CC BY
138
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-82-86
УДК 614.2
ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ И ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ
У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ЭКО
Кузьмичев1 К А., Тюмина2 О.В., Чертухина1 О.Б.
1ФГБОУ ВО Самарский Государственный Медицинский Университет, г. Самара, Российская Федерация 2ГБУЗ Самарский областной медицинский центр Династия, г. Самара, Российская Федерация
Аннотация. В статье представлено когортное исследование уровня и структуры первичной заболеваемости у детей, рождённых после применения вспомогательных репродуктивных технологий, врожденными пороками развития и хромосомными аномалиями в сравнении с данными первичной заболеваемости в популяции Самарской области и РФ. Заболеваемость ВПР и ХА у детей после ЭКО составила 10,5 на 1000 рождённых детей. В Самарской области (СО) первичная заболеваемость ВР и ХА у детей до 14 лет в 2010 г. - 24,7 на 1000 детей, в 2015 г. - 21,6 (на 1000 детей), что более чем в 2 раза выше в сравнении с основной группой (р <0,05) Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что выполнение ЭКО в центрах репродуктивной медицины высокого уровня является механизмом, ведущим к снижению уровня встречаемости ВПР и ХА в СО и РФ. Показана важность и эффективность применения преимплантационного генетического скрининга эмбрионов (ПГС), который помогает проводить селекцию эмбрионов, содержащих хромосомные аномалии до имплантации эмбриона, что существенно снижает возможные негативные перинатальные исходы. Правильное применение методов ВРТ с контролем процедуры на всех этапах от сбора анамнеза у женщины до правильного родоразрешения является залогом здоровья ребенка и матери, а также ведет к расширению возможности реализации репродуктивного потенциала женщины. Ключевые слова: бесплодие, врожденные пороки развития, хромосомные аномалии, ЭКО, ВРТ, Самарская область
Актуальность. По данным ВОЗ, в среднем около 5% популяции бесплодны по причине наличия анатомических, генетических, эндокринных, или непредотвратимых факторов. В среднем, каждая 7-я супружеская пара в России не может самостоятельно зачать ребенка из-за нарушений репродуктивной функции. Бесплодие в России на сегодняшний день является проблемой, к решению которой искать подходы необходимо не только на уровне супружеской пары и лечащего врача, но и на государственном уровне. Проблема диагностики и лечения бесплодия, организации медицинской помощи бесплодным парам является крайне актуальной в акушерско-гинекологической практике и в медицине в целом [1, 2].
Еще одной остро стоящей проблемой в акушерстве и гинекологии является набирающая тенденция среди женщин отдавать предпочтение к планированию семьи и рождению первого ребенка в позднем репродуктивном возрасте. Такие паттерны поведения среди женщин ставят другие вопросы и стимулируют к поиску новых решений врачей различных специальностей. Как следствие, применение вспомогательных репродуктивных технологий, ранее бывших «прерогативой немногих», сегодня становятся
видом медицинской помощи, доступной каждому, кто в этом нуждается.
Однако, несмотря на возросшие объемы вспомогательных репродуктивных технологий, все чаще высказываются мнения, оспаривающие безопасность выполнения данной процедуры и сомнительное здоровье детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [3]. Действительно, согласно исследованиям, может быть велик процент рождения детей с хромосомными аномалиями (ХА) и врожденными пороками развития (ВПР), что уменьшает степень доверия женщины к методам вспомогательных репродуктивных технологий [4]. В то время как сами технологии не являются той разрушающей силой, а возможные неблагоприятные перинатальные исходы могут быть связаны с рядом факторов. В предыдущих исследованиях нами была проанализирована проблема лечения бесплодия с применением ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста, выявлено, что большинство женщин с бесплодием данной возрастной группы часто болеют, каждая вторая женщина имеет три и более хронических заболевания, а также отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, сниженный и (или) низкий овариальный ре-
—---
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—
зерв, высокий уровень личностной тревожности, не соблюдают рекомендаций врачей, что приводит к неудачам ЭКО и рождению детей с патологией [5]. Кроме того, неблагоприятные перинатальные исходы могут быть связаны с недостаточно отработанной и внедренной системой преимплантационного генетического скрининга эмбрионов (ПГС) в работу центров ВРТ. В целом, данные о повышенной частоте соматической и другой патологии у детей после ЭКО противоречивы и не подтверждены крупными исследованиями; сравнение уровня генетических и эпигенетических нарушений затруднительно ввиду их редкой встречаемости [6].
Цель исследования. Изучить уровень и структуру первичной заболеваемости ВПР и ХА у детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий в Самарской области, и оценить эффективность нового метода генетического скрининга эмбрионов.
Материалы и методы. Выполнено когортное ретроспективное исследование на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной медицинский центр Династия». Объектом исследования явилась группа детей, рождённых после применения ВРТ в ГБУЗ «СО МЦ Династия» в период с 2010-2015 гг. За данный период проведено по государственной программе лечения бесплодия 5389 циклов ЭКО родилось 2379 детей.
Непосредственное наблюдение за исследовательской группой проводилось в течение 7 лет. Первичная заболеваемость детей ВПР и ХА оценивалась по данным амбулаторных форм (история развития ребенка -форма N° 112 у), диагноз ВПР или ХА установлен впервые в жизни. Полученные в ходе исследования данные о первичной заболеваемости ВПР и ХА в основной группе сравнивались с данными первичной заболеваемости у детей до 14 лет ВПР и ХА в РФ и СО (по данным Минздрава РФ, Росстат, Самарстат) [2]. Сравнение уровней заболеваемости проведено методом X2 тест.
Для оценки эффективности внедрения нового метода генетического скрининга эмбрионов, основанного на сравнительной геномной гибридизации на чипе CGH (Comparative Genomic Hybridization) с изучением всех хромосом бластомера, проведён анализ
кариотипа 109 эмбрионов (3 - 5 сутки) в цикле ВРТ у женщин 37 + 2,3 лет. При проведении скрининга геномные образцы предварительно были мечены разными флуорохромами. Заключение о количестве копий хромосомного материала делают по интенсивности свечения флуорохромов в каждом участке хромосомы. Важные преимущества метода - одновременно одна реакция гибридизации позволяет осуществить скрининг генома на предмет анеуплоидий и несбалансированных хромосомных перестроек; другое - не требуется предварительное культивирование материала, приготовление хромосомных препаратов.
Далее были изучены результаты генетического скрининга и проанализированы результаты циклов ВРТ у 47 женщин, проведена оценка первичной заболеваемости детей, рождённых после ВРТ и генетического скрининга эмбрионов, ВПР и ХА по данным амбулаторных форм (история развития ребенка - форма № 112 у).
Результаты и обсуждение. Анализируя данные по уровню первичной заболеваемости ВПР и ХА у детей, рожденных с помощью методов ВРТ, были получены следующие результаты. В исследуемой группе за период наблюдения диагноз ВПР установлен у 22 детей и у 3 детей диагностированы ХА (с. Дауна и с. Эд-вардса) при рождении. Таким образом, первичная заболеваемость ВПР и ХА у детей после ЭКО составила 10,5 на 1000 рождённых детей.
В Самарской области (СО) первичная заболеваемость ВР и ХА у детей до 14 лет в 2010 г. - 24,7 на 1000 детей, в 2015 г. - 21,6 (на 1000 детей), что более чем в 2 раза выше в сравнении с основной группой (р <0,05) [2].
В РФ первичная заболеваемость ВР и ХА у детей до 14 лет в 2010 г. - 11,8 на 1000 детей, в 2015 г. - 11,0 (на 1000 детей), что достоверно не отличается от данных, полученных в основной группе (р>0,05) (рис. 1).
В структуре ХА за исследованный период времени преобладал синдром Дауна - 2 ребенка родились с данным заболеванием, еще в трех случаях было проведено прерывание беременности до 22 недель в связи с выявлением данной патологии. Один ребенок рожден с синдромом Эдвардса. Других проявлений хромосомных аномалий зарегистрировано не было.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l
Основная группа Самарская область РФ
Рис. 1. Заболеваемость ВПР и ХА на 1000 детей в возрасте до 14 лет за 2015 г.
В структуре ВПР в основной группе на первом месте - врождённые пороки сердца (11 случаев - 50%), на втором месте - врождённые пороки мочеполовой системы (6 случаев -27%), другие пороки (синдром Ар-
нольда-Киари, глухота, тератома позвоночника, расщелина верхней губы и неба, гидроцефалия, нарушение обмена глюкозы) встречаются с частотой 0,5%. (рис.2).
врождённые пороки сердца
23%
врожденные пороки мочеполовой системы
50%
27% другие (синдром Арнольда-Киари, глухота,
тератома позвоночника, расщелина верхней губы и
неба, гидроцефалия)
Рис. 2. Структура первичной заболеваемости ВПР детей исследуемой группы, рожденных методами ВРТ за
2010-2015 гг. в Самарской области
В результате преиплантационного генетического скрининга 109 эмбрионов выявлено только 53 эуплоидных эмбриона (49,3%). Анэуплоидии чаще всего встречались во 2, 7, 9, 15, 16, 19, 21 и 22 парах хромосом (рис. 3).
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 84 ~
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—
Рис. 3. Количество случаев выявленных анеуплоидий по хромосомам
В 43,3% циклов перенос эмбрионов отменен, из них в 61,5% случаев все тестированные эмбрионы оказались анэуплоидными, остальные эмбрионы после биопсии криоконсервированы до получения результатов скрининга, 56,7% циклов завершились переносами эмбрионов.
Частота клинической беременности в данной группе составила 52,9% на перенос эмбриона, вынашивание беременности и рождение здорового ребёнка -100% (рис. 4).
Перенос эмбрионов 56,7%
Отмена переноса эмбрионов 43,3%
ЧКБ 52,9%
Частота вынашивания 100%
Аномалии всех эмбрионов 61,5%
Циклы ЭКО с ПГС
Рис. 4. Результативность преимплантационного генетического скрининга эмбрионов
Преимплантационный генетический скрининг дает возможность отбора эуплоидных эмбрионов с высокой вероятностью имплантации, что позволяет повысить результативность программ ВРТ, снизить частоту ранних репродуктивных потерь и повысить частоту вынашивания беременности, и достигнуть самого главного - рождения здорового ребенка без ВПР и ХА. Важно отметить, что ПГС является составной частью системы мероприятий по совершенствованию медицинской помощи (МП) женщинам с бесплодием, включающей такие направления, как:
- медицинские мероприятия - для совершенствования МП с учётом преемственности, своевременности и дифференцированности её оказании;
- социальные мероприятия - для формирования здорового образа жизни, как основы сохранения общесоматического и репродуктивного здоровья женщин;
- организационные мероприятия - для улучшения преемственности и взаимодействия между медицинскими организациями, оказывающими специализированную помощь женщинам с бесплодием: маршрутизации пациентов на основе персонифицированного подхода, в зависимости от характеристик состояния их здоровья, применения автоматизированных информационных систем управления. Крайне важным также является совершенствование организации медицинской помощи детям, успешно рожденным после ЭКО, на всех этапах их последующего развития.
Выводы. На основании проведенного исследования мы получили данные об уровне первичной заболеваемости ВПР и ХА у детей, рождённых после ЭКО в СО, которая достоверно не отличается от уровня первичной заболеваемости ВПР и ХА у детей до 14 лет в
РФ, но в 2 раза ниже, чем у детей, рожденных без применения ВРТ в СО. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что выполнение ЭКО в центрах репродуктивной медицины высокого уровня является механизмом, ведущим к снижению уровня встречаемости ВПР и ХА в СО и РФ. Показана важность и эффективность применения преимплантационного генетического скрининга эмбрионов (ПГС), который помогает проводить селекцию эмбрионов, содержащих хромосомные аномалии до имплантации эмбриона, что существенно снижает возможные негативные перинатальные исходы. Полученные результаты позволяют оспаривать данные об опасности применения ЭКО и высокой частоте встречаемости ВПР и ХА.
Правильное применение методов ВРТ с контролем процедуры на всех этапах от сбора анамнеза у женщины до правильного родоразрешения является залогом здоровья ребенка и матери, а также ведет к расширению возможности реализации репродуктивного потенциала женщины.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Тюмина О. В., Мельников В. А. Здоровье женщин позднего репродуктивного возраста с бесплодием. М.: Издательский дом Акад. естествознания, 2016. - 209 с
[2] Российский статистический ежегодник [Электронный ресурс]: официальный сайт Федеральной службы государственной статистики. Москва. - Режим доступа http://www.gks.ru/ (дата обращения 12.11.2017)
[3] Киселева М.А, Буслаева Г.Н., Карачунская Е.М., Жолковская М.В. Показатели здоровья и развития доношенных детей, родившихся после ЭКО, в возрасте 1-3 лет //М.: Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. №95(2). С. 196-197
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—
4 Casper, R., Haas, J., Hsieh, T.-B., Bassil, R., & Mehta, C. (2017). Recent advances in in vitro fertilization. F1000Re-search, 6, 1616. http://doi.org/10.12688/f1000re-search.11701.1
[5] Тюмина О.В. Научное обоснование системы мероприятий по совершенствованию медицинской помощи жен-
щинам позднего репродуктивного возраста с бесплодием : автореф. дис. ... доктора мед. наук. М, 2016. - 50 с.
[6] Кешишян Е.С., Царегородцев А.Д., Зиборова М.И. Состояние здоровья и развитие детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения // М.: Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. №59(5):15-25.
œNGENITAL MALFORMATIONS AND CHROMOSOMAL ABNORMALITIES
IN CHILDREN BORN AFTER IVF
Kuzmichev K.A., Tyumina O.V., Chertuhina O.B.
Samara State Medical University, Samara, Russian Federation
Annotation: The paper presents a cohort study of the level and structure of primary morbidity of congenital malformations and chromosomal abnormalities in children born after the use of assisted reproductive technologies (ART), in comparison with the data of primary morbidity in the population of the Samara region and the Russian Federation. The results of the study show that the implementation of IVF in the centers of reproductive medicine of high level is the mechanism leading to a decrease in the level of occurrence of CM and CA in Samara region and Russian Federation. The use of preimplantation genetic embryo screening helps to select embryos containing chromosomal abnormalities before embryo implantation and is shown to significantly reduce the possible negative perinatal outcomes. Correct application of ART with the control of the procedure at all is the guarantee of the healthy outcomes for both the child and mother and expands the possibility of realizing the reproductive potential for women. Key words: newborn children, congenital malformations, chromosomal abnormalities, IVF, Samara region.
REFERENCES
[1] Tjumina O. V., Mel'nikov V. A. Zdorov'e zhenshhin pozdnego reproduktivnogo vozrasta s besplodiem. M.: Izdatel'skij dom Akad. estestvoznanija, 2016. - 209p.
[2] Rossijskij statisticheskij ezhegodnik [Jelektronnyj resurs]: oficial'nyj sajt Federal'noj sluzhby gosudarstvennoj statistiki. Moskva. - Rezhim dostupa http://www.gks.ru/ (data obrashhenija 12.11.2017)
[3] Kiseleva M.A., Buslaeva G.N., Karachunskaja E.M., Zholkovskaja M.V. Pokazateli zdorov'ja i razvitija donoshennyh detej, rodivshihsja posle JeKO, v vozraste 13 let //M.: Pediatrija. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2016. №95(2). p. 196-197
[4] Casper, R., Haas, J., Hsieh, T.-B., Bassil, R., & Mehta, C. (2017). Recent advances in in vitro fertilization. F1000Re-search, 6, 1616. http://doi.org/10.12688/f1000re-search.11701.1
[5] Tjumina O.V. Nauchnoe obosnovanie sistemy meroprijatij po sovershenstvovaniju medicinskoj pomoshhi zhenshhinam pozdnego reproduktivnogo vozrasta s besplodiem : avtoref. dis. ... doktora med. nauk. M, 2016. - 50 p.
[6] Keshishjan E.S., Caregorodcev A.D., Ziborova M.I. Sostojanie zdorov'ja i razvitie detej, rozhdennyh posle jekstrakorporal'nogo oplodotvorenija // M.: Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2014. №59(5):15-25.
