CC BY
23
DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-89-97
C«D1
cv cv
cv со
ев
Вторичный гемофагоцитарный синдром как осложнение висцерального лейшманиоза: клиническое наблюдение
Е
В.Г. Потапенко1, М.М. Антонов2, Н.В. Виноградова2, Е.В. догужиева2, В.Е. карев3, Е.С. карамурзин4,
Г.В. каченя2, А.В. климович1, С.С. козлов5, Ю.А. криволапов4, С.В. лапин6, М.Ю. Первакова6, в
Н.А. Потихонова7, И.П. Федуняк2, 4, Н.В. Медведева1 з»
1СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31»; Россия, 197110 Санкт-Петербург, пр-кт Динамо, 3; _
2СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»; Россия, 191167Санкт-Петербург, ул. Миргородская, 3; г-
3ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; Е
Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9; ® 4ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России;
Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; «V
5ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ™
ул. Академика Лебедева, 6; ^ 6ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8; ж 7ФГБУ«Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-
биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16 ^
«X
Контакты: Всеволод Геннадьевич Потапенко potapenko.vsevolod@mail.ru ®
Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) - реакция гипервоспаления, которая сопровождается лихорадкой, ^ цитопенией, полиорганной недостаточностью. К возможным причинам ВГФС относится лейшманиоз. к
Представлено клиническое наблюдение пациентки 30 лет с висцеральным лейшманиозом. Через 1,5 мес после в возвращения из Испании у пациентки появилась гектическая ежедневная лихорадка до 40 °С. При обследовании выявлены панцитопения, цитолитический синдром, гиперферритинемия и гипертриглицеридемия, иммуноглобулины класса G к капсидным антигенам вируса Эпштейна-Барр, увеличение размеров печени и селезенки. На основании критериев HLH-2004 и Н^соге диагностирован ВГФС, предположительно ассоциированный с вирусом Эпштей-на-Барр. Начато иммуносупрессивное лечение дексаметазоном, циклоспорином А и этопозидом на основе программы HLH-2004. Достигнуты апирексия, уменьшение спленомегалии и разрешение цитолиза. Через 20 дней после начала химиотерапии возобновилась лихорадка и повторно отмечено увеличение селезенки. Выполнена диагностическая спленэктомия. При морфологическом анализе биоптата удаленной селезенки выявлены лейшмании. После терапии амфотерицином В наступило выздоровление.
Сложности лабораторной диагностики, нетипичный возраст больной стали основными причинами длительного диагностического поиска висцерального лейшманиоза. Цитостатическая иммуносупрессивная терапия позволила временно купировать проявления ВГФС.
Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, лейшманиоз, ферритин, этопозид
Для цитирования: Потапенко В.Г., Антонов М.М., Виноградова Н.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром как осложнение висцерального лейшманиоза: клиническое наблюдение. Онкогематология 2022;17(3):89-97. Э01: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-89-97
BY 4.0
Hemophagocytic syndrome associated with leishmaniasis: case report
V.G. Potapenko1, M.M. Antonov2, N. V. Vinogradova2, E. V. Doguzhieva2, V.E. Karev3, E.S. Karamurzin4, G. V. Kachenya2, A. V. Klimovich1, S.S. Kozlov5, Yu.A. Krivolapov4, S. V. Lapin6, M. Yu. Pervakova6, N.A. Potikhonova7, I.P. Fedunyak2,4, N. V. Мedvedeva1
City Clinical Hospital No. 31; 3 Prospekt Dinamo, Saint-Petersburg 197110, Russia;
2S.P. Botkin Clinical Hospital of Infectious Diseases; 3 Mirgorodskaya St., Saint-Petersburg 191167, Russia;
Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases, Federal Medical and Biological Agency; 9 Professora Popova St.,
Saint-Petersburg 197022, Russia;
cv cv
сч со
ев
4I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint-Petersburg 191015, Russia;
5S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia; 6 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg 194044, Russia; 6I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8 L'va Tolstogo St., Saint-Petersburg 197022, Russia;
7Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical and Biological Agency; 16 2nd Sovetskaya St., Saint-Petersburg 191024, Russia
Contacts:
Vsevolod Gennadievich Potapenko potapenko.vsevolod@mail.ru
cv cv
cv со
Secondary hemophagocytic syndrome (sHLH) is a hyperinflammatory reaction which manifests with fever, cytopenia and organ damage. Possible causes of sHLH include leishmaniasis.
The article describes a clinical case of sHLH in patient with visceral leishmaniasis. A female 30 years old developed hectic daily fever up to 40 °C, pancytopenia, cytolytic syndrome, hyperferritin- and hypertriglyceridemia, immunoglobulin G to capsid antigens of the Epstein-Barr virus, enlarged liver and spleen a one and a half month after returning from Spain. Based on the HLH-2004 and H-Score criteria, a sHLH was diagnosed, presumably associated with the Ep-stein-Barr virus. Immunosuppressive treatment with dexamethasone, cyclosporin-A and etoposide was started under the HLH-2004 program. Apyrexia, reduction of splenomegaly and resolution of cytolysis were achieved. The fever resumed 20 days after the start of chemotherapy, the spleen enlarged again, and therefore a diagnostic splenectomy was performed. Morphological analysis of the removed spleen revealed leishmania. After amphotericin-B therapy, the patient recovered.
Chemotherapy of sHLH led to a temporary improvement for a period sufficient to verify the diagnosis and conducting of successful treatment.
Keywords: hemophagocytic syndrome, leishmaniasis, ferritin, etoposide
For citation: Potapenko V.G., Antonov M.M., Vinogradova N.V. et al. Hemophagocytic syndrome associated with leishmaniasis: case report. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(3):89-97. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-83462022-17-3-89-97
Введение
Гемофагоцитарный синдром (ГФС) — реакция избыточного воспаления, которая сопровождается лихорадкой, цитопенией, увеличением размеров печени и селезенки, тяжелым тканевым повреждением. Первичный ГФС — генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, обычно проявляющееся у детей первых лет жизни [1]. Основные препараты для лечения детей с первичным ГФС — этопозид, циклоспорин А и дек-саметазон. При первичном ГФС, а также при резистентном течении вторичного ГФС (ВГФС) показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Без лечения большинство пациентов погибают от полиорганной недостаточности [1].
Вторичный ГФС может развиться в любом возрасте и иметь разные причины. Наиболее частыми триггерами ВГФС бывают злокачественные опухоли, ревматические (болезнь Стилла и др.), инфекционные и паразитарные заболевания (инфекция вирусом Эп-штейна—Барр (ВЭБ), лейшманиоз и др.) [2, 3]. Приблизительно у 20 % больных причина ВГФС остается невыясненной [4].
Ликвидация триггера обычно приводит к разрешению ВГФС. Если же причина неясна и проявления синдрома усиливаются, необходима патогенетическая терапия. Лечение взрослых больных с ВГФС к настоящему времени не разработано, поэтому, как правило, используют протоколы, применяемые в педиатрической практике, уменьшая дозу этопозида [5].
Для диагностики ВГФС ранее экстраполировали критерии протокола HLH-2004 [6]. Предложенный позже индекс Н^соге значительно функциональнее, поскольку был разработан специально для ВГФС и учитывает больше параметров [7].
Критерии HLH-2004. Критериями диагноза первичного ГФС по протоколу HLH-2004 являются обнаружение мутаций генов, ассоциированных с ГФС, и/или выявление 5 признаков из 8 [6]:
1) лихорадка;
2) спленомегалия;
3) би- или панцитопения:
♦ концентрация гемоглобина <90 г/л (<100 г/л у детей в возрасте <4 нед),
♦ количество тромбоцитов <100 х 109/л,
♦ количество нейтрофилов <1 х 109/л;
4) гипертриглицеридемия (>3,0 ммоль/л или >265 мг/дл) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л);
5) морфологическая картина гемофагоцитоза в био-птатах костного мозга, селезенки или лимфатических узлов, без признаков злокачественной опухоли;
6) низкая или отсутствующая активность натуральных киллеров;
7) концентрация ферритина сыворотки >500 нг/мл;
8) повышение сывороточной концентрации растворимой молекулы СD25 >2400 Ед/мл. Критерии диагноза ВГФС Н^соге представлены
в табл. 1 [7].
таблица 1. Критерии диагноза вторичного гемофагоцитарного синдрома (H-Score)
Table 1. Diagnostic criteria for secondary hemophagocytic syndrome (H-Score)
Параметр
Известная иммуносупрессия*: Known immunosuppression*: нет no есть yes
Температура тела, °С: Body temperature, °С: <38,4 38,4-39,4 >39,4
Органомегалия: Organomegaly: нет no
гепато- или спленомегалия hepato- or splenomegaly гепато- и спленомегалия hepato- and splenomegaly
Количество угнетенных ростков кроветворения* Number of suppressed hematopoietic lines**: 1 2 3
Концентрация ферритина сыворотки, нг/мл: Serum ferritin concentration, ng/mL: <2000 2000-6000 >6000
Балл
0 18
0
33 49
0
23 38
0
24 34
0
35 50
Концентрация триглицеридов сыворотки, ммоль/л: Serum triglyceride concentration, mmol/L:
<1,5
1,5-4,0
>4,0
Концентрация фибриногена плазмы, г/л: Plasma fibrinogen concentration, g/L: >2,5 <2,5
Активность аспартатаминотрансферазы сыворотки, МЕ/л:
Serum aspartate aminotransferase activity, IU/L: <30 >30
Гемофагоцитоз в аспирате костного мозга: Hemophagocytosis in bone marrow: нет no есть yes
0
44 64
0
30
0
19
0
35
*Инфекция вирусом иммунодефицита человека или длительная иммуносупрессивная терапия (лечение глюкокортико-стероидами, циклоспорином А, азатиоприном). **Концентрация гемоглобина <92 г/л и/или количество лейкоцитов <5 х 109/л и/или тромбоцитов <110 х 109/л. Примечание. Калькулятор для расчета вероятности вторичного гемофагоцитарного синдрома доступен по ссылке http://saintantoine.aphp.fr/Score/. *Human immunodeficiency virus infection or long-term immunosuppressive therapy (treatment with glucocorticosteroids, cyclosporine A, azathioprine). **Hemoglobin level <92 g/L and/or WBC count <5 х 109/L and/or platelet count <110 х 109/L.
Note. A calculator for probability of secondary hemophagocytic syndrome is available at http://saintantoine.app.fr/Score/.
cv cv
cv со
cs
cv cv
cv со
■
Лейшманиозы — облигатные трансмиссивные заболевания преимущественно зоонозной природы, возбудители которых — простейшие рода Leishmania. В странах Старого Света существует 2 группы лейш-маниозов: висцеральные и кожные. Среди висцеральных выделяют индийский (кала-азар) — антропоноз (возбудитель Leishmania donovani), который распространен в Индии, Бангладеш и Непале, и средиземноморско-среднеазиатский (детский) — зооноз (возбудитель Leishmania infantum), который распространен на обширной территории Азии, Африки и Европы (в том числе в Испании), от Атлантического океана до Пакистана и от Южной Европы и Казахстана до Чада. Их переносчиками служат двукрылые насекомые — москиты рода Phlebotomus. Все виды лейшманий морфологически сходны.
Инкубационный период лейшманиоза составляет от 1 мес до года [8]. В организме человека лейшмании размножаются в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, где происходят ингибирование рецепторов программируемой клеточной гибели [9], индукция ан-тиапоптотических белков [10], торможение секреции провоспалительных цитокинов [11, 12], торможение формирования и созревания фагосом [13], а также
блокирование антигенпрезентирующей функции [9, 14, 15]. Это приводит к размножению паразитов, пролиферации клеток системы мононуклеарных фагоцитов, развитию дистрофических и некротических процессов и увеличению размеров внутренних органов [9]. В наибольшей степени поражаются пульпа селезенки, костный мозг и печень, из-за чего подавляется гемо-поэз, прогрессирует панцитопения, снижается выработка протромбина, развивается кровоточивость. Важный признак средиземноморско-среднеазиатского лейшманиоза — вовлечение лимфатических узлов, когда возникают боли в животе и кашель. Часто бывают вторичные бактериальные пневмонии. Лейшмани-оз значительно тяжелее протекает у детей. У взрослых заболевание, как правило, имеет доброкачественный характер [8, 16].
Лейшманиоз диагностируют микроскопически, серологически и с помощью молекулярно-генетических методов. Высокой специфичностью и чувствительностью обладают методы выявления ДНК, а также обнаружения лейшманий при микроскопии в пунктатах селезенки и костного мозга [17, 18]. При висцеральном лейшманиозе можно выявить паразитов в макрофагах при микроскопии мазка крови, однако это требует
см см
см со
ев
см см
см со
квалификации морфолога, специализированной лаборатории и многократных заборов крови [19, 20]. Частота морфологического выявления паразитарного поражения костного мозга при средиземноморско-среднеазиатском висцеральном лейшманиозе меньше, чем при кала-азар [17, 21].
Для лечения висцерального лейшманиоза используют препараты пятивалентной сурьмы и амфотери-цин В. Недомогание и лихорадка могут сохраняться до 5 дней после начала этиотропной терапии [22].
Частота развития ВГФС при висцеральном лейшманиозе может достигать 27,5 %. Эффективное ан-типротозойное лечение приводит к разрешению ВГФС [23].
Представляем клиническое наблюдение ВГФС как осложнения висцерального лейшманиоза.
Клиническое наблюдение
Пациентка, 30лет, обратилась за медицинской помощью в начале июля 2014 г., через 1,5мес после возвращения из Испании (Аликанте). Основной жалобой была гектическая лихорадка (повышение температуры тела до 40 °С 2—3 в сутки) с потребностью в ежедневном приеме жаропонижающих средств.
При обследовании выявлены панцитопения, цитоли-тический синдром: активности аспартатаминотранс-феразы, аланинаминотрансферазы превышали верхнюю границу нормы в 3раза, лактатдегидрогеназы — в 2,5 раза. Концентрация гемоглобина 86 г/л, количество лейкоцитов 1,75 тыс/мкл, тромбоцитов 94,0 тыс/мкл. В миелоцитограмме выявлен плазмоцитоз до 22,4 % с нормальным фенотипом плазматических клеток. При скрининге методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружены части генома ВЭБ.
По данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии у пациентки выявлены гепато-и спленомегалия, портальная гипертензия. Размер селезенки 21,0 х 7,6 х 7,9 см, косой вертикальный размер правой доли печени 19,4 см, диаметр воротной вены 1,3 см и селезеночной вены 1,4 см.
Через 3 нед после обращения отмечены спонтанное уменьшение глубины панцитопении, тяжести цитолиза, органомегалии и разрешение лихорадки.
Через 1 мес после апирексии, в конце августа 2014 г., лихорадка возобновилась. Лабораторных маркеров саль-монеллеза, иерсиниоза, вирусных гепатитов В и С, сифилиса, малярии, цитомегаловирусной инфекции, парво-вирусной инфекции В19 и вируса иммунодефицита человека не выявлено. Вновь были зафиксированы увеличение печени и селезенки до прежних размеров, расширение воротной и селезеночной вен. По результатам позитрон-но-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, обнаружены гиперфиксация радиофармацевтического препарата в печени (максимальный стандартизированный уровень захвата ^ЦУ,' ) 4,72) и селезенке ^ЦУ 10,43), а также умеренное повышенное накопление в позвонках, костях таза, грудине,
ребрах, бедренных и плечевых костях, лопатках ^ЦУ до 4,8) без очаговых литических и склеротических изменений ^ЦУ пула крови в аорте 1,54). По результатам гистологического и повторного цитологического анализов костного мозга выявлены гиперплазия гранулоцитар-ного ростка, а также единичные фагоцитирующие клетки костного мозга — гистиоциты (до 0,4 % в мазке).
При серологическом анализе обнаружены антитела класса G к капсидным антигенам острой и поздней фазы инфекции ВЭБ (УCAgp125, УСАр19, УСАр22), однако результат повторных ПЦР-исследований на обнаружение ВЭБ был отрицательный.
В течение 4 нед (с 27.08.2014 по 23.09.2014) пациентке была проведена эмпирическая терапия цефтазидимом, фамцикловиром, метронидазолом, эртапенемом, флуко-назолом; однократно внутривенно введен нормальный человеческий иммуноглобулин (0,6 г/кг). Вместе с про-тивоинфекционным лечением в течение 3 нед пациентка получала терапию дексаметазоном (12 дней по 16мг/сут, далее 9 дней по 8 мг через день). Лихорадка и цитопения сохранялись. Цитолиз и концентрация С-реактивного белка нарастали (табл. 2).
В лейкоцитарной формуле отмечен сдвиг до миело-цитов. Концентрация билирубина, активности амилазы и щелочной фосфатазы в норме.
На основании критериев НЪН-2004 (устойчивая лихорадка, гиперферритинемия, гипофибриногенемия, морфологическая картина гемофагоцитоза в костном мозге, цитопения, спленомегалия) и H-Score (254 из 337баллов, вероятность ВГФС 99,5 %) был диагностирован ВГФС, предположительно ассоциированный с инфекцией ВЭБ.
В спектр возможных причин ВГФС были включены генетические факторы, паразитозы, а также инфекция ВЭБ. Для исключения позднего дебюта первичного ГФС проанализированы активность натуральных киллеров (норма) и мутационный статус генов-регуляторов ци-тотоксической функции Т- и NK-клеmок (UNC13D, STX11, STX11BP, РЕГ1) — характерных признаков не выявлено.
Сучетом недавнего посещения Испании версия лейш-маниоза как причины ВГФС была приоритетной. При исследовании одного мазка костного мозга в паразито-логической лаборатории лейшмании не обнаружены, однако в заключении специалист отметил, что крайне низкое содержание макрофагов в препарате не позволяет полностью исключить заболевание. Двое другихмор-фологов при повторном анализе костного мозга лейшма-ний также не обнаружили.
При гистологическом исследовании биоптата печени выявлены неспецифические изменения в виде минимального фиброза и скудной лимфомакрофагальной инфильтрации портальных трактов. Также обнаружены пролиферация клеток Купфера, крупные и мелкие очаги клеточной инфильтрации вокруг части центральных вен. В гистиоцитах найдены многочисленные микроорганизмы овальной формы размером 1—2 мкм, в связи с чем заподозрена паразитарная инфекция. При ревизии
таблица 2. Результаты клинического и биохимического анализов крови в течение 4 нед антибактериальной и гормонотерапии (приведены средние значения)
Table 2. Results of the compete blood counts and biochemical analysis during the 4 weeks of antibacterial and hormonal treatment (mean values presented)
Показатель Норма* 1-я неделя 4-я неделя
Norm* 1st week 4th week
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L 120-140 76 71
Тромбоциты, тыс/мкл Platelets, thousand/^L 180-320 68 67
Лейкоциты, тыс/мкл Leukocytes, thousand/^L 4,0-9,0 1,6 0,73
Нейтрофилы, тыс/мкл Neutrophils, thousand/^L 1,80-6,30 0,56 0,14
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч Erythrocyte sedimentation rate, mm/h 2-15 35 22
Ферритин, нг/мл Ferritin, ng/mL 10-250 211 4280**
С-реактивный белок, мг/л C-reactive protein, mg/L 0-5,0 20,6 104,0
Аспартатаминотрансфераза, МЕ/л Aspartate aminotransferase, IU/L 0-37 56 94
Аланинаминотрансфераза, МЕ/л Alanine aminotransferase, IU/L 0-41 46 100
Гаммаглутамилтранспептидаза, МЕ/л Gammaglutamyl transpeptidase, IU/L 5-55 122
Лактатдегидрогеназа, МЕ/л Lactate dehydrogenase, IU/L 250-368 1393
Триглицериды, ммоль/л Triglycerides, mmol/L <1,84 Не выполнялись Not done 2,85
Фибриноген, г/л Fibrinogen, g/L 2,0-4,0 1,4
Концентрация растворимой CD25-молекулы, нг/мл Soluble CD25 molecule concentration, ng/mL *** 146
cv cv
cv со
cs
cv cv
cv со
*Нормальные значения по Н.У. Тиц [24]. **Снижение гликозилированной фракции до 12 %. ***Использована нестандартизо-ванная тест-система, медиана концентрации у здоровых доноров 4 (4—6,25) нг/мл.
*Normal values according to N.S. Tietz [24]. **Reduction of glycosylated fraction up to 12 %. ***A non-standardized test system was used; the median concentration in healthy donors was 4 (4—6.25) ng/mL.
биоптатов печени, в том числе в лаборатории диагностики центра изучения редких заболеваний (Great Ormond Street Hospital, Лондон, Великобритания), диагноз па-разитоза не подтвержден. В результате паразитоз, заподозренный на основании морфологического анализа биоптата печени в одной из лабораторий г. Санкт-Петербурга, был поставлен под сомнение, так как в 2 других лабораториях паразитарных объектов не описано. На основании выявленных антител развитие ВГФС было расценено как осложнение инфекции ВЭБ.
Пациентке проведено лечение по программе HLH-2004. В соответствии с протоколом доза дексаметазона с 24.09.2014 была увеличена до 10 мг/м2 в сутки и с 27.09.2014 был добавлен циклоспорин А 5мг/кг/сут
под контролем целевой концентрации 200—400 мг/л. В течение 4 дней достигнут положительный результат в виде уменьшения частоты фебрильной температуры тела до 1 раза в сутки, снижения концентрации сывороточного ферритина (с 5270 до 2975 нг/мл), уменьшения размера селезенки (с 3408до 1680мм3), нормализации концентрации фибриногена и количества нейтрофилов.
Через 18 дней после начала лечения циклоспорином А (10.10.2014) терапия была усилена этопозидом 150мг/м2. После первого введения отмечены разрешение лихорадки, улучшение общего самочувствия, дальнейшее уменьшение размера селезенки (с 1680 до 1129мм3), цитолитическо-го синдрома, снижение концентрации С-реактивного белка и ферритина.
cv cv
«V со
cs
cv cv
cv со
На фоне лечения появились боли в коленных и тазобедренных суставах. По результатам магнитно-резонансной томографии выявлены очаги, типичные для аваскулярных некрозов костной ткани. С учетом длительности терапии дексаметазоном (49 дней), вероятнее всего, поражение костей было индуцировано глюко-кортикостероидом. В течение 3 дней после отмены дексаметазона боль разрешилась.
После 5-го введения этопозида вопреки положительной лабораторной динамике лихорадка возобновилась. В гемограмме отмечался агранулоцитоз, вероятно, вызванный этопозидом. В течение 14 дней (с 27.10.2014 по 10.11.2014) пациентке проводилась эмпирическая терапия цефоперазона сульбактамом, амикацином, дори-пенемом, микафунгином, линезолидом, амфотерицином В, который вводили 7 дней по 50 мг. Несмотря на лечение, лихорадка сохранялась, кроме того, было отмечено значительное увеличение размера селезенки (с 1414 до 4213,5мм3). В связи с неэффективностью антиинфекционной и иммуносупрессивной терапии через 16 нед от начала заболевания (13.11.2014) пациентке была выполнена спленэктомия.
По данным цитологического и гистологического анализов гистобиоптата селезенки выявлены массивные очаги экстрамедуллярного кроветворения и выраженный гемофагоцитоз. В микропрепаратах обнаружены ама-стиготы лейшманий (рис. 1). Позже лейшманиоз был подтвержден методом ПЦР. С учетом анамнеза и клинических проявлений заболевания можно было с большой достоверностью заключить, что возбудителем были L. infantum.
Постоперационный период осложнился развитием пневмонии. После начала терапии имипенемом были достигнуты стойкая апирексия и разрешение инфильтра-тивных изменений в легких.
Динамика изменений функциональных проб печени, концентрации ферритина, С-реактивного белка, гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов,
Рис. 1. Микропрепарат. Селезенка. Висцеральный лейшманиоз. Внутриклеточное расположение лейшманий в макрофаге (х 1000; фотография предоставлена профессором Ю.А. Криволаповым) Fig. 1. Spleen. Visceral leishmaniasis. Intracellular localization of the lei-shmania in the macrophage (х 1000; photo from prof. Yu.A. Krivolapov)
размера селезенки в период цитостатической терапии показана на рис. 2.
После спленэктомии и установления диагноза висцерального лейшманиоза пациентке была продолжена терапия амфотерицином В со сменой формы на липидную до достижения суммарной дозы 40 мг/кг. По данным повторного цитологического анализа костного мозга, выполненного через 2 мес после спленэктомии и 1 мес после окончания курса этиотропной терапии, лейшманий не обнаружено, выявлено 1,6 % макрофагов без признаков фагоцитоза. Лечение завершено. Пациентка полностью вернулась к повседневной жизни. За последующие 8 лет ВГФС и лейшманиоз не рецидивировали.
Обсуждение
Своевременная диагностика и проведение терапии — главные факторы прогноза больных с ВГФС.
Представленное наблюдение демонстрирует, что цитостатическая терапия позволяет ненадолго стабилизировать состояние больного в ситуациях, когда на поиск триггера требуется время.
Вывод о клинически значимой инфекции ВЭБ был сделан на основании выявленных ДНК вируса и антител острой фазы к капсидным антигенам (VCAgp125). У перечисленных анализов есть ряд недостатков: низкая специфичность и отсутствие стандартизации [25, 26]. Так, S. Karadag Geggel и соавт. провели исследование крови на наличие копий ВЭБ у 50 здоровых лиц. По результатам качественного ПЦР-теста у 10 (20 %) человек обнаружили виремию [26]. Результатам тестов на инфекцию ВЭБ у представленной пациентки было придано завышенное значение, поскольку других причин развития ВГФС своевременно выявить не удалось.
Диагностика лейшманиоза часто затруднена вследствие низкой настороженности врачей и особенностей лабораторного определения паразитов. Кроме этого, лейшманиоз, вызванный L. infantum, отличается от L. donovani низким содержанием в костном мозге макрофагов и фагоцитированных ими лейшманий [17, 21, 27]. По-видимому, в представленном наблюдении эта особенность и была причиной 3 отрицательных результатов анализа костного мозга. По данным I. Cruz и соавт., описавших группу из 25 детей, больных висцеральном лейшманиозом, частота выявления лейшманий в костном мозге составила лишь 67 %; чувствительность серологических тестов была выше — до 96 %, а ПЦР-теста — до 100 % [17]. В период диагностического поиска причины развития ВГФС у представленной пациентки серодиагностика и молекулярно-гене-тические тесты для идентификации лейшманиоза были недоступны.
В лечении ВГФС, кроме ассоциированного с колла-генозом, применение глюкокортикостероидов обычно малоэффективно. В представленном наблюдении использование дексаметазона также не привело к улучшению, а лечение циклоспорином А дало лишь
6ооо 5ооо 4ооо 3ооо 2ооо 1000 о
250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0
4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0
— Концентрация ферритина, нг/мл I Ferritin concentration, ng/mL
OfYKdM rdndndui/M мм3 ^nloon \/nlnmo mm3
— Концентрация СРБ, мг/л I CRP level, mg/L
Уровень гемоглобина, г/л / Hemoglobin level, g/L
— Активность АЛТ, МЕ/л / ALT, IU/L
_Активность АСТ, МЕ/л /
AST, IU/L
Количество лейкоцитов, тыс/мкл / Leukocytes count, thousand/pL Количество тромбоцитов, тыс/мкл / Platelet count, thousand/pL
240 210 180 150 120 90 60 30 0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
0
... .... АмФотерицин В / Amphotericin B
Дексаметазон I Dexamethasone 1 Цефоперазон/ Имипенем7
_ сульбактам / Cefoperazone/ sulbactam Спленэктоми цилас татин I em / tin
Циклоспорин А Cyclosporin A Imipen cilasta
Этопозид I Etoposide ^ ♦ ♦ ♦ ♦
я / Splenectomy
Лихорадка / Fever Апирексия I Apyrexia Лихорадка I Fever Апи рексия I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12131415161718192021 22232425262728293031323334353637383940414243444546474849505152535455565758596061 626364656667686970
Дни / Days
Рис. 2. Динамика изменений функциональных проб печени, размера селезенки, концентрации ферритина, СРБ, гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в период цитостатической терапии. СРБ — С-реактивный белок; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатами-нотрансфераза
Fig. 2. Changes of the liver function tests, spleen sizes, concentrations offerritin, CRP, hemoglobin, amounts of the platelets and white blood cells during the chemotherapy. CRP — C-reactive protein; ALT — alanine aminotransferase; AST — aspartate aminotransferase
частичный результат. Кратковременный эффект был достигнут только после начала терапии этопозидом, который, по данным многих исследований, наиболее действенен в лечении ВГФС [3, 28, 29]. Так, в исследовании M. Arca и соавт. проанализированы результаты лечения 162 пациентов с ВГФС. Отсутствие этопозида в терапии оказалось одним из факторов отрицательного прогноза [29]. Этопозид в качестве основного препарата в терапии ассоциированного с ВЭБ ВГФС, а также как препарат 2-й очереди в лечении аутоиммунного и лекарственного ВГФС (после биспецифи-ческих антител, ингибиторов контрольных точек и др.) указан в рекомендациях Международного гистиоци-тарного общества [5]. В том же руководстве отмечено, что основной препарат в лечении ВГФС, ассоциированного с лейшманиозом, — липидная форма амфоте-рицина В [5].
После начала терапии этопозидом наблюдалась временная стабилизация состояния больной. Возобновление лихорадки, возможно, было вызвано отсутствием адекватной антипротозойной терапии. Увеличение концентрации ферритина, вероятнее всего, свидетельствовало и об активизации ВГФС, резис-
тентного к цитостатической терапии. При ВГФС сплен-эктомия может использоваться в качестве терапии резерва. Так, по данным ' Jing-Shi и соавт., из 19 больных с резистентным к этопозиду ВГФС у 11 (61,1 %) достигнут долгосрочный ответ [30].
Длительная иммуносупрессивная терапия, по-видимому, создала благоприятные условия для быстрого размножения лейшманий и привела к снижению эффекта амфотерицина В. Удаление селезенки уменьшило количество паразитов, что в сочетании с антипротозойной терапией привело к улучшению. Описаны единичные клинические наблюдения действенности спленэктомии как меры отчаяния при резистентном течении висцерального лейшманиоза [31—34].
Заключение
Сложности лабораторной диагностики, нетипичный возраст больной стали основными причинами длительного диагностического поиска висцерального лейшманиоза. Спленэктомия и антипротозойная терапия привели к выздоровлению. Цитостатическая иммуносупрессивная терапия позволила временно купировать проявления ВГФС.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
CV CV
«V со
es
cv
CV
«V со
1. Масчан М.А. Молекулярно-генетиче-ская диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролифе-ративных заболеваний у детей. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2011. 62 с. [Maschan M.A. Molecular genetic diagnosis and differential therapy
of histiocytic proliferative diseases in children. Dis. ... doctor of medical sciences. Moscow, 2011. 62 p. (In Russ.)].
2. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масало-ва В.В. и др. Современные подходы
к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология 2015;9(1):55—9. [Kostik M.M., Dubko M.F., Masalova V.V. et al. Modern approaches to the diagnosis and treatment of the syndrome of macrophage activation in children with rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology 2015;9(1):55-9. [(In Russ.)].
3. Потапенко В.Г., Климович А.В., Пер-вакова М.Ю. и др. Вторичный гемофа-гоцитарный синдром у взрослых больных. Анализ 91 наблюдения. Онкогематология 2020;15(4):52-64. [Potapenko V.G., Klimovich A.V., Pervakova M.Yu. et al. Secondary hemophagocytic syndrome in adult patients. Study of 91 patients. Onko-gematologiya = Oncohematology 2020; 15(4):52-64. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/ 1818-8346-2020-15-4-52-64
4. Li J., Wang Q., Zheng W. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103 adult patients. Medicine (Baltimore) 2014;93(2):100-5. DOI: 10.1097/MD.0000000000000022
5. La Rosée P., Horne A., Hines M. et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019;133(23):2465-77. DOI: 10.1182/blood.2018894618
6. Henter J.I., Horne A., Aricô M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lympho-histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-31.
DOI: 10.1002/pbc.21039
7. Fardet L., Galicier L., Lambotte O. et al. Development and validation
of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-20. DOI: 10.1002/art.38690
8. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. Протозоозы и гель-минтозы: учебное пособие. Под ред. А.Б. Ходжаян, С.С. Козлова, М.В. Го-лубевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 446 с. [Medical parasitology and parasitic diseases. Protozooses and helminthiases:
a textbook. Eds.: A.B. Khodzhayan, S.S. Kozlov, M.V. Golubeva. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 446 p. (In Russ.)].
9. Roy S., Gupta P., Palit S. et al. The role of PD-1 in regulation of macrophage apoptosis and its subversion by Leishmania donovani. Clin Transl Immunology 2017;6(5):e137. DOI: 10.1038/cti.2017.12
10. Gupta P., Srivastav S., Saha S. et al. Leishmania donovani inhibits macrophage apoptosis and pro-inflammatory response through AKT-mediated regulation
of ß-catenin and FOXO-1. Cell Death Differ 2016;23(11):1815—26. DOI: 10.1038/cdd.2016.101
11. Reiner S.L., Zheng S., Wang Z.E. et al. Leishmania promastigotes evade interleukin 12 (IL-12) induction bymacrophages and stimulate a broad range of cytokines from CD4C T cells during initiation of infection. J Exp Med 1994;179(2):447—56.
DOI: 10.1084/jem.179.2.447
12. Carrera L., Gazzinelli R.T., Badolato R. et al. Leishmania promastigotes selectively inhibit interleukin 12 induction in bone marrow-derived macrophages from susceptible and resistant mice. J Exp Med 1996;183(2):515—26.
DOI: 10.1084/jem.183.2.515
13. Scianimanico S., Desrosiers M., Dermine J.F. et al. Impaired recruitment of the small GTPase rab7 correlates with the inhibition of phagosome maturation by Leishmania donovani promasti-gotes. Cell Microbiol 1999;1(1):19—32. DOI: 10.1046/j.1462-5822. 1999.00002.x
14. Courret N., Prina E., Mougneau E. et al. Presentation of the Leishmania antigen LACK by infected macrophages is dependent upon the virulence of the pha-gocytosed parasites. Eur J Immunol 1999;29(3):762—73. DOI: 10.1002/ (SICI)1521-4141(199903)29
15. Chakraborty D., Banerjee S., Sen A. et al. Leishmania donovani affects antigen presentation of macrophage by disrupting lipid rafts. J Immunol 2005;175(5):3214— 24. DOI: 10.4049/jimmunol.175.5.3214
16. Паразитарные болезни человека (про-тозоозы и гельминтозы): руководство для врачей. Под ред. В.П. Сергиева, Ю.В. Лобзина, С.С. Козлова. СПб.: Фолиант, 2016. 640 с. [Human parasitic diseases (protozooses and helminthiases): physicians guide. Eds.: V.P. Sergiev, Yu.V. Lobzin, S.S. Kozlov. Saint-Petersburg: Foliant, 2016. 640 p. (In Russ.)].
17. Cruz I., Chicharro C., Nieto J. et al. Comparison of new diagnostic tools for management of pediatric mediterranean visceral leishmaniasis. J Clin Microbiol 2006;44(7):2343—7. DOI: 10.1128/JCM.02297-05
18. Тропические болезни: учебник. Под ред. Е.П. Шуваловой. СПб., 2004. 703 с. [Tropical diseases: a textbook.
Ed.: E.P. Shuvakra. Saint-Petersburg, 2004. 703 p. (In Russ.)].
19. Salam M.A., Khan M.G., Bhaskar K.R. et al. Peripheral blood buffy coat smear:
a promising tool for diagnosis of visceral leishmaniasis. J Clin Microbiol 2012;50(3):837—40. DOI: 10.1128/JCM.05067-11
20. Sharma M.C., Gupta A.K., Das V.N. et al. Leishmania donovani in blood smears
of asymptomatic persons. Acta Trop 2000;76(2):195—6.
DOI: 10.1016/s0001-706x(00)00068-1
21. Бехтерева М.К., Козлов С.С., Комарова А.М. и др. Висцеральный лейшма-ниоз у ребенка: сложности диагностики и лечения. Инфектология 2019;1(3):118—25. [Bekhtereva M.K., Kozlov S.S., Komarova A.M. et al. Visceral leishmaniasis in a child: difficulties in diagnosis and treatment. Infektologiya = Journal of Infectology 2019;1(3):118—25. (In Russ.)].
22. Farrar J., Hotez P.J., Junghanss T. et al. Manson's tropical diseases. Elsevier, 2013. 23p.
23. Daher E.F., Lima L.L., Vieira A.P. et al. Hemophagocytic syndrome in children with visceral leishmaniasis. Pediatr Infect Dis J 2015;34(12):1311—4.
DOI: 10.1097/INF.0000000000000916
24. Клиническая оценка лабораторных тестов. Под ред. Н.У. Тиц. М., 1986. 480 с. [Clinical evaluation of laboratory tests. Ed.: N.U. Tits. Moscow, 1986. 480 p.
(In Russ.)].
25. Altuglu I., Bozkurt H., Samlioglu P., Zeytinoglu A. Evaluation of three different assays for the assessment of Epstein—Barr Virus immunological status. New Microbiol 2007;30(4):393-8.
26. Karadag Geijgel S., Ersoy A., Sevinir B.B. et al. Epstein—Barr virus enfeksiyonlarinin tanisinda PCR sonuijlarinin degerlendirilmesi [Evaluation of PCR results in the diagnosis of Epstein— Barr virus infections]. Mikrobiyol Bul 2012;46(4):594—606.
27. Idris M., Farid J., Gul N. Morphology of bone marrow in visceral leishmaniasis. J Ayub Med Coll Abbottabad 2018;30(3):342—4.
28. Brito-Zeron P., Kostov B., Moral-Moral P. et al. Prognostic factors of death in 151 adults with hemophagocytic syndrome: etiopathogenically driven analysis.
Mayo Clin Proc Innov Qual Outcome 2018;2(3):267—76.
DOI: 10.1016/j.mayocpiqo.2018.06.006
29. Arca M., Fardet L., Galicier L. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol 2015;168(1):63—8.
DOI: 10.1111/bjh.13102
30. Jing-Shi W., Yi-Ni W., Lin W., Zhao W. Splenectomy as a treatment for adults with relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis of unknown cause. Ann Hematol 2015;94(5):753—60.
DOI: 10.1007/s00277-014-2276-9
31. Lyngdoh E., Jain S.C., Barua P. Splenectomy in treatment of drug-resistant Kala-azar. J Ind Med Assoc 1971;57:458-61.
32. Troya J., Casquero A., Muniz G. et al. The role of splenectomy in HIV-infected patients with relapsing visceral leishmaniasis. Parasitology 2007;
134(Pt 5):621-4. DOI: 10.1017/ S0031182006002058 33. Dutra R.A., Dutra L.F., Reis M. de O., Lambert R.C. Splenectomy in a patient with treatment-resistant visceral leishmaniasis: a case report. Rev Soc Bras Med Trop
2012;45(1):130-1. DOI: 10.1590/s0037-86822012000100027 34. Reinaldo L.G.C., Araújo Júnior R.J.C., Diniz T.M. et al. Recurrent kala-azar: report of two cured cases after total splenectomy. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2020; 62:e31. DOI: 10.1590/s1678-9946202062031
cv cv
cv со
cs
Вклад авторов
В.Г. Потапенко: разработка концепции и дизайна работы, сбор и обработка данных, подготовка рукописи;
М.М. Антонов, Н.В. Виноградова, Е.В. Догужиева, В.Е. Карев, Е.С. Карамурзин, Г.В. Каченя, А.В. Климович, С.С. Козлов, Ю.А. Криво-лапов, С.В. Лапин, М.Ю. Первакова, Н.А. Потихонова: сбор и обработка данных, подготовка рукописи; И.П. Федуняк, Н.В. Медведева: сбор и обработка данных, подготовка рукописи, окончательное одобрение рукописи. Authors' contributions
V.G. Potapenko: concept and design development, data collection and analysis, article writing;
M.M. Antonov, N.V. Vinogradova, E.V. Doguzhieva, V.E. Karev, E.S. Karamurzin, G.V. Kachenya, A.V. Klimovich, S.S. Kozlov, Yu.A. Krivolapov, S.V. Lapin, M.Yu. Pervakova, N.A. Potikhonova: data collection and analysis, article writing; I.P. Fedunyak, N.V. Medvedeva: data collection and analysis, article writing, final article approval.
ORcID авторов / ORcID of authors
В.Г. Потапенко / V.G. Potapenko: https://orcid.org/0000-0003-2985-0503
B.Е. Карев / V.E. Karev: https://orcid.org/0000-0002-7972-1286
А.В. Климович / A.V. Klimovich: https://orcid.org/0000-0002-9890-0108
C.С. Козлов / S.S. Kozlov: https://orcid.org/0000-0003-0632-7306
Ю.А. Криволапов / Yu.A. Krivolapov: https://orcid.org/0000-0002-9872-0326 С.В. Лапин / S.V. Lapin: https://orcid.org/0000-0002-4998-3699 М.Ю. Первакова / M.Yu. Pervakova: https://orcid.org/0000-0001-9630-257X Н.В. Медведева / N.V. Medvedeva: https://orcid.org/0000-0002-4350-4204
cv cv
cv со
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных. compliance with patient rights. The patient gave written informed consent to the publication of his data.
Статья поступила: 11.03.2022. Принята к публикации: 20.05.2022. Article submitted: 11.03.2022. Accepted for publication: 20.05.2022.
