CC BY
28
ОПЫТ ПРАКТИЧЕСКОЙ СТАНДАРТИЗАЦИИ
DOI: 10.26347/1607-2502201807-08045-054
ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ МЕЛАНОМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕЛЕМЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ И СТАНДАРТИЗОВАННОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ
Цель исследования. Предложить комплексный подход к стратегии терапии меланомы, сочетающий скрининг пигментных образований, классическую схему хирургического вмешательства, генетическую оценку меланомы и молекулярную тераностику. Материалы и методы. Выполнен анализ выживаемости пациентов с меланомой в зависимости от стадии заболевания. Представлены математические модели динамики выживаемости пациентов при использовании автоматизированной диагностики кожных заболеваний интеллектуальной системой Skincheckup, основанной на алгоритмах глубокого обучения, и ее комбинации с методами молекулярной тераностики. Рассмотрены возможности контроля заболеваемости и снижения смертности с помощью комплексного подхода в виде превентивной тераностики.
Результаты. Установлено, что внедрение комплексного подхода в виде скрининга новообразований кожи посредством автоматизированной интеллектуальной системы Skincheckup, а также превентивной тераностики для контроля заболеваемости и снижения смертности от меланомы приведет к значительному росту 10-летней выживаемости пациентов. Заключение. По данным Минздрава России, наиболее часто болезни подвержены женщины в возрасте 25—29 лет, то есть не только лица трудоспособного, но и детородного возраста. В связи с этим внедрение комплексного подхода может иметь не только экономический, но и, в некоторой степени, демографический эффект для Российской Федерации.
Ключевые слова: меланома, молекулярная тераностика, сверточные нейронные сети, искусственный интеллект, превентивная медицина
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Д.А. Гаврилов1, А.В. Мелерзанов1,
A.Е. Асадов1,
B.П. Жаров2
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Московский физико-технический институт (государственный университет)», Московская область,
г. Долгопрудный, Россия
2 Университет медицинских наук Арканзаса, г. Литл Рок, Арканзас, США
MELANOMA SECONDARY PREVENTION AND TREATMENT CONTROL BY MEANS OF TELEMEDICINE TECHNOLOGIES AND STANDARDIZED DATA PROCESSING
The aim of the study. To offer complex approach to melanoma treatment combining mole screening, standard surgery, melanoma genetic evaluation and molecular theranostics. Materials and methods. Analysis of survival rate depending on melanoma stage was performed. Mathematical models of survival dynamics when automated diagnostics of skin diseases using the Skincheckup intellectual system based on deep learning algorithms and methods of molecular theranostics were presented. Analysis of morbidity control and mortality decrease when preventive theranostics was performed.
Results. It is determined that the implementation of the complex approach combining mole screening using the Skincheckup automated intellectual system and preventive theranostics for morbidity control and mortality decrease will lead to the substantial increase in 10-year survival of patients with melanoma.
Conclusion. According to the Ministry of Health of the Russian Federation, melanoma is more likely to occur in women aged 25—29 who are not only working but also fertile. Thus, the implementation of the complex approach may have not only economic but also demographic effect for the Russian Federation.
Keywords: melanoma, molecular theranostics, convolutional neural networks, artificial intelligence, preventive medicine
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
D.A. Gavrilov1, A.V Melerzanov1, A.E. Asadov1, VP. Zharov2
1 Federal State Autonomous Educational Institution
of Higher Education «Moscow Institute of Physics and Technology (State University)», Moscow Region, Dolgoprudny, Russia
2 University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, Arkansas, USA
Меланома является одним из самых агрессивных видов рака кожи с максимальным количеством смертельных исходов по сравнению с другими видами рака кожи в силу быстрого метастази-рования первичной опухоли в различные органы. Именно метастазы, с трудом поддающиеся лечению, в большинстве случаев (до 90%) являются причиной смертности от различных типов рака. В отличие от других видов онкологических заболеваний количество заболевших меланомой по-прежнему увеличивается каждый год. По прогнозам Национального института онкологии США (National Cancer Institute) в 2018 г. доля впервые выявленных случаев меланомы составит 5,3% от всех впервые выявленных случаев рака, смертность — 1,5% от всех смертей от онкологических заболеваний [1].
В США за период 2008—2014 гг. 5-летняя выживаемость пациентов с меланомой составила 91,8% [1], что может быть обусловлено своевременной диагностикой и началом лечения на ранних стадиях заболевания, развитием иммуноон-кологии и появлением новых средств системной терапии.
Классическая парадигма развития меланомы, на которой базируется стадийная классификация и терапевтический подход, предполагает местное развитие меланомы с последующим распространением по лимфатической, дальше, по кровеносной системе с образованием отдаленных метастаз. При обнаружении меланомы на ранней стадии (in situ) до определенного времени проводилось хирургическое иссечение, которое считалось достаточным в связи с отсутствием признаков системного распространения заболевания.
В последние годы установлено, что онкологические клетки могут распространяться по организму с самого начала активизации процесса, нередко еще до обнаружения первичной опухоли. Эта гипотеза подтверждается статистикой обнаружения в 5—10% случаев метастаз неизвестной природы, то есть до обнаружения самого первичного очага [2]. Обнаруженные клетки, распространившиеся путем ранней диссемина-ции, генетически могут отличаться от первичной опухоли. Генотипическое и фенотипическое разнообразие требует персонализированного подхода, который активно развивается в рамках прецизионной онкологии. Однако в связи с тем, что прецизионная онкология находится в стадии накопления и анализа данных, ее возможности ог-
раничены. Кроме того, на первом этапе данное направление требует значительных расходов, поэтому в настоящее время его развитие идет только в некоторых странах мира, выделяющих на это достаточные средства, например, США и КНР.
Другой проблемой метастазирования является эпителиально-мезенхимальный переход при терапевтическом воздействии на опухоль средствами лучевой и химиотерапии. Возможно, определенный вклад вносит и распространение раковых клеток при проведении биопсии, а также риск попадания клеток в кровоток при хирургическом вмешательстве (удаление меланомы), если опухоль большая или ее границы недостаточно определены [3].
Таким образом, рецидивы рака, в том числе отсроченные более, чем на 10 лет, обусловлены несколькими факторами:
— распространением опухолевых стволовых клеток, в том числе «дремлющих» (dormant), до обнаружения и начала терапии первичной опухоли;
— распространением опухолевых стволовых клеток существующей опухолью;
— образованием и миграцией стволовых клеток опухоли, сопровождающихся эпителиально-мезенхимальными переходами при терапии опухоли;
— распространением опухолевых стволовых клеток вследствие повреждения опухоли в результате хирургического вмешательства.
Стволовые клетки обладают способностью оказывать воздействие на развитие опухоли, начиная со стадии 1 и завершая метастазировани-ем. Несмотря на то что опухолевые стволовые клетки составляют небольшую часть опухолевых клеток, они как истинно стволовые клетки способны к самовоспроизведению и неограниченному числу делений [4]. В связи с тем что именно метастазирование опухоли является наиболее отрицательным прогностическим признаком, необходимо искать пути борьбы с распространением стволовых клеток опухоли наряду с терапией первичной опухоли.
Распространение циркулирующих онкологических клеток — не простой процесс. Во-первых, только минимальный процент циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) представляет собой опухолевые стволовые клетки, которые считаются наиболее активными в образовании метастаз. Во-вторых, процесс попадания в кровоток (за ис-
ключением случаев хирургического повреждения опухоли), выживания и последующего выхода из кровотока с закреплением на месте последующего роста метастаз — это сложный процесс, в результате которого выживают наиболее защищенные, способные к инвазии клетки.
Таким образом, именно ЦОК с фокусом на стволовые — должны стать мишенью современной превентивной медицины.
В последние 10 лет в мире произошла революция в области компьютерного анализа изображений и распознавания образов. Современные алгоритмы компьютерного зрения сравнялись, а в некоторых задачах превзошли возможности человека. Данный рывок во многом обязан появлению и развитию технологии глубоких сверточных нейросетей. Так, наработки коллектива Московского физико-технического института (государственного университета) под руководством Д.А. Гаврилова в области обработки изображений и машинного обучения позволяют создавать системы на основе сверточных искусственных нейронных сетей, превосходящие человека в задачах классификации изображений, в частности при решении задач анализа различных медицинских изображений. Среди них автоматизированное распознавание и классификация кожных заболеваний.
Как было отмечено выше, актуальность исследования подтверждает ежегодный рост числа пациентов, страдающих данной категорией заболеваний. Несмотря на то что частота возникновения новообразований на коже с каждым годом непрерывно растет, лишь малая часть пациентов подвергается регулярному визуальному осмотру врачом. Часто заболевание обнаруживается на поздних стадиях, когда требуется серьезная и не всегда эффективная терапия. При этом ранняя диагностика и своевременное лечение меланомы могут обеспечить высокую (в идеале практически 100% с поправкой на естественную смертность) выживаемость [5].
Точность визуальной диагностики меланомы напрямую зависит от квалификации и специализации врача. К сожалению, далеко не всегда терапевт как врач первичного звена обладает необходимым опытом для диагностики заболевания на ранней стадии. Консультации профильных специалистов иногда недоступны широкому кругу населения. Не меньшей проблемой является
отсутствие регулярного медицинского осмотра новообразований на коже среди широких масс населения.
Постановка задачи. Рассматривая стратегию терапии меланомы, авторы считают целесообразным реализацию комплексного подхода, сочетающего:
— скрининг пигментных кожных образований на предмет потенциального риска развития меланомы;
— классическую схему хирургического вмешательства на ранних стадиях с обеспечением необходимых границ удаления опухоли и системную терапию (включая иммуноонкологичес-кую) на поздних стадиях;
— генетическую оценку меланомы на предмет риска распространения «дремлющих» клеток (ретроспективно);
— молекулярную тераностику в виде превентивного неинвазивного воздействия на ЦОК.
Реализация данного подхода может привести к минимизации рецидива (метастазирования) меланомы.
На основании вышеизложенного сформулирована цель исследования: предложить комплексный подход к стратегии терапии меланомы, сочетающий скрининг пигментных образований на предмет риска, классическую схему хирургического вмешательства, генетическую оценку ме-ланомы и молекулярную тераностику.
Для реализации цели определены следующие задачи исследования:
1. Выполнить анализ выживаемости пациентов с меланомой в зависимости от стадии заболевания.
2. Разработать математическую модель динамики выживаемости пациентов при использовании автоматизированной диагностики кожных заболеваний интеллектуальной системой Skin-checkup (https://skincheckup.online).
3. Разработать математическую модель динамики выживаемости пациентов с меланомой в зависимости от стадии заболевания при совместном использовании системы Skincheckup и методов молекулярной тераностики.
4. Проанализировать возможности контроля заболеваемости, терапии и снижения смертности с помощью комплексного подхода в виде превентивной тераностики.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Разработанная система скрининга пигментных образований [6, 7] основывается на системе искусственного интеллекта, реализованного на базе применения глубокого машинного обучения с применением сверточных нейронных сетей. Причем оцениваются как существующие пигментные образования — с целью отслеживания изменений, так как от 20 до 30% меланом развивается из существующих пигментных образований, так и новые образования, возникающие на ранее интактной коже (70—80%) [8].
Исследования ученых из Великобритании показали, что 86% случаев меланомы обусловлены избыточной экспозицией солнечному ультрафиолету [9], причем риск развития меланомы удваивается после 5-кратного солнечного ожога. Многие исследования указывают на рост риска с возрастом. В этой связи не представляется возможным определить сроки начала превентивных мер по контролю развития мела-номы.
Человек не может часто (например, в идеале ежедневно) проводить полный осмотр и контролировать все пигментные образования, поэтому представляется логичным создание автоматизированной системы контроля новообразований при помощи скрининговой системы на базе искусственного интеллекта с применением глубоких сверточных ней-росетей.
Созданная система обладает возможностью дообучения, поэтому точность прогнозирования будет повышаться по мере накопления информации. Уже сегодня при тестировании опытного образца система показывает результат определения меланомы выше 70% на ранних стадиях, а в случае стадии 2 и выше — более 90% [6].
Следующим шагом планируется создание системы оценки множественных пигментных образований: появление новых на интактной коже и изменение существующих с получением рекомендаций для прицельных снимков в случае возникновения подозрительных образований и проведения фотоаккусти-ческой проточной цитометрии в случае появления «красного флага» [10]. Также предполагается массовый скрининг на меланому, в том числе и при отсутствии видимых подозрительных образований, которые, несмотря на малый размер, уже могли дать ЦОК.
Особенно важна своевременная диагностика в педиатрии. У детей меланома составляет 3% от всех онкологических заболеваний [11]. При этом в 40% случаев лечение не своевременно в связи с ошибочной диагностикой [12]. Также крайне важно проводить регулярный скрининг для лиц, посещающих салоны для загара — многократно увеличивающие риск развития рака кожи [13].
Внедрение автоматизированных систем анализа пигментных образований на коже человека решает сразу несколько задач: это и помощь врачам общей практики (первичное звено), и вспомогательный инструмент для человека, который позволяет самостоятельно проанализировать свои «родинки» и спланировать визит к врачу-специалисту лишь в случае выявления подозрения.
График зависимости выживаемости пациента от стадии, на которой была обнаружена болезнь, представлена на рис. 1. График построен на основе официальной статистики выживаемости пациентов с ме-ланомой в зависимости от стадии заболевания [14]. Стадия заболевания указана в соответствии с American Joint Committee on Cancer [15]:
— стадия 1А — толщина меланомы менее 1 мм;
— стадия 1В — толщина меланомы 1—2 мм, либо менее 1 мм, но поверхность кожи повреждена или ее клетки делятся быстрее обычного;
— стадия 2А — толщина меланомы 2—4 мм, либо 1—2 мм, но на поверхности кожи образовались язвы;
— стадия 2В — толщина меланомы больше 4 мм, либо 2—4 мм и на поверхности кожи образовались язвы;
— стадия 2С — толщина меланомы более 4 мм и на поверхности кожи образовались язвы;
— стадия ЗА — меланома проникла в 1—3 ближайших лимфоузла, но они не увеличены, на мела-номе нет язв;
— стадия ЗВ — на меланоме образовались язвы, она проникла в 1—3 ближайших лимфоузла, но они не увеличены;
— стадия ЗС — меланома распространилась на 4 и более ближайших лимфоузла,
— стадия 4 — клетки меланомы распространились на другие органы, например, легкие, мозг или другие участки кожи.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из рис. 1, средняя 5-летняя выживаемость пациентов с меланомой, метастазирован-ной в отдаленные органы (стадия 4), составляет менее 15%, в то время как для пациентов с заболеванием, находящимся на ранней стадии (стадия 1), превышает 97% [16, 17]. Таким образом, раннее выявление меланомы с последующим немедленным лечением жизненно важно для снижения риска метастазирования. Несмотря на недавнее развитие ингибиторов BRAF и MEK (для пациентов с опухолями BRAF-мутантов) и ингибиторов иммунного контроля против CTLA4 (ипилимумаб) и PD1 (пембролизумаб, ниволу-
120 100 80 60 40 20 0
53-40-
78:
68
s55
- - 10 лет ---5 лет
- Линейная (10 лет) - - Линейная (5 лет)
' -Ч
-40— _"24Ь
.15 10
1А 1В 2А 2В 2С 3А 3В Стадия заболевания
3С
Рис. 1. Зависимость выживаемости пациентов с меланомой от стадии заболевания и ее линейная аппроксимация
маб) [18—20], меланома более поздних стадий с отдаленными метастазами все еще характеризуется неблагоприятным прогнозом [21]. Кроме того, во многих случаях даже после интенсивной терапии у большинства пациентов в конечном итоге возникает рецидив, обусловленный тем, что раковые клетки продолжают развиваться и находят дополнительные пути для дальнейшего роста и распространения [21].
Стоит отметить особенность, что при заболевании на стадии 3 многие статистические исследования показывают выживаемость выше, чем на стадии 2 (табл. 1). По мнению авторов, данный факт обусловлен ложно-отрицательной диагностикой распространения меланомы вне локализации и связанным с этим значительным различием терапевтических подходов — преобладания локальной хирургической тактики над системным терапевтическим подходом.
В последние годы все чаще высказывается мнение о необходимости разделения стадии 3 на несколько подстадий, так как выживаемость в подстадии «А» более чем в 3 раза превышает выживаемость в подстадии «С». Возможно, среди общепринятых стадий 4 и подстадий 3 потом удастся более мелко их разбить, скорректировать принципы терапии, а также в дальнейшем определить особые точки в динамике заболевания, преодоление которых существенно изменит прогноз по выживаемости пациента. С большой вероятностью, при применении указанного подхода, новый график с уточненными стадиями не будет иметь такой особенности.
Наравне с описанным выше, существует так же вероятность, что данная особенность связана с неточным определением стадии болезни, а также переменной динамикой развития заболева-
ния. Ниже приведена официальная статистика выживаемости по статистическим данным Минздрава России за 2016 г. [14].
При внедрении автоматизированной системы анализа заболеваний кожи на наличие меланомы существует вероятность поднятия уровня выживаемости пациентов.
В настоящее время вероятность выявления меланомы на ранней стадии посредством интеллектуальной системы Skincheckup при соблюдении технических условий осуществления фотофиксации в эксперименте составляет 90% [6, 7]. При проведении дальнейших расчетов возьмем консервативное значение 80%.
Рассмотрим математическую модель динамики выживаемости пациентов в случае наличия подозрения на меланому, полученного при использовании автоматизированной системы Skin-checkup.
Примем в данной модели, что все пациенты, у которых диагностирована меланома, проходят терапию. Ее периодичность и эффективность в настоящем первом приближении моделью не задается.
Высокий процент (95%) выживаемости пациентов в стадии 1А, равный для 5- и 10-летнего периода, показывает, что терапия данного заболевания, обнаруженного на данной стадии, носит высокую эффективность. Смертность в данном случае может объясняться неэффективной терапией для редких форм заболевания, а также нарушениями протокола лечения.
При нахождении заболевания на стадии 1B отмечается существенное падение выживаемости на 10-летнем промежутке — на 6%.
Таблица 1
Зависимость выживаемости пациентов с меланомой от стадии заболевания, %
Стадия Выживаемость
10-летняя 5-летняя
1A 95 95
1B 86 92
2A 67 81
2B 57 70
2C 40 53
3A 68 78
3B 43 59
3C 24 40
4 10 15
95
70
57.
43
4
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
95,0- .94,4 . -91,7^ ""88,0 -
■=87,4
73,4, -75,0.. 71 8
"66,7 . " 62 0„ -65,4.
' '54,4
-48,3
_ - - 10 -----5 i лет
пет
1А 1В 2А 2В 2С ЗА 3В Стадия заболевания
3С 4
Рис. 2. Выживаемость пациентов с меланомой в зависимости от стадии заболевания при внедрении автоматизированной диагностики кожных заболеваний системой 8ктсЬескир
1,2 1
80 60 40 20 0
1 1 1 1
\ - Ч сло бо льных %
\
ч 4,0 . 0,8 0,16 0,032 0,0064 0,0013 0,0003
1А 1В 2А 2В 2С ЗА ЗВ Стадия заболевания
3С 4
Рис. 3. Число больных с меланомой в зависимости от стадии заболевания при длительном повсеместном использовании системы
При нахождении в стадии 2A данная разница составляет 14%. Тогда как разницы в выживаемости между стадиями в пределах периода имеют схожие значения.
Анализ данных, представленных в табл. 1, показал, что, начиная со стадии 2А и до стадии 3С, разница в 5- и 10-летней выживаемости составляет 13—16%. Это свидетельствует о том, что наиболее критичным фактором роста выживаемости пациентов является раннее обнаружение заболевания.
Предположим, что у пациентов на различных стадиях заболевания обнаружена меланома при помощи автоматизированной системы Skin-checkup до появления симптомов, то есть до визита к врачу. Проведем консервативную оценку для случая обнаружения заболевания с точностью 80% посредством автоматизированной системы на одну подстадию раньше по сравнению с обращением в больницу. Считаем, что контроль проводится ежегодно.
По мнению авторов, при условии проведения регулярной диспансеризации, основную массу
пациентов с диагностированной меланомой на стадии 2 и более поздней стадией составляют пациенты, у которых заболевание не было выявлено ранее.
Иными словами, регулярное обследование посредством автоматизированной системы Skin-checkup при соблюдении технических условий и последующим своевременным обращением к врачу-специалисту позволит большинству пациентов обнаружить заболевание на ранней стадии и пройти высокоэффективную терапию.
В этом случае у 20% пациентов заболевание на стадии 1А обнаружено не будет, они перейдут в стадию 1B. В свою очередь, 20% пациентов из числа в стадии 1B перейдет в стадию 2A и так далее. Построим математическую модель распространения заболевания:
-pstatej _ -pstatej new new
1 - (P
state_i new
-1 „state i ч - Pold~ ) X
,, -.^state i s
X (1 - Pold~ X
(1)
где
Pnew — выживаемость на данной стадии i, рассчитанная по предлагаемому в данной работе методу. За начальную стадию принята стадия 1A, значение выживаемости при которой соответствует значению из табл. 1.
state_i
Pold — значение выживаемости из табл. 1.
state i - 1
Pnew — выживаемость на предыдущей стадии, рассчитанная по предлагаемому в данной работе методу.
state_i state_i
В случае i = 1 PneW- = Pold~ .
График зависимости выживаемости пациентов от стадии обнаружения заболевания мелано-мой кожи при внедрении автоматизированной диагностики кожных заболеваний системой Skin-checkup представлен на рис. 2.
Следует обратить внимание на число пациентов, которое по итогам повсеместного использования предлагаемой методики на длительном временном промежутке экспоненциально падает (рис. 3). Число пациентов на последней стадии ничтожно мало и составляет менее 0,0003%.
Таким образом, показано, что внедрение скрининга кожных новообразований позволяет предположить возможность значительного снижения смертности. Теперь рассмотрим, что произойдет при внедрении комплексного подхода — вторичной профилактики, сочетающей скрининг и ис-
пользование неинвазивной методики молекулярной тераностики.
Молекулярная тераностика позволяет обойти две главных проблемы современной in vitro диагностики циркулирующих стволовых онкологических клеток.
1. Возможность забора только небольшого количества крови, что снижает шансы на обнаружение единичных циркулирующих стволовых онкологических клеток.
2. Высокая генотипическая и фенотипическая гетерогенность циркулирующих стволовых онкологических клеток, что значительно затрудняет применение диагностических наборов антител.
Как упоминалось в предыдущих работах [22—24], тераностика позволяет обнаружить и потенциально разрушить на сегодняшний день до более 70% ЦОК меланомы в полном объеме крови (у взрослого около 5 л) при использовании методики неинвазивной фотоакустической проточной цитометрии за счет использования меланина как естественного фотоакустического кон -трастного агента. Дальнейшее совершенствование метода, включая применение наночастиц как высококонтрастных фотоакустических агентов с антителами или их фрагментами высокоспецифичными к молекулярным маркерам меланомы, может увеличить возможности молекулярной тераностики обнаружить и разрушить до 90% циркулирующих меланомных клеток, то есть в пределе несколько клеток в полном объеме крови человека.
Настолько высокий порог обнаружения ЦОК, примерно на три порядка превышающий существующие методы in vitro диагностики, обусловлен возможностью фотоакустического анализа in vivo практически всего объема циркулирующей крови. Причем, фактическое отсутствие расходных материалов делает методику экономически выгодной, а отсутствие (на сегодняшний день) выявленных побочных эффектов обеспечивает возможность многократного применения данной методики у одного пациента как для первичной ранней диагностики, так и периодических проверок течения или возвращения заболевания, контроля эффективности терапии по числу циркулирующих меланомных клеток до и после терапии, а также выявлению появления или увеличения количества ЦОК во время хирургической операции. Следует отметить, что для неин-вазивных методик молекулярной тераностики
(без введения наночастиц) не существует ограничений, связанных с генотипической и феноти-пической гетерогенностью циркулирующих клеток меланомы и резистентностью к лекарствам, так как принцип фотоакустичекой диагностики интегрированной с фототермической терапией связан с использованием натурального пигмента (меланин), не подверженного влиянию указанных факторов.
Таким образом, внедрение тераностики использующей указанные выше технологии в скрининге будет способствовать более точному определению стадийности меланомы, а, возможно, и выявлять наличие «дремлющих» клеток в кровотоке на 1-й стадии заболевания в существующей классификации, что может принципиально изменить терапевтические подходы.
Внедрение методики при системном лечении позволит уничтожить и циркулирующие опухолевые стволовые клетки, в том числе при процессе эпителиально-мезенхимального перехода. Уничтожение циркулирующих стволовых клеток в свою очередь снизит процент метастазирования и улучшит прогноз выживаемости пациентов.
В рамках модели развития заболевания добавим возможность осуществления терапии такого типа. Сделаем оговорку, что на данном этапе не оцениваются возможные ошибки диагностики и терапии и не учитывается корреляция генотипа и склонности к распространению «дремлющих» клеток, оцениваются только потенциальные результаты внедрения скрининга с помощью, разработанной авторами системы 8ктоЬеекир и методов молекулярной тераностики на основе
Таблица 2
Анализ выживаемости пациентов и их число в зависимости от стадии заболевания при использовании системы диагностики 8кшсИескир и методов молекулярной тераностики, %
Стадия Выживаемость
10-летняя 5-летняя
1A 95,0 95,0
1B 94,8 94,8
2A 92,8 94,0
2B 90,7 92,6
2C 87,6 90,2
3A 86,4 89,4
3B 83,8 87,6
3C 80,2 84,8
4 76,0 80,6
100
90
80
-D 70
О о 60
¡> е 50
а в 40
и £ 30
_D В 20
10
0
95,0- ■94,8- Г94,0н 192,8-■ 92,6 t 90,2 89,4 87,6
' 87,6 "86,4- 83,8 -. =80,2- ■ .80,6 "76,0
_ - - 1С _----5 лет
лет
1А 1В 2А 2В 2С ЗА 3В 3С Стадия заболевания
4
Рис. 4. Выживаемость пациентов в зависимости от стадии заболевания меланомой при совместном использовании системы 8ктсЬескир и методов молекулярной тераностики
разработанной системы фотоакустической проточной цитометрии.
Таким образом, исходя из допущения, что технология молекулярной тераностики позволяет обнаружить и уничтожить 70% онкологических клеток в крови, откорректируем модель выживаемости следующим образом:
-pStateJ _ -pStateJ - 1 , -pStateJ - 1 рstateJ ч Pnew Pnew (Pnew Pold / *
х (1 - PJ(1 - P^_),
где Pter — вероятность детектирования и уничтожения ЦОК в крови при использовании методов молекулярной тераностики.
В этом случае таблица выживаемости принимает следующий вид (табл. 2).
График выживаемости при совместном использовании системы ранней диагностики Skin-checkup и методов молекулярной тераностики представлен на рис. 4.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Внедрение комплексного подхода в виде скрининга кожных новообразований посредством автоматизированной интеллектуальной системы Skincheckup, а также превентивной тераностики для контроля заболеваемости и снижения смертности от меланомы приведет к значительному росту 10-летней выживаемости пациентов с меланомой. Учитывая, что в соответствии с данными Минздрава России наиболее часто болезни подвержены женщины 25—29 лет, то есть лица не только трудоспособного, но и детородного возраста, внедрение комплексного подхода может иметь не только экономический, но и, в некоторой степени, демографический эффект для Российской Федерации.
Работа частично поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации (мегагрант 14.Z50.31.0044) и Национальным Институтом Здоровья США (гранты R01CA131164 and R01EB017217).
ЛИТЕРАТУРА
1. Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin [Electronic resource]. 2018. Доступно по: URL: https://seer.cancer.gov/ statfacts/html/melan.html. Ссылка активна на: 10.06.2018
2. Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: missing primary or missing biology. Oncologist; 2007: 12: 418—425.
3. Juratli M.A., Sarimollaoglu M., Siedel E.R., Nedosekin D.A., Galanzha E.I., Suen J.Y., Zharov V.P. Real-time monitoring of circulating tumor cell release during tumor manipulation using in vivo photoacoustic and fluorescent flow cytome-try. J. Sci. Spec. head neck. 2014; 36 (8): 1207—1215.
4. Виноградова Т.В. et al. Раковые стволовые клетки: пластичность против терапии. Acta Naturae. 2015; 4 (27): 53—63.
5. Мелерзанов А.В., Гаврилов Д.А. Диагностика мелано-мы кожи с помощью сверточных нейронных сетей глубокого обучения. Врач. 2018; 6: 31—33.
(2) 6. Gavrilov D.A. Artifical intelligence-Al image recognition for helthcare. 16 AMWC. Monaco, 2018. P. 84—85.
7. Gavrilov D.A. Artificial Intelligence based skin lesions photo recognition. AMEC LIVE and VISAGE Joint Meeting. Monaco, 2017.
8. Cymerman R.M., Shao Y., Wang K., Zhang Y., Murza-ku E.C., Penn L.A., Osman I., Polsky D. De Novo vs Nevus-Associated Melanomas: Differences in Associations With Prognostic Indicators and Survival. J. Natl. Cancer Inst. 2016; 108: 10: Доступно по: https://academic. oup.com/jnci/article/108/10/djw121/2412417 ссылка активна на 10.06.2018.
9. Parkin D.M., Mesher D., Sasieni P. Cancers attributable to solar (ultraviolet) radiation exposure in the UK in 2010. Br. J. Cancer. 2011; 105 (2): 66—69.
10. Nedosekin D.A., Verkhusha V.V., Melerzanov A.V., Zharov V.P., Galanzha E.I. In Vivo Photoswitchable Flow Cytometry for Direct Tracking of Single Circulating Tumor Cells. Chem. Biol. 2014; 21 (6): 792—801.
11. Dean P.H., Bucevska M., Strahlendorf C., Verchere C. Pediatric Melanoma: A 35-year Population-based Review. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2017; 5 (5). Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5404437/ ссылка активна на 10.06.2018
12. Ferrari A., Bono A., Baldi M., Collini P., Casanova M., Pennacchioli E., Terenziani M., Marcon I., Santinami M., Bartoli C. Does melanoma behave differently in younger children than in adults? A retrospective study of 33 cases of childhood melanoma from a single institution. Pediatrics. 2005; 115 (3): 649—654.
13. Vogel R.I., Ahmed R.L., Nelson H.H., Berwick M., Weinstock M.A, Lazovich D. Exposure to indoor tanning with-
out burning and melanoma risk by sunburn history. J Natl Cancer Inst. 2014; 106 (6). Доступно по: https://www.nc-bi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4081627/ ссылка активна на 10.06.2018.
14. No Title [Electronic resource]. Доступно по: https:// www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-can-cer-by-stage.html. Ссылка активна на 10.06.2018.
15. Cancer Staging Manual, sixth edition. https://cancerstag-ing.org/ [Electronic resource]. Доступно по: https://cancer-staging.org/references-tools/deskreferences/Documents/ AJCC6thEdCancerStagingManualPart1.pdf ссылка активна на 10.06.2018.
16. Wernli K.J., Henrikson N.B., Morrison C.C., Nguyen M., Pocobelli G., Blasi P.R. Screening for Skin Cancer in Adults: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2106; 316: 436—447.
17. Mocellin S., Hoon D., Ambrosi A., Nitti D., Rossi C.R. The prognostic value of circulating tumor cells in patients with melanoma: a systematic review and meta-analysis. Clin. Cancer Res. 2016; 12: 4605—4613.
18. Flaherty K.T., Infante J.R., Daud A., Gonzalez R., Kef-ford R.F., Sosman J., Hamid O., Schuchter L., Cebon J., Ibrahim N., Kudchadkar R., Burris H.A. 3rd, Falchook G., Algazi A., Lewis K., Long G.V., Puzanov I., Lebowitz P., Singh A., Little S., Sun J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012; 367: 1694—1703.
19. Weintraub K. Drug development: Releasing the brakes. Nature. 2013; 504: 6—8.
20. Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K., Postow M.A., Rizvi N.A., Lesokhin A.M., Segal N.H., Ariyan C.E., Gordon R.A., Reed K., Burke M.M., Caldwell A., Kronenberg S.A., Agunwamba B.U., Zhang X., Lowy I., Inzun-za H.D., Feely W., Horak C.E., Ho M. Nivolumab plus ip-ilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122—133.
21. Lu H., Liu S., Zhang G., Bin W.U., Zhu Y., Frederick D.T., Hu Y., Zhong W., Randell S., Sadek N., Zhang W., Chen G., Cheng C., Zeng J., W L.W., Zhang J., Liu X., Xu W., Krepler C., Sproesser K., Xiao M., Miao B., Liu J., Song C.D., Liu J.Y., Karakou W. PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas. Nature. 2017; 550: 133—136.
22. Мелерзанов А.В., Жаров В.П. Обзор по молекулярной тераностике. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2017; 5—6: 12—19.
23. Shao J., Griffin R.J., Galanzha E.I., Kim J.W., Koonce N., Webber J., Mustafa T., Biris D.S., Nedosekin D.A., Zha-rov V.P. Photothermal nanodrugs: potential of TNF-gold nanospheres for cancer theranostics. Sci. Rep. 2013; 3: 1293. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3582999/ ссылка активна на 10.06.2018.
24. Мелерзанов А., Москалев В. Жаров В. Прецизионная медицина и молекулярная тераностика. Врач. 2016; 12: 11—14.
Поступила 11.06.2018 Принята к опубликованию 27.06.2018
REFERENCES
1. Cancer Stat. Facts: Melanoma of the Skin [Electronic resource]. 2018. Available at: URL: https://seer.cancer.gov/ statfacts/html/melan.html. Accessed on June 10, 2018.
2. Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of Unknown Primary Site: Missing Primary or Missing Biology. Oncologist; 2007: 12: 418—425.
3. Juratli M.A., Sarimollaoglu M., Siedel E.R., Nedosekin D.A., Galanzha E.I., Suen J.Y., Zharov V.P. Real-Time Monitoring of Circulating Tumor Cell Release during Tumor Manipulation using In Vivo Photoacoustic and Fluorescent Flow Cytometry. J. Sci. Spec. Head Neck. 2014; 36 (8): 1207—1215.
4. Vinogradova T.V et al. Rakovye stvolovye kletki: plastich-nost protiv terapii. [Cancer Stem Cells: Plasticity versus Therapy]. Acta Naturae. 2015; 4 (27): 53—63. (In Russian).
5. Melerzanov A.V., Gavrilov D.A. Diagnostika melanomy kozhi s pomoshchyu svertochnykh neyronnykh setey glubokogo obucheniya [Diagnosis of Skin Melanoma using Convolutional Neural Networks of Deep Learning]. Vrach [Doctor]. 2018; 6: 31—33. (In Russian).
6. Gavrilov D.A. Artifical Intelligence-AI Image Recognition for Helthcare. 16 AMWC. Monaco, 2018; 84—85.
7. Gavrilov D.A. Artificial Intelligence Based Skin Lesions Photo Recognition. AMEC LIVE and VISAGE Joint Meeting. Monaco, 2017.
8. Cymerman R.M., Shao Y., Wang K., Zhang Y., Murza-ku E.C., Penn L.A., Osman I., Polsky D. De Novo vs Nevus-Associated Melanomas: Differences in Associations with Prognostic Indicators and Survival. J. Natl. Cancer Inst. 2016; 108: 10: Available at: https://academ-ic.oup.com/jnci/article/108/10/djw121/2412417. Accessed on June 10, 2018.
9. Parkin D.M., Mesher D., Sasieni P. Cancers Attributable to Solar (Ultraviolet) Radiation Exposure in the UK in 2010. Br. J. Cancer. 2011; 105 (2): 66—69.
10. Nedosekin D.A., Verkhusha V.V., Melerzanov A.V., Zharov V.P., Galanzha E.I. In Vivo Photoswitchable Flow Cytometry for Direct Tracking of Single Circulating Tumor Cells. Chem. Biol. 2014; 21 (6): 792—801.
11. Dean P.H., Bucevska M., Strahlendorf C., Verchere C. Pediatric Melanoma: A 35-year Population-based Review. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open. 2017; 5 (5). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5404437/. Accessed on June 10, 2018.
12. Ferrari A., Bono A., Baldi M., Collini P., Casanova M., Pennacchioli E., Terenziani M., Marcon I., Santinami M., Bartoli C. Does Melanoma Behave Differently in Younger Children than in Adults? A retrospective study of 33 cases of childhood melanoma from a single institution. Pediatrics. 2005; 115 (3): 649—654.
13. Vogel R.I., Ahmed R.L., Nelson H.H., Berwick M., Weinstock M.A., Lazovich D. Exposure to Indoor Tanning without Burning and Melanoma Risk by Sunburn History. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 (6). Available at: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4081627/. Accessed on June 10, 2018.
14. No title [Electronic resource]. Available at: https:// www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-can-cer-by-stage.html. Accessed on June 10, 2018.
15. Cancer Staging Manual. Sixth Edition. https://cancerstag-ing.org/ [Electronic resource]. Available at: https://cancer-staging.org/references-tools/deskreferences/Documents/ AJCC6thEdCancerStagingManualPart1 .pdf. Accessed on June 10, 2018.
16. Wernli K.J., Henrikson N.B., Morrison C.C., Nguyen M., Pocobelli G., Blasi P.R. Screening for Skin Cancer in Adults: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2106; 316: 436—447.
17. Mocellin S., Hoon D., Ambrosi A., Nitti D., Rossi C.R. The Prognostic Value of Circulating Tumor Cells in Patients with Melanoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Cancer Res. 2016; 12: 4605—4613.
18. Flaherty K.T., Infante J.R., Daud A., Gonzalez R., Kef-ford R.F., Sosman J., Hamid O., Schuchter L., Cebon J., Ibrahim N., Kudchadkar R., Burris H.A. 3rd, Falchook G., Algazi A., Lewis K., Long G.V., Puzanov I., Lebowitz P., Singh A., Little S., Sun J. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 1694—1703.
19. Weintraub K. Drug Development: Releasing the Brakes. Nature. 2013; 504: 6—8.
20. Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K., Postow M.A., Rizvi N.A., Lesokhin A.M., Segal N.H., Ariyan C.E., Gordon R.A., Reed K., Burke M.M., Caldwell A., Kronenberg S.A., Agunwamba B.U., Zhang X., Lowy I., Inzun-
za H.D., Feely W., Horak C.E., Hong Q. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122—133.
21. Lu H., Liu S., Zhang G., Bin W.U., Zhu Y., Frederick D.T., Hu Y, Zhong W., Randell S., Sadek N., Zhang W., Chen G., Cheng C., Zeng J., Wu L.W., Zhang J., Liu X., Xu W., Kre-pler C., Sproesser K., Xiao M., Miao B., Liu J., Song C.D., Liu J.Y., Karakousis G.S. et al. PAK Signalling Drives Acquired Drug Resistance to MAPK Inhibitors in BRAF-Mu-tant Melanomas. Nature. 2017; 550: 133—136.
22. Melerzanov A.V., Zharov V.P. Obzor po molekulyarnoy teranostike. [Overview of Molecular Theranostics]. Proble-my standartizatsii v zdravookhranenii. [Healthcare Standardization Problems]. 2017; 5-6: 12—19. (In Russian).
23. Shao J., Griffin R.J., Galanzha E.I., Kim J.W., Koonce N., Webber J., Mustafa T., Biris D.S., Nedosekin D.A., Zharov V.P. Photothermal Nanodrugs: Potential of TNF-Gold Nanospheres for Cancer Theranostics. Sci. Rep. 2013; 3: 1293. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti-cles/PMC3582999/. Accessed on July 10, 2018.
24. Melerzanov A., Moskalev V., Zharov V. Pretsizionnaya meditsina i molekulyarnaya teranostika. [Precision Medicine and Molecular Theranostics] Vrach [Doctor]. 2016; 12: 11—14. (In Russian).
Received on 11.06.2018 Accepted for publication on 27.06.2018
Сведения об авторах:
Гаврилов Дмитрий Александрович — канд. техн. наук, доцент кафедры радиоэлектроники и прикладной информатики, руководитель лаборатории цифровых систем специального назначения МФТИ. 141701, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский переулок, д. 9. Тел.: +7-925-642-22-71. E-mail: gavrilou@gmail.com.
Мелерзанов Александр Викторович — канд. мед. наук, декан факультета биологической и медицинской физики МФТИ, доцент кафедры организационно-правового обеспечения медицинской деятельности и фармацевтической деятельности с курсом клинической фармакологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. 141701, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский переулок, д. 9. Тел.: +7-915-155-5550 E-mail: melerzanov.av@mipt.ru.
Жаров Владимир Павлович — д-р тех. наук, профессор, руководитель Арканзаского Наномедицинского Центра, Арканзасский Университет Медицинских Наук (США). 4301 улица Уэст Маркам, Литл Рок, Арканзас, США 72205. Тел.: +1501-837-4070. E-mail: ZharovVladimirP@uams.edu.
Асадов Ахмадбек Еркинович — Студент ФБМФ МФТИ. Московская область, г Долгопрудный, Институтский переулок, д. 9. Тел.: +7-926-329-24-14. E-mail: bektoy.97@mail.ru.
About the authors:
Gavrilov Dmitriy A. — Candidate of Technical Sciences, Associate Professor of the Department of Radio Electronics and Applied Informatics, Head of the Laboratory of Digital Systems for Special Services, Moscow Institute of Physics and Technology. 141701, Moscow Region, Dolgoprudny, 9 Institutsky Lane. Tel.: +7-925-642-22-71. E-mail: gavrilou@gmail.com.
Melerzanov Aleksandr V. — Candidate of Medical Sciences, Dean of the Faculty of Biological and Medical Physics of Moscow Institute of Physics and Technology, Associate Professor of the Department of Organizational and Legal Support for Medical and Pharmaceutical Activity with the Course of Clinical Pharmacology of the State Budgetary Health Institution of Medical Education «Moscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F.Vladimirskiy». 141701, Moscow Region, Dolgoprudny, 9 Institutsky Lane. Tel.: +7-915-155-5550. E-mail: melerzanov.av@mipt.ru.
Zharov Vladimir P. — Doctor of Technical Sciences, Professor, Head of Arkansas Nanomedicine Center, University of Arkansas for Medical Sciences (USA). 4301 W. Markham St., Little Rock, Arkansas, USA 72205. Tel.: +1501-837-4070. E-mail: ZharovVladimirP@uams.edu.
Asadov Akhmadbek E. — student of the Faculty of Biological and Medical Physics of Moscow Institute of Physics and Technology. Moscow Region, Dolgoprudny, 9 Institutsky Lane. Tel.: +7-926-329-24-14. E-mail: bektoy.97@mail.ru.
