CC BY
47
е
ю о о оо
о
I—
оо
(V
го
£
Вторичная профилактика инфаркта миокарда
А.М. Шилов
ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Инфаркт миокарда - ишемический некроз сердечной мышцы в 95 % случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами корона-рографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития мио-кардиальной катастрофы.
Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе тромбообразования ключевую роль играют три патологических процесса, определяемых как триада Вирхова: 1 - повреждение эндотелия сосудистой стенки (воспаление, атеросклероз); 2 - замедление кровотока в сосудистом русле (застой, сердечная недостаточность); 3 - изменения коагуляционного потенциала крови (гиперкоагуляция). Побудительными моментами в развитии триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах ССС и различными инвазивными лечебно-диагностическими мероприятиями.
В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ише-мического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого - критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль.
При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения аг-регационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагу-ляционных факторов (фибриноген, фибринстаби-лизирующий фактор, появление фибрин-мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза.
В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболиче-ских осложнений используют 4 класса антитром-ботических препаратов: 1 - антиагреганты (препа-
раты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов, - нестероидные противовоспалительные препараты - аспирин, клопидогрель), 2 - непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К - зависимые факторы свертывания), 3 - прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), 4 - тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин).
Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активации, высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гли-копротеидных рецепторов - Ша/ЕЪ), агрегации и стадию адгезии. Эти процессы (макро- и микро-тромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микро-тромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиаль-ной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб (рис. 1).
Активация тромбоцитов осуществляется катехо-ламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов Ша/11Ь под действием АДФ и ТАх2.
Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови - происходит при активации и взаимодействии ГП рецепторов 111а/11Ь через образование фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов - контролируется фактором Виллибранта (£^Ъ) (рис. 2).
Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют две группы анти-тромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа анти-тромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности включает сульфинпира-зон, дипиридамол, простациклин, блокаторы син-тетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов
Рис. 1. Схема этапов образования тромбов на поврежденной атеросклерозом стенке сосудов
тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель -плавикс, тиклопидин - тиклин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4, 7-9, 11].
Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 1980-х гг. аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC,ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70 % [3, 4, 11]. Однако в ряде независимых исследований ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1 % среди больных, не принимавших ранее аспирин, и 23,5 % - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.L. Bhatt и E.J. Topol (2003) отнести аспирин к «субоптимальным анти-тромбоцитарным средствам» [9, 15].
Рис. 2. Схема активации, агрегации и адгезии тромбоцитов
АКТИВАЦИЯ
Тромбин Эпинефрин АД-
шефрин АД
L^vJ-^ТАх2
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ
^ ФГ II АГРЕГАЦИЯ
áv. ------
АДГЕЗИЯ
Эндотелий
Коллаген
Адвентиция
Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рис. 3: аспирин ингибирует цик-лооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоно-вой кислоты при образовании тромбоксана А2 (аг-регант тромбоцитов и вазоконстриктор) и проста-циклина (дезагрегант и вазодилататор) [2, 4].
Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обуславливают уникальность этого препарата. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [1, 3].
Наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании с тиенопиридинами, что и является предметом обсуждения данной работы.
Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тие-нопиридинов - синергистов аспирина - представляет интерес для практической медицины [5-7]. Клопидогрель относится к группе тиенопириди-нов, обладает наиболее полноценным антитром-ботическим действием, которое начинается со 2-4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3-го дня лечения.
Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только ín vivo [4, 11]. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серо-тонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм ара-хидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов (рис. 4).
Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индо-метацин) действуют на уровне метаболизма ара-хидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.
Кроме всего перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение элек-трофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг в сутки; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы [6, 7].
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульте головного мозга, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и диабетической ангиопатии. Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что по-
е
ю о о
OJ
о
I—
со
0J
J
го
J
сх
Рис. 3. Схема механизмов действия ацетилсалициловой кислоты
ТРОМБОЦИТЫ
Арахидоновая кислота
ЭНДОТЕЛИЙ
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа
t
Тромбоксансинтетаза
V
Тромбоксан А2
Циклооксигеназа
V
Простациклинсинтетаза
V
Простациклин
Вазоконстрикция Агрегация Дезагрегация Вазодилатация
зволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3, 11].
В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2 % [11, 19].
Сходные результаты представлены французскими исследователями Y.C. Aican с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38-40 % с одновременным улучшением периферического кровотока [11, 15].
По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24 % меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших только аспирин в указанной дозе [3, 5, 8, 19].
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ГРУППЫ
Нестероидное противовоспалительное средство, антиагрегантное средство.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антиагрегационное. Ацетилсалициловая кислота с помощью реакции ацетилирования необратимо ингибирует фермент циклооксигеназу и селективно снижает синтез тромбоксана А2. Гидроксид магния защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.
ПОКАЗАНИЯ
Профилактика состояний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: тромбозы, эмболии, инфаркт миокарда, нестабильная сте-
Рис. 4. Схема дезагрегации тромбоцита
Абсиксимаб
Блокаторы GP ПЬМПа рецепторов
Агрегация тромбоцитов
Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.
Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-яз-венного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт [12-14, 20].
Долгое время единственным и практически 100 %-ным решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-раствори-мых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и т. д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина, покрытого ки-шечно-растворимой оболочкой, которые рубцева-
КАРДИОМАГНИЛ (НИКОМЕД) Ацетилсалициловая кислота и магния гидроксид Таблетки п. п. о. 75 мг Таблетки п. п. о. форте 150 мг
нокардия, мигрень, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, постоперационный период (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Таблетки проглатывают целиком, при необходимости запивая водой. При желании таблетку можно разломить пополам, разжевать или предварительно растереть.
Дозы для взрослых составляют в первый день 150 мг в сутки, далее по 75 мг в сутки.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Фармакокинетика, Взаимодействие, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
лись в 90 % наблюдений при применении цимети-дина и антацидов только после отмены этих форм аспирина [1, 3].
Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее, они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов [16-18].
Поражения тонкого кишечника в виде энтеро-патий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечника и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией.
Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают двух типов:
• I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),
• II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов). Вопросы профилактики поражения слизистой
желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.
Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.
Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простаглан-динов в стенке желудка (снижение простагланди-нов в слизистой желудка - основной механизм эро-зивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.
Особый интерес представляет препарат Кардио-магнил (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в т. ч. и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антаци-
Уникальная низкодозовая комбинация
ацетилсалициловой кислоты и гидроксида магния для первичной и вторичной профилактики тромбообразования
Первая комбинация ацетилсалициловой кислоты и гидроксида магния в России
Антацидный компонент препарата — гидроксид магния, устраняет ульцерогенное действие кислоты на слизистую желудка
Специальные кардиологические дозировки — 75 мг и 150 мг, соответствующие международным стандартам
www.cardiomagnyl.ru www.nycomed.ru
е
ю о о
OJ
о
I—
со
0J
J
го
ды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеоле-тическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.
Гидроокись магния, входящая в состав Кардио-магнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегант-ном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15-20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты [1, 3].
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегант-ных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрель - плавикс), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.
Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), которая устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.
Литература
1. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: пособие для врачей. 2004.
2. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота - препарат номер один для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости // РМЖ. 2003. Т. 11. № 5. С. 253.
3. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // РМЖ. 2004. Т 12. № 5. С. 350.
4. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. 2001.Т 3. № 10. С. 472.
5. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 12. С. 94.
6. Шилов А.М., Мельник М.В. Тиклин в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рос. Мед. Вести. 2003. № 4. С. 42.
7. Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. Антиагреганты - современное состояние вопроса // РМЖ. 2003. Т. 11. № 9. С. 552.
8. Antitrobotic Nrialists, Collaboration, Collaborative meta-analisis of randomized trials of antiplatielet therapy for prevention of death, myocardial infaction and stroke in high risk patients // BMJ. 2002, 324, 71.
9. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Reviews. 2003. 2, 15.
10. Chan F.K., ChungS.C., Suen B.Y. etal. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in paitients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001, 29; 344(13):967.
11. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N.Engl.J.Med. 2001.345, 494.
12. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. 13 (2): 187.
13. Dommann H. G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions // Aliment. Pharmacol. Ther 1999. 13 (8): 1109.
14. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper- gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Luncet. 199б, 348:1413.
15. Mehta S., Ysuf S., Peters R et al. Effects of pretreatment with clopido-grel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. 2001. 358, 527.
16. PetroskyD. Gastric safety and enteric-coated aspirin // Luncet, 1997, 349.
17. Petrosky D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo // Clin. Ther. 1993, 15: 314.
18. Petrosky D. Endoscopic comparison of various preparations: gastric mucosal adaptability to aspirin restudied // Curr. Ther. Res. 1989, 45:345.
19. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytc Regimen. (ASSENT) - 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comina-tion with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT -3 randomised trial in acute myocardial infarction // Lancet. 2001. 358, 605.
20. Savon J., Allen M.L., DiMarino A.J. Gastrointestinal blood loss with low-dose (325 mg) plain and enteric-coated aspirin administration // Am. J. Gas-trointerol. 1995, 90: 581.
