимо прямого влияния самого патологического процесса при ЮИА (активность воспаления и обусловленная этим степень снижения физической активности), на развитие нарушений костного метаболизма воздействует и целый ряд других факторов: пол, возраст, генетическая предрасположенность. Снижение объема костной массы, как одного из осложнений ЮИА, связано не только с особенностями течения самого заболевания, но и с проводимой патогенетической терапией [21].Своевременная диагностика изменений метаболизма костной ткани у детей с ЮИА, в основе которой лежит раскрытие механизмов иммунопатологических нарушений в организме, направлена на разработку новых современных методов профилактики и лечения.
Нарушения минерального и костного обмена — одно из широко распространенных осложнения хронической болезни почек (ХБП). Эта патология ухудшает прогноз заболевания и встречается практически у всех больных в терминальной стадии, а начальные проявления минеральных нарушений в виде внутриклеточного накопления фосфатов, компенсаторного повышения уровня FGF23 и снижения активности альфа-гидроксилазы появляются уже на ранних стадиях ХБП [22, 23]. Второе место по ухудшению качества жизни и инвалидизации после собственно хронического повреждения почек занимают костные и минеральные нарушения [23]. Их несвоевременная коррекция приводит к развитию тяжелых деформаций конечностей и позвоночника, повышению риска переломов, развитию третичного гиперпаратиреоза, требующего паратиреоидэк-томии, что нередко заканчивается инвалидизацией [24]. С введением термина «хроническая болезнь почек» классификация ХБП предусматривает выделение пяти стадий в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ): 1-я и 2-я стадии являются начальными при ХБП, а 3-5-я стадии представляют собой хроническую почечную недостаточность. Началом развития костно-мине-ральных нарушений является снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне практически неизменного их всасывания в кишечнике
[24, 25]. Снижение СКФ (< 60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к совокупному уменьшению выведения фосфатов. Гиперфосфате-мия является мощным фактором увеличения продукции паратгормона (ПТГ), который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и увеличение синтеза витамина D.Таким образом, при ХБП имеют место нарастающая гиперфосфатемия, гипокальци-емия, дефицит витамина D (особенно его активного метаболита) и все нарастающая выработка ПТГ. Согласно данным исследований, у детей с необ-структивным пиелонефритом, ХБП I стадии, снижение минеральной плотности кости обнаруживалось у 43%, у детей с обструктивным пиелонефритом, ХБП I стадии — в 54,3% случаях [25]. Остеопороз выявлялся у 23% пациентов уже при ХБП I стадии. Нарушения минерализации кости выявлялись в два раза чаще у детей с давностью заболевания больше 5 лет и с частотой рецидивов более двух раз в год. У пациентов с пиелонефритом, ХБП II—III стадии снижение минерализации костной ткани выявлялось у подавляющего большинства пациентов (87,5%). У пациентов с ХБП двух- и трехкратные переломы костей в анамнезе наблюдались чаще, чем у детей группы сравнения [25, 26]. В работах, посвященных исследованию обеспеченности витамином D, у детей, находящихся на гемодиализе, перитонеальном диализе и после трансплантации почки, показано, что дефицит и недостаточность витамина D широко распространены у всех детей, получающих заместительную почечную терапию, но более выражены у пациентов перитонеального диализа (88,9%) [27].
Таким образом, в регулировании костного гомео-стаза принимают участие многие органы и системы, при этом костная ткань выступает органом-мишенью при различной хронической патологии. В этой связи на костную ткань направлена воспалительная агрессия и многочисленные биохимические, метаболические и гормональные нарушения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации. Остеопороз. 2016. — 104 с.
2. Лесняк О.М. Современные подходы к диагностике и лечению остеопороза. Фарматека. 2012; 2: 40-44.
3. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Современные аспекты остеопороза у детей. Практическая медицина 2015; 7(92): 15-21.
4. Фоминых М.И. Проблема дефицита витамина д у взрослых и их детей // Остеопороз и остеопатии. — 2016. — №2. — С. 25-30.
5. Catassi C.The new epidemiology of celiac disease. JPediatrGastroenterolNutr, 2014, 59: 7-9.
6. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Consilium Medicum // Педиатрия (Прил.), 2016, 1: 6-19.
7. Климов Л.Я. Показатели обеспеченности витамином D детей и подростков с целиакией. Вопр. дет. диетол, 2016, 14(3): 42-43.
8. Звягин А.А., Бавыкина И.А., Почивалов А.В. и др. Состояние минеральной плотности костной ткани у здоровых детей и больных на безглютеновой диете. Педиатрия.Журналим. Г.Н. Сперанского, 2015, 94(4): 141-145.
9. Krupa-Kozak U. Pathologic bone alterations in celiac disease: etiology, epidemiology, and treatment. Nutrition, 2014, 30(1): 16-24.
10. Целиакия у детей / под ред. С.В. Бельмера, М.О Ревновой. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. — 256 с.
11. Климов ЛЯ., Абрамская Л.М., Стоян М.В. Гормонально-метаболические закономерности нарушения минерализации костной ткани у детей с целиакией // МС. 2017. — №1. — С. 149-156.
12. Hjelle AM, Apalset E, Mielnik P, et al. Celiac disease and risk of fracture in adults - a review. OsteoporosisInternational. 2014; 25: 1667-1676.
13. Капустина Т.Ю., Капранов Н.И. Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2008. — №5. С. 14-19.
14. Ашерова И.К., Ершова О.Б., Охапкина Е.А., Белова К.Ю. Нарушение метаболизма витамина d у детей и подростков с муковисцидозом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — №2. — С. 35-39.
PEDIATRICS
15. Баранова И.А., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. Остео-пороз при муковисцидозе: вопросы терминологии, диагностики и клинической картины. Пульмонология. 2017;27(2):291-297.
16. Sermet_Gaudelus I., Bianchi M.L., Garabédian M. et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (Suppl. 2): S16—S23. D01:10.1016/ S1569_1993(11)60004_0.
17. Jacquot J., Delion M., Gangloff S. et al. Bone disease in cystic fibrosis: new pathogenic insights opening novel therapies. Osteoporos. Int. 2016; 27 (4): 1401 — 1412.
18. Delion M., Braux J., Jourdain M.L. et al. Overexpression of RANKL in osteoblasts: a possible mechanism of susceptibility to bone disease in cystic fibrosis. J. Pathol. 2016; 240 (1):50—60.
19. Каладзе Н.Н., Сарчук Е.В. Особенности структурно-функционального состояния костно-мышечной системы у больных с юве-нильным ревматоидным артритом. Здоровье 2012; 4 (39): 52-56.
20. Maruotti N, Corrado A, Cantatore FP. Osteoporosis and rheumatic diseases. Reumatismo 2014; 66 (1): 125-135.
21. Спиваковская А. Ю., Черненков Ю. В., Спиваковский Ю. М. Современные аспекты диагностики нарушений метаболизма костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2014. — №3. — С. 39-44.
22. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13. - №1. - С. 33-51.
23. Nigwekar S.U., Tamez H., Thadhani R.I. Vitamin D and chronic kidney disease-mineral bone disease (CKD-MBD). Bonekey Rep. 2014. 498(3): 1-6.
24. Shroff R., Wan M., Nagler E.V. et al. Clinical practice recommendations for native vitamin D therapy in children with chronic kidney disease Stages 2-5 and on dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2017. 32(7): 1098-1113.
25. Настаушева Т.Л. Характеристика физического развития детей с 1-й и 2-й стадиями хронической болезни почек негломе-рулярной этиологии // Рос вестнперинатол и педиат. — 2016. — №4. - С. 22-29.
26. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). KidneyInter-national. 2009. 76(S113): 1-130.
27. Байко С.В., Сукало А.В., Руденко Э.В. Дефицит и недостаточность витамина д у детей на диализе и после трансплантации почки // Остеопороз и остеопатии. - 2016. - №2. - С. 17-23.
1АТРИЯ
