CC BY
114
Вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с герпесвирусными инфекциями
С. Р. РОДИОНОВСКАЯ1, 2, И. Б. Алакаева1 , И. Н. Цымбал1
ФГБУЗ Центральная детская клиническая больница Федерального медико-биологического агентства России1, ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им В. А. Насоновой2, Москва, Российская Федерация
Гемофагоцитарный синдром — одно из редких осложнений герпесвирусных инфекции. Представлено клиническое наблюдение развития вторичного гемофагоцитарного синдрома у пациента 8 лет. Диагноз был поставлен на ранних сроках. Терапия декса-метазоном и внутривенным иммуноглобулином эффективно контролировала активность воспаления и привела к быстрому купированию всех проявлений заболевания.
Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, инфекционный мононуклеоз, дети
Secondary Hemophagocytic Syndrome Associated with Herpes Virus Infections
S. R. Rodionovskaya1, 2, I. B. Alakaeva1, I. N. Tsymbal1
Central Children's Clinical Hospital of the Federal Medical-Biological Agency of Russia1, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology2, Moscow, Russian Federation
Hemophagocytic syndrome is one of the complications of herpes virus infections. Here, we describe the case of a 8—year-old male with secondary hemophagocytic syndrome. The disease was diagnosed in the early stages. The patient received treatment with dexamethasone, intravenous immunoglobulin, which has led to a weakening of the ignition and the suppression of the disease with rapid treatment.
Keywords: hemophagocytic syndrome, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, infectious mononucleosis, children
Контактная информация: Родионовская Светлана Рафаиловна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением ревматологии ЦДКБ ФМБА России, старший научный сотрудник лаборатории ревматических заболеваний детского возраста с реабилитационной группой Научно-исследовательского института ревматологии им В.А. Насоновой; 115409, Москва, ул. Москворечье, 20; (499) 324-96-58; Rodionovskaya@mail.ru Rodionovskaya Svetlana — CMS, Head of the Department of Rheumatology, of Central Children's Clinical Hospital of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, Senior Researcher, the Laboratory of Rheumatic Diseases of Childhood with the Rehabilitation Group, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences; Russian Federation, 1 1 5409, 20, Moskvorechye, st., Moscow; tel. (499) 324-96-58; Rodionovskaya@mail.ru
УДК 616.022:578.825.11-07
Гемофагоцитарный синдром (ГФС) — потенциально фатальное осложнение, в основе которого лежит нарушение регуляции иммунного ответа вследствие мутаций в генах, контролирующих цитолитическую функцию, приводящих к аномальной активации цитотоксических Т-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и развитию системного воспалительного ответа [1—4]. ГФС относится к гистиоцитарным заболеваниям, развивающимся из клеток макрофагального ряда — гемофагоцитарному лим-фогистиоцитозу (ГЛГ). ГЛГ объединяет редкие первичные иммунодефицитные заболевания, с наиболее частым дебютом в начальные месяцы жизни, неблагоприятным прогнозом, и требующими помимо химио/иммуносупрессив-ной терапии, трансплантации костного мозга. Вторичный ГФС развивается у пациентов с инфекциями, ревматическими заболеваниями, злокачественными новообразованиями и онкогематологической группой болезней. По данным F¡sman D., доказана ассоциация вторичного ГФС с целым рядом патогенов, включающим как вирусы (гер-песвирусы, ВИЧ, парвовирус В19, грипп А, аденовирус), бактерии (сальмонеллы, микобактерии, микоплазмы, пневмококк, риккетсии), так и грибы, и простейшие. Среди вирусных инфекций, наиболее часто ассоциированных с ГФС, на первом место стоят герпесвирусы [3—5]. Дифференциальная диагностика первичного и вторичного ГФС является актуальной и сложной задачей, влияющей на выбор терапевтической тактики каждого конкретного пациента. Особое значение данная проблема приобретает с учетом ассоциации между первичным ГФС и
инфекциями, выступающими триггерными факторами в инициации спорадических или семейных случаев ГЛГ [4]. Вместе с тем, гемофагоцитарный синдром может имитировать ряд инфекционных заболеваний, таких как висцеральный лейшманиоз, лептоспироз, а также сепсис. Симптомокомплекс ГФС включает лихорадку, спленоме-галию, поражение нервной системы, гепатит, цитопении, коагуляционные нарушения, ряд биохимических маркеров. Вышеперечисленные признаки неспецифичны, что осложняет диагностику данного состояния, особенно на ранних стадиях, приводя к неоднозначному жизненному прогнозу особенно у иммунокомпрометированных лиц. Приводим пример ранней постановки диагноза ГФС из собственный клинической практики.
Клиническое наблюдение. Пациент К., 8 лет был госпитализирован в ФГБУЗ ЦДКБ ФМБА России с жалобами на длительную лихорадку, боли в горле, затрудненное носовое дыхание, кашель, артралгии, слабость. Из анамнеза: болен 4-ю неделю, с 3.03.14 г. подъемы температуры до 38,0°С. Педиатром поставлен диагноз ОРВИ, назначен амиксин, учитывая сохраняющуюся фебрильную лихорадку и заложенность носа, на 3 сутки добавлен азитромицин. На 2 неделе консультирован инфекционистом; диагностирован Инфекционный мононук-леоз, рекомендована терапия вифероном и изопринози-ном. Не смотря на проводимое лечение, отмечена отрицательная динамика в виде стойкой лихорадки, артрал-гий, миалгий, кашля, болей в животе, жидкого стула. Поступил в состоянии средней тяжести, вялый, температура
39,4°С. Пастозность лица, периорбитальный цианоз. Зев гиперемирован, на миндалинах белые налеты. Лим-фаденопатия с увеличением шейных и подчелюстных лимфоузлов до 2,0 см. Заложенность носа, дыхание в легких ослаблено в нижних отделах, больше справа. Гепатосп-леномегалия: печень + 5 см, селезенка + 4—5 см. Стул кашицеобразный, 3 раза в день, без примесей. При обследовании: НЬ 106 г/л, Р1Г 202 х 109/л, WBC 15,1 х 109/л, п/я 6%, с/я 10%, л 75%, из них широкоплазменных 23%, м 9%, СОЭ 18 мм/час. В биохимическом анализе крови АЛТ 108 Ед/л (норма 5—30), АСТ 197 Ед/л (норма 8— 40), ЛДГ 1618 Ед/л (норма до 600), ферритин 432 мкг/ л (норма 8—150). В иммунологическом анализе крови: СРБ 6,5 мг/л (норма 0—5,0), уровень 1дА, IgG, 1дМ в пределах нормы. Общий анализ мочи без патологии. Бактериологическое исследование (мазок из зева и носа) — патогенных и условно-патогенных микроорганизмов не выделено.
Учитывая синдромокомплекс, представленный интоксикацией, фебрильной лихорадкой, лимфопролифера-тивным синдромом, лабораторными маркерами цитолиза, дифференциальный диагноз проводился с герпесви-русными инфекциями: ЭБВ, цитомегаловирусной (ЦМВ), герпесвирусами I, II, VI типа; вирусными гепатитами (В, С, D); ВИЧ; кишечными инфекциями (ротавирус, астровирус, норовирус, энтеровирус), гельминтозами. Выявлены маркеры активной ЭБВ-инфекции: АТ !дМ VCA (+), IgG ЕА (+), ДО NA (-), ПЦР крови EBV (+); ЦМВ инфекции: АТ !дМ (+), ДО (+), ПЦР крови (-), ПЦР плазмы (-). Диагностирован: Инфекционный мононуклеоз, смешанной этиологии (ЭБВ, ЦМВ инфекции), тяжелая форма. Назначена терапия: ацикловир, цефтриаксон в возрастных дозах, дезинтоксикационная и симптоматическая терапии.
В течение первых 5 дней наблюдения (5 неделя болезни) отмечалось ухудшение состояния: гектическая лихорадка до 40,2°, не отвечающая на антипиретики, выраженная интоксикация, вялость, заторможенность, нарастание гепатоспленомегалии (печень +7 см, селезенка +6—7 см). При инструментальном обследовании выявле-
Рисунок 1. Пациент К., 8 лет. Диагноз: Вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с ЭБВ- и ЦМВ-инфекциями. Гепатоспленомегалия
ны признаки миоперикардита, плеврита, перитонита, ин-фильтративных изменений легочной ткани. ЭКГ: пред-сердный ритм, ЧСС до 100 уд. в мин; нарушение внутри-желудочковой проводимости и процессов реполяриза-ции. ЭхоКГ: Нарушение диастолической функции обоих желудочков, дилатация левого желудочка (ЛЖ). Перикар-диальный выпот: диастаз листков перикарда по задней стенке ЛЖ в диастолу 4—6 мм, по задней стенке правого желудочка до 8 мм, в области верхушки сердца до 13 мм. В плевральной полости с обеих сторон в синусах свободная жидкость до 10 мл. УЗИ органов брюшной полости: признаки выраженной гепатоспленомегалии; диффузные изменения селезенки; реактивные изменения стенок желчного пузыря и общего желчного протока; реактивная гиперплазия лимфатических узлов ворот печени, косвенные признаки дисфункции желудка и кишечника; свободная жидкость в брюшной полости. На рентгенограмме грудной клетки усиление легочного рисунка максимально в нижних медиальных отделах, инфильтрат за тенью сердца (рис. 1, 2).
В динамике отмечено нарастание анемии Hb 89 г/л, снижение уровня PLT 177 x 109/л, WBC 5,3 x 109/л, п/я 3%, с/я 8%, (нейтрофилы 0,583 х 109), л 74%, м 15%, СОЭ 9 мм/час; АЛТ 276 Ед/л, АСТ 430 Ед/л, ЛДГ 1683 Ед/л, ферритин 504 мкг/л, триглицериды 3,09 ммоль/л (норма до 1,15), Д-димер 3387 нг/мл (норма до 250), фибриноген 1,6 г/л.
По совокупности клинических и лабораторных данных у пациента диагностирован: Вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с Эпштейна-Барр вирусной и цитомегаловирусной инфекциями. При морфологическом исследовании костного мозга подтвержден гемо-фагоцитоз.
В течение 3-х недель проводилась терапия дексамета-зоном в начальной дозе 10 мг/м2 и постепенным снижением расчетной дозы каждые 7 дней 10—5—2,5 мг/м2 в/ в, инфузии внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) Окта-гам 0,5 г/ кг дважды, продолжен ацикловир 30 мг/ кг/сутки в/в, цефтриаксон, дезинтоксикационная терапия. На
Рисунок 2. Рентгенограмма легких: усиление легочного рисунка, преимущественно в нижних медиальных отделах, инфильтрат за тенью сердца
Таблица 1. Диагностические критерии гемофагоцитарного синдрома (ШН — 2004 г.)
5 сутки лечения купирована фебрильная лихорадка, к 10 дню — явления цитолиза, на 14 день — гематологические нарушения (НЬ 1 11 г/л, PLT 414 х 109/л, WBC 7,7 х 109/л, п/я 2%, с/я 29, (нейтрофилы 2,387 х 109), л 57%, м 12%, СОЭ 20 мм/час). Через 3 недели на ЭХО-КГ, УЗИ внутренних органов — данных за полисерозиты не выявлено, отсутствие инфильтратов на рентгенограмме легких. На 30 сутки в удовлетворительном состоянии пациент выписан на амбулаторное наблюдение. В течение последующих 6 месяц реактивации ЭБВ и ЦМВ не отмечено, маркеров ГФС не выявлялось.
Обсуждение
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие вторичного ГФС, ассоциированного с ЭБВ и ЦМВ. Следует отметить, что проявления ЭБВ-ассоциированного ГФС могут варьировать от системного воспаления, купирующегося на фоне адекватной противовирусной и противовоспалительной терапии, до тяжелых вариантов гемофагоцитарного лимфогистиоци-тоза, требующих трансплантации костного мозга. В литературе представлен ряд публикаций, демонстрирующих роль ЭБВ в развитии Х-связанного лимфопролифератив-ного синдрома [6]. Столь широкий спектр вариантов течения наиболее вероятно объясняется особенностями патогенеза: персистенцией не только в В-лимфоцитах (где ЭБВ взаимодействует со специфическим рецептором CD21), но и, в первую очередь, персистенцией в Т-лимфо-цитах и естественных киллерах (ЫК-клетках). Это приводит к выработке ряда цитокинов: интерлейкина 1 бета (ИЛ-1 Р), интерферона — гамма (ИФН-у), фактора некроза опухоли — альфа (ФНО-а), растворимого ИЛ-2-рецептора (CD25 + ), ИЛ 12, опосредованно ведущих к активации тканевых макрофагов и продукции провоспа-лительных цитокинов: ИЛ — 1, 6, 10, 18. Гиперпродукцией последних объясняется большинство клинических и ла-
бораторных проявлений ГФС: лихорадка, гипофибрино-генемия, гипертриглицеридемия, гиперферритинемия, гемофагоцитоз, отечный синдром, поражение центральной нервной системы [2, 3]. Одним их лабораторных методов, позволяющих дифференцировать тяжелое течение ИМ и дебют ГЛГ, является ПЦР диагностика с количественным определением ДНК ЭБВ в Т-лимфоцитах и ЫК-клетках [7].
Отрицательная динамика течения болезни наблюдавшегося нами пациента К., с изменением характера лихорадки, нарастанием спленомегалии, гепатита, вовлечением внутренних органов, увеличением уровня феррити-на, триглицеридов, гипофибриногенемия, дали основание к пересмотру диагноза в пользу развития вторичного ГФС. Сочетание сходных клинических и лабораторных проявлений ИМ и гемофагоцитарного синдрома создает трудности в диагностики последнего, это усугубляется и отсутствием критериев ЭБВ-ассоциированного ГФС. Для верификации используются диагностические критерии ^Н-2004 г. (табл. 1), опирающиеся на молекулярную генетику и патоморфологическую диагностику гемофагоци-тоза [8].
Для постановки диагноза требуется наличие пяти из восьми критериев. В реальной клинической практике, врач нередко ориентируется на наличие феномена гемо-фагоцитаза в костном мозге, тогда как многие тяжелые случаи ГФС могут протекать и без данного патоморфоло-гического проявления [2]. Разработанные для диагностики ГЛГ критерии ^Н-2004 г. объединяют лабораторные и клинические проявления, характерные для конкретной выборки пациентов с первичным ГФС, что лимитирует верификацию диагноза вторичного ГФС, затрудняя его раннюю диагностику.
Терапия ЭБВ-ассоциированного ГФС основана на со-четанном применении противовирусных и иммуносупрес-сивных препаратов, направленных на подавление гипер-цитокинемии и включающих, согласно протоколу ^Н-2004, дексаметазон, циклоспорин А, этопозид [9, 10]. В публикациях последних 10 лет представлен опыт успешного использования биологической терапии ритукси-мабом, вызывающего деплецию В-лимфоцитов, обладающих тропностью к ЭБВ [11—13]. СЬе11арапСюп D. с соав. наблюдали 42 пациента с Эпштейна-Барр-ассоцииро-ванным ГЛГ, получавших комплексную терапию согласно протоколу ^Н — 2004 г. и инфузии ритуксимаба (в среднем 3 инфузии в дозе 375 мг/м2/инфузию). Через 2—4 недели от введения ритуксимаба у 43% больных определялось снижение вирусной нагрузки (от 114 200 копий до 225) и уровня ферритина (с 4260 до 1149 мкг/л), отражающего активность воспаления [12].
Достигнутый в нашем наблюдении к 10 дню лечения дексаметазоном и ВВИГ клинический и лабораторный ответ, позволил избежать применения этопозида и циклоспорина А. Вопрос об обоснованности терапии ВВИГ при ГФС остается дискуссионным. Продемонстрированный клинический случай является подтверждением возможности купирования ГФС на фоне применения дексамета-
Подтвержденная молекулярной диагностикой мутация PRF1 или МиЫС13-4
Лихорадка > 38,5 > 7 дней
Спленомегалия, гепатомегалия
Цитопении в 2-х и более линиях
• Гемоглобин < 90 г/л,
• тромбоциты < 100 х 109/л
• Нейтрофилы < 1 х 109/л
Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия
• Триглицериды > 2,0 ммоль/л
• Фибриноген 2 1,5 г/л
Ферритин > 500 мкг/л
Растворимый Сй25 (растворимый рецептор ^-2) > 2500 ед/мл Снижение активности ЫК-клеток
Гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах или ликворе
зона и ВВИГ на ранних этапах заболевания, а также у пациентов с уровнем ферритина < 10 000 мкг/л, как показателя более легкого течения [14].
Таким образом, у пациентов с герпесвирусными инфекциями при наличие симптомокомплекса в виде длительной фебрильной лихорадки, прогрессирующего лим-фопролиферативного синдрома, цитопениях, высоком уровне ферритина, коагуляционных нарушениях, необходимо исключать гемофагоцитарный синдром. В терапевтической тактике следует руководствоваться рекомендациями HLH 2004, однако на ранних этапах возможно успешное применение адекватной ГК-терапии в сочетании с инфузиями внутривенного иммуноглобулина. В случаях развития ГФС у иммунокомпрометированных пациентов и тяжелого варианта течения, целесообразна совместная курация с гематологом.
Литература/References:
1. Масчан М.А., Полтавец Н.В. Гемофагоцитарный синдром в неотложной педиатрии // Педиатрическая фармакология. 201 1. Т. 8 № 2. С. 15—21.
Maschan M.A., Poltavets N.V. [Hemophagocytic syndrome in emergency and intensive pediatrics] // Pediatric Pharmacology.
2011. T. 8, № 2. S. 15—21. (In Russ).
2. Jordan M.B., Allen C.E., Weitzman S., Filipovich A.H., McClain K.L. [How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis] // Blood. 2011. 13, № 118(15). P. 4041—52.
3. Fisman D.N. [Hemophagocytic syndromes and infection] // Emerg Infect Dis. 2000. № 6(6). P. 601—8.
4. Fox C.P., Shannon-Lowe C., Gothard P., Kishore B., Neilson J., O'Connor N., Rowe M. [Epstein-Barr virus-associated hemophago-cytic lymphohistiocytosis in adults characterized by high viral geno me load within circulating natural killer cells] // Clin Infect Dis. 2010. 1, № 51. P. 66—9.
5. Анохин В.А., Фаткуллина Р.Г., Акчурина Л.Б. Гемофагоцитарный синдром и герпесвирусные инфекции // Инфектология.
2012. Т 4, №1. c. 81—84.
Anohin V.A., Fatkullina R.G., Akchurina L.B. [Hemophagocytic syn-
drome and herpes virus infections] // Jurnal Infektologii. 2012. T. 4, № 1. S. 81-84. (In Russ).
6. Marsh R., Madden L., Kitchen B., Mody R., McClimon B., Jordan M. B., et al. [XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classi fied as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease] // Blood. 2010. 116(7). P. 1079-1082.
7. Kasahara Y., Yachie A., Takei K., Kanegane C., Okada K., Ohta K., et al. [Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection] // Blood. 2001. 15, 98(6). P. 1882-8.
8. Henter J.I., Horne A., Arico M., Egeler R.M., Filipovich A.H., Im-ashuku S., et. al. [HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis] // Pediatr Blood Cancer. 2007. №48(2). P. 124-31.
9. Imashuku S., Tabata Y., Teramura T., et al. [Treatment strategies for Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH)] // Leuk Lymphoma. 2000. №39. P. 37-49.
10. Imashuku S., Kuriyama K., Teramura T., Kinugawa N., Kato M., Sa-ko M., et al. [Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis] // J Clin Oncol. 2001. №19. P. 2665-73.
11. Balamuth N.J., Nichols K.E., Paessler M., Teachey D.T. [Use of ritux-imab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis] // J. Pediatr. He-matol. Oncol. 2007. № 29(8). P. 569-73.
12. Chellapandian D., Das R., Zelley K., Wiener SJ., Zhao H., Teachey D.T., et al. [Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophago-cytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immuno-therapeutic regimens] // Br. J. Haematol. 2013. №8,162(3). P. 376-82.
1 3. Goudarzipour K., Kajiyazdi M., Mahdaviyani A. [Epstein-Barr Virus-Induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis] // International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research. 2013. № 7(1). P. 42-45.
14. Emmenegger U., Frey U, Reimers A. [Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes] // Am J Hematol. 2001. № 68. P. 4-10.
Клиническое наблюдение течения энцефалита при ветряной оспе у детей
О. Г. Кимирилова1, Г. А. Харченко1, А. А. Кимирилов2
ГБОУ ВПО Астраханский государственный медицинский университет1,
ГБУЗ Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ничоги2, Астрахань,
Российская Федерация
В статье представлены клиника, особенности течения и исходы энцефалитов, вызванных вирусом ветряной оспы. Показано, что включение в комплексную терапию аномальных нуклеозидов Ацикловир и его производных, иммуноглобулина для внутривенного введения способствует выходу больных из критических состояний с обратным развитием патологического процесса. Ключевые слова: ветряная оспа, энцефалит, клиника, лечение
Clinical Observation Current Varicella Encephalitis in Children
O. G. Kimirilova1, G. A. Harchenko1, A. A. Kimirilov2
Astrakhan State University Russian Ministry of Health1,
Regional Infectious Clinical Hospital2, Astrakhan, Russian Federation
The article presents the clinical picture, the course and outcome of encephalitis caused by the varicella-zoster virus. It is shown that the inclusion in the complex therapy of abnormal nucleoside (Acyclovir and its derivatives), intravenous immunoglobulin, promotes the release of patients from critical conditions to reverse the development of the pathological process. Keywords: varicella-zoster, encephalitis, clinic, treatment
