CC BY
69
DOI: 10.24412/2226-0757-2020-12245
Всероссийский регистр пациентов с болезнью Гентингтона, принимающих Нормокинезтин (тетрабеназин) для коррекции гиперкинетического синдрома: первые итоги
С.Н. Иллариошкин, К.М. Евдокимов, Ю.А. Селивёрстов,
Н.Г. Жукова, В.В. Черникова, Т.А. Кутникова, В.А. Шавуров,
А.И. Афанасьева, М.В. Городецкая, В.В. Вардосанидзе,
Л.П. Шперлинг, Д.А. Новотный, Т.Н. Проскокова, Е.И. Алексеева,
К.М. Боброва, Ю.А. Желнина, С.Н. Миланова,
Н.И. Салоухина, М.А. Радюк, Д.К. Сичинава
Болезнь Гентингтона (БГ) - тяжелое прогрессирующее аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, лечение которого остается симптоматическим. Клиническая картина БГ характеризуется сочетанием двигательных симптомов (хорея, дистония и др.), когнитивных и психопатологических нарушений. В настоящее время препаратом выбора в лечении гиперкинезов при БГ является препарат тетрабеназин (в нашей стране он зарегистрирован как Нормокинезтин) - селективный обратимый ингибитор везикулярного переносчика моноаминов 2-го типа в нейронах центральной нервной системы, препятствующий высвобождению дофамина в синаптическую щель. В статье представлены первые результаты инициированной в 2019 г. программы Всероссийского регистра пациентов с болезнью Гентингтона, принимающих Нормокинезтин (тетрабеназин) для коррекции гиперкинетического синдрома. В исследовании приняли участие врачи из 15 регионов страны. Установлено, что назначение Нормокинезтина приводит к статистически значимому снижению выраженности как общих двигательных нарушений, так и хореического гиперкинеза у пациентов с классической гиперкинетической формой БГ. Наблюдавшиеся нежелательные явления были преходящими и не приводили к необходимости прекращения приема препарата. Полученные данные позволяют рекомендовать Нормокинезтин для широкого применения в амбулаторной клинической практике у пациентов с БГ. Ключевые слова: болезнь Гентингтона, двигательные расстройства, лечение, Нормокинезтин (тетрабеназин).
Болезнь Гентингтона (БГ) - тяжелое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющееся чаще всего после 30 лет [1, 2]. Распространенность БГ в большинстве изученных популяций мира составляет приблизительно 5,5 случая на 100 000 населения [3]. Заболевание имеет неуклонно прогрессирующее течение и до сегодняшнего дня остается неизлечимым; смерть обычно наступает спустя 5-20 лет от момента манифестации первых симптомов [1, 2].
Генетической основой БГ является патологическое увеличение числа копий (экспансия) тандемных глутаминко-дирующих CAG-повторов в 1-м экзоне гена НТТ, что определяет принадлежность БГ к группе полиглутаминовых болезней [2, 4, 5]. Нарушение конформации и процессинга мутантного белка гентингтина в нейронах приводит к индукции протеолитического стресса, сопровождающегося
системными нарушениями транскрипции, митохондриаль-ной дисфункцией, угнетением энергетического метаболизма и рядом других патологических реакций [2, 6, 7].
Нейроморфологическая картина БГ включает атрофию подкорковых ядер (главным образом полосатого тела и бледного шара), а также гибель нейронов и атрофию коры больших полушарий с развитием наружной и внутренней гидроцефалии и снижением общей массы мозга [1, 2, 6]. Наиболее специфичным гистологическим признаком является гибель шипиковых нейронов полосатого тела, что отмечается уже на самой ранней стадии болезни [7]. Гибель нейронов и глиоз обнаруживаются также в бледном шаре, зрительном бугре, ретикулярной части черной субстанции, коре больших полушарий. В гибнущих нейронах выявляются характерные внутриядерные полиглутаминовые включения, отражающие молекулярный патогенез заболевания [8, 9].
Клиническая картина БГ характеризуется сочетанием двигательных симптомов (хорея, дистония, брадикинезия, миоклонии), снижения когнитивных функций "подкоркового" типа вплоть до тяжелой деменции и разнообразных психопатологических нарушений (депрессия, биполярное расстройство, психозы, обсессивно-компульсивный синдром и др.) [2, 6, 10, 11]. Все указанные проявления могут иметь различную степень выраженности, сочетаясь в ряде случаев с другими признаками мультисистемного поражения головного мозга. Столь широкий полиморфизм на практике затрудняет клиническую диагностику БГ. В соответствии с характером неврологических проявлений принято выделять гиперкинетическую (классическую) и аки-нетико-ригидную формы БГ [1, 2, 10], но такое деление достаточно условно и не в полной мере отражает сложную фенотипическую динамику заболевания на фоне многолетнего прогрессирования нейродегенеративного процесса у носителей различных по степени тяжести мутантных аллелей. Интересен тот факт, что число CAG-повторов в му-тантном аллеле гена НТТ определяет лишь примерно 66% вариабельности течения БГ (возраст манифестации клинических симптомов, темп прогрессирования и т.д.) [12], поэтому важной задачей в настоящее время признается поиск различных модифицирующих факторов, влияющих на характер течения и прогноз у конкретного пациента. Окон-
чательный диагноз ставится на основании результатов генетического исследования и подтверждения носительства CAG-экспансии в гене НТТ [13].
На разных этапах заболевания ведущим фактором ин-валидизации могут выступать как те или иные двигательные нарушения (в первую очередь хорея и дистония), так и психопатологические симптомы, что требует постоянной коррекции проводимой многолетней терапии [2]. Между тем на сегодняшний день лечение БГ остается симптоматическим и имеет целью взять под контроль (насколько это позволяют современные возможности нейрофарма-кологии) основные клинические проявления заболевания. Этиопатогенетическая терапия БГ делает лишь первые шаги. Самым значительным достижением на этом пути являются начавшиеся в 2015 г. и продолжающиеся в настоящее время во многих странах мира (в том числе в России) клинические исследования антисмысловых олигонукле-отидов, вводимых в цереброспинальную жидкость путем повторных люмбальных пункций и направленных против "полиглутаминовой" матричной РНК, что подавляет экспрессию мутантного белка [2, 14].
При проведении симптоматической терапии следует ориентироваться в первую очередь на функциональные аспекты. Так, многие пациенты с БГ на ранних стадиях заболевания не замечают у себя наличия гиперкинезов, а точ-
Сергей Николаевич Иллариошкин - докт. мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Константин Михайлович Евдокимов - врач-невролог, клинический ординатор ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Юрий Александрович Селивёрстов - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-консультативного отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Наталья Григорьевна Жукова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Томск.
Виктория Валерьевна Черникова - канд. мед. наук, врач-генетик медико-генетической консультации ГБУЗ "Самарская областная клиническая больница им В.Д. Середавина" МЗ СО.
Татьяна Александровна Кутникова - канд. мед. наук, рук. Центра экстрапирамидной патологии ГБУЗ "Оренбургский областной клинический психоневрологический госпиталь ветеранов войн".
Вадим Александрович Шавуров - врач-невролог отделения неврологии 12/3 клиники им. Петра Великого ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" МЗ РФ, Санкт-Петербург. Алиса Игоревна Афанасьева - ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ДПО ФГБОУ ВО "Алтайский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Барнаул.
Марина Владимировна Городецкая - врач-невролог ГБУЗ СК "Ставропольская краевая клиническая больница". Виктория Викторовна Вардосанидзе - врач-невролог Центра экстрапирамидных заболеваний ГАУЗ НСО "Городская клиническая поликлиника № 1", Новосибирск.
Лариса Павловна Шперлинг - канд. мед. наук, врач-невролог Центра экстрапирамидных заболеваний ГАУЗ НСО "Городская клиническая поликлиника № 1", Новосибирск.
Денис Александрович Новотный - врач-невролог Центра экстрапирамидных заболеваний ГАУЗ НСО "Городская клиническая поликлиника № 1", Новосибирск.
Татьяна Николаевна Проскокова - профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО "Дальневосточный государственный медицинский университет" МЗ РФ, Хабаровск.
Елена Ивановна Алексеева - врач-невролог ГУЗ "Ульяновская областная клиническая больница". Ксения Михайловна Боброва - врач-невролог ГБУЗ "Пензенский областной госпиталь для ветеранов войн". Юлия Александровна Желнина - врач-невролог ГБУЗ ПК "Пермская краевая клиническая больница". Снежана Николаевна Миланова - канд. мед. наук, врач-невролог ОГБУЗ "Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа".
Наталья Ильясовна Салоухина - врач-невролог БУЗ ОО "Орловская областная клиническая больница".
Михаил Александрович Радюк - врач-невролог Центра экстрапирамидной патологии и пароксизмальных состояний
ГБУЗ "Волгоградская областная клиническая больница № 1".
Джамбул Кононович Сичинава - канд. мед. наук, врач-невролог ГБУЗ "Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского" МЗ КК, Краснодар. Контактная информация: Иллариошкин Сергей Николаевич, [email protected]
А
ность их произвольных движений практически не страдает. В такой ситуации при имеющихся заметных поведенческих и (или) эмоциональных нарушениях нет необходимости воздействовать на хорею, а целесообразнее обратить внимание на лечение психопатологических симптомов. Если же очевидны функциональные ограничения вследствие выраженных двигательных расстройств, то их медикаментозная коррекция становится необходимостью. Подбор режима дозирования каждого из лекарственных препаратов осуществляется индивидуально в пределах максимально разрешенной суточной дозы, на основании оценки степени достижения желаемого клинического эффекта и при условии, что польза от применения препарата превышает потенциальные риски.
С целью уменьшения выраженности хореического гиперкинеза на протяжении многих лет традиционно применялись антидофаминергические средства из группы нейролептиков: галоперидол, тиаприд, стелазин и др. Имеется определенный опыт ведения пациентов с использованием атипичных нейролептиков нового поколения (оланзапин, кветиапин, клозапин, рисперидон и др.) [11, 15]. Важным является не только двигательный эффект нейролептиков, но и достигаемое при их назначении антипсихотическое действие. Применение других соединений (амантадины, бензодиазепины, антиконвульсан-ты и др.) в целом менее перспективно, хотя в отдельных случаях они могут оказаться полезными для коррекции тех или иных симптомов болезни (моторных, поведенческих, диссомнических и т.д.).
В настоящее время препаратом выбора в лечении гиперкинеза при БГ является новый атипичный нейролептик тетрабеназин [2, 16]. С 2015 г он зарегистрирован и в нашей стране под названием Нормокинезтин. Следует подчеркнуть, что тетрабеназин до сих пор является единственным в Европе официально зарегистрированным препаратом для лечения хореи при БГ (в США - также его дей-терированный аналог деутетрабеназин). Основной механизм действия тетрабеназина - селективное и обратимое ингибирование везикулярного переносчика моноаминов 2-го типа, который участвует в цитоплазматическом транспорте дофамина и его депонировании в синаптических везикулах. Инактивация этого белка нарушает формирование моноаминсодержащих везикул, их транспортировку к пресинаптическому окончанию и высвобождение медиатора в синаптическую щель. В проведенном в 2006 г. 12-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании TETRA-HD, посвященном оценке безопасности, переносимости и эффективности тетрабеназина для коррекции хореи при БГ, наблюдалось достоверное уменьшение суммы баллов максимальной выраженности хореи по шкале UHDRS-Motor (Unified Huntington's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки болезни Гентинг-тона, Motor - раздел двигательных функций) на 5 баллов в сравнении с исходным показателем против уменьшения на
1,5 балла в группе плацебо [17]. Эффективность тетрабена-зина в отношении хореи при БГ была также продемонстрирована и в ряде других клинических исследований [18-20].
Начальная суточная доза тетрабеназина составляет 12,5 мг (вне зависимости от приема пищи), далее доза еженедельно увеличивается на 12,5 мг; суточная доза делится на 2 приема или (если она составляет более 37,5 мг) 3 приема в день, рекомендуемая максимальная доза для однократного приема - 25 мг Пациентов, которым, исходя из наблюдаемого эффекта, требуется назначение тетрабе-назина в дозе более 50 мг/сут, рекомендуется направлять на генотипирование CYP2D6: у "быстрых" и "промежуточных" метаболизаторов максимальная суточная доза может достигать 100 мг (при медленном титровании), а для "медленных" метаболизаторов дальнейшее повышение дозировки противопоказано. Действие тетрабеназина в отношении хореи необходимо соотносить с возможными нежелательными реакциями вследствие его применения, среди которых нарушение сна, беспокойство, депрессия, паркинсонизм и др.
В нашей стране у отдельных исследовательских коллективов, занимающихся изучением БГ, есть положительный опыт использования тетрабеназина [2, 21]. С целью дальнейшего распространения этого опыта и его систематизации в 2019 г. компанией ЗАО "Фирма ЕВРОСЕРВИС" было инициировано создание Всероссийского регистра пациентов с БГ, принимающих Нормокинезтин (тетрабеназин) для коррекции гиперкинетического синдрома. Его цель - получение актуальных данных о клинических характеристиках пациентов с БГ в Российской Федерации, принимающих с целью коррекции гиперкинетического синдрома Нормокинезтин (тетрабеназин), а также о наблюдаемом клиническом эффекте. Предполагается исследование причинно-следственных связей между демографическими и клиническими характеристиками, сбор объективной информации о реальной практике назначения Нормокинезтина, а также анализ сформировавшегося мнения лечащих врачей о препарате и заболевании. В настоящей статье представлены первые результаты этого многоцентрового постмаркетингового исследования.
Материал и методы
Дизайн работы: открытое наблюдательное неинтервенционное проспективное регистровое исследование. Включение пациентов в исследование осуществлялось практикующими неврологами амбулаторного и стационарного звена здравоохранения. Участие пациентов и врачей в исследовании было добровольным.
Задачи и конечные точки исследования: • изучить демографические, генетические и иные характеристики пациентов с БГ в России, принимающих Нормокинезтин для коррекции гиперкинетического синдрома (пол, возраст дебюта заболевания, семейный статус как фактор поддержки больного, влияние заболевания на трудоспособность и средний доход больных
в месяц, среднее число CAG-повторов мутантного гена, линия наследования заболевания, осведомленность больных и родственников о родословной, заинтересованность родственников из группы риска в проведении ДНК-диагностики, зависимость дозировки препарата от возраста, пола и числа CAG-повторов и т.д.);
• изучить клинические характеристики пациентов с БГ в России, принимающих Нормокинезтин для коррекции гиперкинетического синдрома (особенности симптоматики в дебюте заболевания, период от момента манифестации БГ до начала лекарственной терапии, сопутствующие заболевания, характер предшествующего лечения);
• оценить, какие клинические характеристики улучшились на фоне приема Нормокинезтина (по мнению пациентов и врачей) и при какой дозировке.
Критерии включения: наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании; наличие в клинической картине гиперкинетического синдрома у пациента с подтвержденным молекулярно-генетическими методами носительством мутации в гене HTT; проживание на территории Российской Федерации; возраст от 18 до 70 лет включительно; соблюдение контрацепции для пациентов, способных к зачатию.
В исследование исходно было включено 90 пациентов с БГ из 15 регионов Российской Федерации (Барнаул, Белгород, Волгоград, Краснодар, Новосибирск, Орел, Оренбург, Пенза, Пермь, Самара, Санкт-Петербург, Ставрополь, Томск, Ульяновск, Хабаровск). Сбор данных осуществлялся в соответствии с разработанной индивидуальной регистрационной картой пациента, которая заполнялась врачом, участвующим в исследовании. Данные были получены исходно при включении в исследование, на 30-й (±7), 90-й (±7), 180-й (±7) дни применения Нормокинезтина, а также после окончания приема пациентом препарата, но не более чем через 1 нед после окончания лечения. После проведения первичного анализа с целью максимальной унификации данных (наличие достаточной для оценки медицинской, демографической информации и т.д.) в итоговой когорте, подвергнутой детальной статистической обработке, осталось 45 пациентов (19 мужчин (42,2%), 26 женщин (57,8%)).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Microsoft Office и Statistica 12.5 (StatSoft Inc., США) на основе непараметрических статистических методов. Описание количественных показателей осуществлялось при помощи определения медиан с верхним и нижним квартилем и расчета доли признака. Межгрупповые различия в зависимых группах (n = 30) были описаны при помощи критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациентов с БГ в настоящем исследовании составил 50 (39; 61) лет, средняя длительность заболевания - 5 (3; 9) лет. Среднее число тандемных
CAG-повторов в мутантном аллеле гена HTT составило 44 (41; 48) копии, что является достаточно однородным показателем и, по данным литературы, в целом соответствует умеренной степени тяжести мутации [2, 4, 6, 12, 13]. Клиническая картина соответствовала классической гиперкинетической форме заболевания.
Более половины пациентов с БГ (53,3%) на момент исследования состояли в браке (в том числе гражданском) и имели соответствующие возможности по уходу. Свыше половины пациентов (53,3%) были безработными, что, очевидно, является следствием заболевания, нарастающей инвалидизации и связанной с этим потерей социального статуса; еще 37,8% пациентов оказались пенсионерами, и лишь 8,9% продолжали работать. Не случайно у 80,0% пациентов, вошедших в исследование, ежемесячный совокупный доход оказался менее 15 000 руб., а у 8,9% - от 15 000 до 30 000 руб. (еще у 11,1% больных данные о доходе указаны не были).
Из общего числа включенных в исследование лиц 30 пациентов с БГ осуществили как минимум по 2 визита к наблюдающему их врачу-неврологу для оценки динамики текущего состояния на фоне назначения Нормокинезтина. При этом 5 пациентов осуществили 3 визита в динамике, 8 пациентов - 4 визита, 1 пациент - 5 визитов, 2 пациента -6 визитов, 2 пациента - 7 визитов и 1 пациент - 8 визитов.
Средняя доза Нормокинезтина, принимаемого пациентами в рамках исследования, составила 37,5 (25; 43,75) мг/сут, средняя длительность приема препарата - 75 (30; 285) сут.
На рисунке представлена динамика клинических проявлений заболевания на фоне приема Нормокинезтина (тетрабеназина), оцененная в баллах по соответствующим шкалам, у пациентов с БГ (n = 30), осуществивших >2 последовательных визитов. При наличии >2 визитов исходные данные сравнивались с результатами, полученными на последнем визите. Как видно из приведенных графиков, значимые различия по методу Вилкоксона между первым и последним визитом выявлены для двух анализируемых показателей:
1) тяжесть двигательных нарушений (сумма баллов) по UHDRS-Motor - 30,0 (16,0; 47,0) баллов в конце наблюдения против 32,5 (21,0; 52,0) балла на исходном визите (р = 0,00979);
2) выраженность хореи по UHDRS-Motor - 9,0 (6,0; 12,0) баллов в конце наблюдения против 11,0 (8,0; 14,0) баллов на исходном визите (р = 0,0024).
Помимо медиан для этих показателей аналогично изменились и средние значения: 31,80 против 34,83 балла для общих двигательных нарушений и 9,20 против 11,83 балла для хореи.
Для остальных анализируемых показателей по балльным шкалам (UHDRS-TFC (TFC - Total Functional Capacity (общая функциональная способность), раздел дистонии UHDRS-Motor, раздел нарушений глотания MDS-UPDRS (MDS - Movement Disorder Society (Международное общест-
(б)
35 30 25 20 15 10
5 0
14 12 10 8
6
4 2 0
(е) 30 25
1 20 to
а" 15
s S
со
1 10 et
5
(г)
с га ю
5 га х s et
■ До □ После
Динамика клинических симптомов у пациентов с БГ (n = 30) на фоне приема Нормокинезтина (тетрабеназина): а - общий балл по UHDRS-Motor; б - выраженность хореи по UHDRS-Motor; в - выраженность дистонии по UHDRS-Motor; г - показатель по UHDRS-TFC (TFC - Total Functional Capacity (общая функциональная способность)); д - выраженность нарушения глотания по MDS-UPDRS (MDS - Movement Disorder Society (Международное общество двигательных расстройств); е - показатель по HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale - госпитальная шкала тревоги и депрессии). * p < 0,05.
во двигательных расстройств), HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale - госпитальная шкала тревоги и депрессии)) статистически достоверных различий между значениями на первом и последнем визитах выявлено не было.
В ходе лечения отмечена также тенденция к уменьшению выраженности нарушений глотания (снижение доли пациентов, имевших нарушения глотания, на последнем визите по сравнению с первым - 73,3 против 80%), которая не достигала уровня статистической значимости (p > 0,05).
Интересно отметить, что доля пациентов, у которых наблюдалось улучшение после приема Нормокинезтина, оказалась одинаковой как по мнению самих пациентов, так и по мнению лечащих врачей - 64,4%. Это свидетельствует о четкой выявляемости клинического эффекта препарата,
что может способствовать повышению комплаентности больных на фоне проводимого лечения.
Препарат продемонстрировал хорошие переносимость и безопасность. Несмотря на то что различные нежелательные реакции на том или ином этапе лечения выявлялись у 57,8% пациентов, в целом они были преходящими и не приводили к необходимости прекращения приема препарата. Наиболее типичными нежелательными явлениями были снижение эмоционального фона (в том числе депрессия), сухость во рту, головокружение, сонливость, тревога, раздражительность, апатия, дисфагия. Частота встречаемости этих явлений не превышала частоту, указанную в инструкции по медицинскому применению препарата. Так, например, снижение эмоционального фона в обследованной когорте
наблюдалось у 11,2% больных, а в инструкции его частота зарегистрирована на уровне >10%, тревога в обследованной когорте отмечена у 9,3% больных, а в инструкции - от 1 до 10% и т.д. Обычно на фоне возникновения нежелательных явлений приостанавливали наращивание дозы или на 2-3 нед возвращались на предыдущий шаг титрования дозы.
Таким образом, Нормокинезтин (тетрабеназин) при его назначении практическими врачами-неврологами пациентам с БГ подтвердил свой потенциал в качестве эффективного лекарственного препарата, приводящего к достоверному уменьшению выраженности хореического гиперкинеза и улучшению общего двигательного состояния больных. Препарат способствовал также определенному улучшению функции глотания. Проведенное в популяции российских пациентов исследование позволило подтвердить данные о частоте развития основных нежелательных явлений указанного препарата. Исходя из полученных результатов, Нормокинезтин может быть рекомендован для широкого применения неврологами в амбулаторной клинической практике у пациентов с гиперкинетической формой БГ.
Список литературы
1. Hayden MR. Huntington's chorea. Berlin: Springer-Verlag; 1981. 192 p.
2. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Селивёрстов Ю.А. Болезнь Гентингтона. М.: Атмосфера; 2018. 468 с.
3. Baig SS, Strong M, Quarrell OW. The global prevalence of Huntington's disease: a systematic review and discussion. Neurodegenerative Disease Management 2016 Aug;6(4):33-43.
4. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 1993 Mar;72(6):971-83.
5. Paulson HL. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies: polyglutamine diseases join the (mis)fold. American Journal of Human Genetics 1999 Feb;64(2):339-45.
6. Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, Nance M, Ross CA, Scahill RI, Wetzel R, Wild EJ, Tabrizi SJ. Huntington disease. Nature Reviews. Disease Primers 2015 Apr;1:1-21.
7. Covan SM, Raymond LA. Selective neuronal degeneration in Huntington's disease. Current Topics in Developmental Biology 2006;75:25-71.
8. Illarioshkin SN, Klyushnikov SA, Vigont VA, Seliverstov YuA, Kaz-nacheyeva EV. Molecular pathogenesis in Huntington's disease. Biochemistry (Moscow) 2018 Sep;83(9):1030-9.
9. Sherman MY, Goldberg AL. Cellular defenses against unfolded proteins: a cell biologist thinks about neurodegenerative diseases. Neuron 2001 Jan;29(1):15-32.
10. Folstein SE. Huntington's disease: a disorder of families. Baltimore, Md: Johns Hopkins University Press; 1989. 251 p.
11. Клюшников С.А., Юдина Е.Н., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Психические нарушения при болезни Гентингтона. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2012;Спецвыпуск 2:46-51.
12. Andresen JM, Gayán J, Djoussé L, Roberts S, Brocklebank D, Cherny SS; US-Venezuela Collaborative Research Group; HD MAPS Collaborative Research Group; Cardon LR, Gusella JF, MacDonald ME, Myers RH, Housman DE, Wexler NS. The relationship between CAG repeat length and age of onset differs for Huntington's disease patients with juvenile onset or adult onset. Annals of Human Genetics 2007 May;71(Pt 3):295-301.
13. Иванова-Смоленская И.А., Овчинников И.В., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Клюшников С.А., Никольская Н.Н., Миклина Н.И. Молекулярно-генетическое тестирование в диагностике спорадических случаев хореи Гентингтона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1998;98(3):19-22.
14. Селивёрстов Ю.А. Клинические исследования по болезни Гентингтона: что нового? Бюллетень Национального обществ по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений 2016;1:22-7.
15. Videnovic A. Treatment of Huntington disease. Current Treatment Options in Neurology 2013 Aug;15(4):424-38.
16. Armstrong MJ, Miyasaki JM; American Academy of Neurology. Evidence-based guideline: pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012 Aug;79(6):597-603.
17. Huntington Study Group. Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: a randomized controlled trial. Neurology 2006 Feb;66(3):366-72.
18. Kenney C, Hunter C, Davidson A, Jankovic J. Short-term effects of tetrabenazine on chorea associated with Huntington's disease. Movement Disorders 2007 Jan;22(1):10-3.
19. Fasano A, Cadeddu F, Guidubaldi A, Piano C, Soleti F, Zinzi P, Ben-tivoglio AR. The long-term effect of tetrabenazine in the management of Huntington's disease: observational study. Clinical Neuropharmacology 2008;31(6):313-8.
20. Frank S, Ondo W, Fahn S, Hunter C, Oakes D, Plumb S, Marshall F, Shoulson I, Eberly S, Walker F, Factor S, Hunt V, Shinaman A, Jankovic J. A study of chorea after tetrabenazine withdrawal in patients with Huntington disease. Clinical Neuropharmacology 2008 May-Jun;31(3):127-33.
21. Селивёрстов Ю.А., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Тетрабеназин: сводная характеристика и роль в коррекции двигательных расстройств. M.: ATMO; 2017.44 с. ,
All-Russian Registry of Patients with Huntington's Disease Receiving Normokineztin (Tetrabenazine) for the Treatment of Hyperkinetic Movement Disorders: Preliminary Results
S.N. Illarioshkin, K.M. Evdokimov, Yu.A. Seliverstov, N.G. Zhukova, V.V. Chernikova, T.A. Kutnikova, V.A. Shavurov, A.I. Afanasieva, M.V. Gorodetskaya, V.V. Vardosanidze, L.P. Shperling, D.A. Novotnyi, T.N. Proskokova, E.I. Alekseeva, K.M. Bobrova, Yu.A. Zhelnina, S.N. Milanova, N.I. Saloukhina, M.A. Radyuk, and D.K. Sichinava
Huntington's disease (HD) is a severe progressive autosomal dominant neurodegenerative disorder with only symptomatic treatment available. Clinical features of HD include a combination of movement disorders (chorea, dystonia, etc.), cognitive and psychopathological impairment. Tetrabenazine (registered under trade name Normokineztin in Russia) is currently the first-line drug of choice in the treatment of hyperkinetic movement disorders. Tetrabenazine a selective reversible inhibitor of vesicular monoamine transporter 2 in neurons of the central nervous system, which prevents dopamine release into the synaptic cleft. We report preliminary results of the All-Russian registry of patients with Huntington's disease receiving Normokineztin (tetrabenazine) for the Treatment of Hyperkinetic Movement Disorders, which was initiated in 2019. Clinicians from fifteen regions of the country were involved in the study. We demonstrate that Normokineztin administration leads to a statistically significant improvement in general motor symptoms and hyperkinetic disorders in patients with the classic hyperkinetic form of HD. Observed adverse events were transient and did not lead to drug discontinuation. These data suggest that Normokineztin can be recommended as a widely applicable treatment for patients with HD in the outpatient setting.
Key words: Huntington's disease, movement disorders, treatment, Normokineztin (tetrabenazine).
S
