CC BY
534
Врожденный гиперинсулинизм
М.А. МЕЛИКЯН Congenital hyperinsulinism
M.A. MELIKYAN
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — одна из основных причин развития персистирующих гипогликемических состояний в детском возрасте. Биохимически ВГИ характеризуется неадекватной гиперсекрецией инсулина в-клетками поджелудочной железы. ВГИ является гетерогенным заболеванием в отношении как клинических проявлений и морфологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в его основе. В настоящей статье изложены современные взгляды на основные механизмы развития ВГИ, представлена клиническая характеристика заболевания, предложены международные протоколы обследования и лечения детей, страдающих данной патологией.
Ключевые слова: врожденный гиперинсулинизм, незидиобластоз, гипогликемический синдром, АТФ-зависимые калиевые каналы.
Congenital hyperinsulinism (CHI) is one of the main causes underlying the development of persistent hypoglycemic conditions in children. Biochemically, CHI is characterized by inadequate insulin secretion from pancreatic в-cells. CHI is a heterogeneous pathology in terms of clinical manifestations, morphological features, and molecular-genetic defects contributing to its development. The present paper is focused on the current views of CHI pathogenesis; the clinical characteristic of the disease is given and the internationally accepted protocols for the examination and treatment of children with congenital hyperinsulinism are described.
Key words: congenital hyperinsulinism, nesidioblastosis, hypoglycemic syndrome, ATP-dependent-potassium channels.
Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — наследственное заболевание, характеризующееся неадекватной гиперсекрецией инсулина р-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию персистирующих гипогликемических состояний. В литературе описаны 8 генов, участвующих в развитии ВГИ. От 40 до 60% случаев ВГИ связаны с дефектами генов КСШ11 и АВСС8, кодирующих белки, которые участвуют в работе АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток поджелудочной железы. Около 15—20% связаны с активирующими мутациями в генах GCK и GLUD1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе [1] также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов HADH, НОТ4а, INSR, иСР2. В 30—40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетических дефектов в указанных генах.
Распространенность ВГИ варьирует от 1:30 000 до 1:50 000 новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков достигает 1:2500 новорожденных [2, 3].
ВГИ был впервые описан как «идиопатиче-ская гипогликемия детского возраста» ученым I. MacQuarrie [4] в 1954 г. В дальнейшем ВГИ обозначали такими терминами, как, например, «лейцин-чувствительная гипогликемия», «синдром дисрегуляции р-клеток», «персистирующие гипе-ринсулинемические гипогликемии младенческого возраста». Длительное время для определения ВГИ
использовался термин «незидиобластоз» [3]. Этот термин был введен Г. Лейдло еще в 1938 г.
Незидиобластоз — тотальная трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в р-клетки, продуцирующие инсулин. К настоящему времени доказано, что подобная морфологическая картина является нормальной в младенческом возрасте и не служит причиной гиперинсулинизма [5].
Морфологически ВГИ разделяют на 3 основные формы: диффузную, при которой поражены все р-клетки поджелудочной железы, фокальную, если очаг поражения ограничен небольшим участком гиперплазированных клеток, содержащих крупные ядра, и атипичную [6, 7].
Истинной причиной гиперсекреции инсулина при ВГИ является чаще всего неадекватная работа АТФ-зависимых К-каналов р-клеток поджелудочной железы, что обусловлено молекулярно-генети-ческими дефектами генов КСШ11 и АВСС8 [1].
Этиология и патогенез. Нормальная секреция инсулина р-клетками поджелудочной железы является следствием повышения уровня внутриклеточной АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ приводит к закрытию АТФ-зависимых К-каналов, последующей деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и входа Са2+ в клетку, стимулирующего выброс инсулина. Достаточный подъем АТФ достигается последовательным каскадом реакций окисления глюкозы (рис. 1).
© М.А. Меликян,2010
e-mail: [email protected]
Инсулин
Рис. 1. Механизм секреции инсулина Р-клеткой поджелудочной железы.
При поступлении в клетку глюкоза фосфорилируется до активного метаболита глюкозо-6-фосфата. Данная реакция происходит при активации фермента глюкокиназы. Лейцин также служит одним из основных стимуляторов секреции инсулина. Он является специфичным активатором фермента глутаматдегидрогеназы, катализирующей реакцию превращения глутамата в а-кетоглутарат. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ ингибирует работу АТФ-зависимых калиевых каналов, что влечет за собой деполяризацию мембраны и открытие вольтажзависимых кальциевых каналов. Вход интерстициального Са2+ в клетку стимулирует выброс инсулина.
При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм тормозится, что изменяет (уменьшает) соотношение АТФ/ АДФ и приводит к открытию калиевых каналов и закрытию кальциевых каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.
Нарушения функции АТФ-зависимых К-кана-лов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемических состояний. Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 [8-11].
АТФ-зависимые калиевые каналы р-клеток представляют собой октамерные структуры, внутренние отделы которых представлены 4 субъединицами белка Kir6.2, кодируемого геном KCNJ11, а наружные — 4 субъединицами белка SUR1, кодируемого геном ABCC8. Данные каналы способны изменять степень поляризации мембраны клетки. Функциональная активность каналов регулируется уровнем внутриклеточных адениновых нуклеотидов. Инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 приводят к закрытию данных каналов, что влечет за собой избыточное поступление Са2+ в клетку и гиперсекрецию инсулина [1, 8].
Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. К настоящему моменту выявлено более 150 мутаций в гене ABCC8 и 25 мутаций в гене KCNJ11 [12].
ВГИ, связанный с рецессивными мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, характеризуется тяжелым течением, ранним дебютом гипогликемии и, как правило, не поддается консервативной терапии.
Доминантно наследуемые формы протекают мягче, манифестируют позже и в большинстве случаев чувствительны к терапии диазоксидом [1, 6, 13].
Помимо нарушений работы АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток причинами развития ВГИ могут служить нарушения работы ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме глюкозы. К ним относятся глюкокиназа, глутаматдеги-дрогеназа и 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназа.
Глюкокиназа — один из важных регуляторных факторов секреции инсулина. Данный фермент катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы в ее активный метаболит — глюкозо-6-фосфат. Активирующие доминантные мутации гена GCK приводят к увеличению экспрессии фермента, что влечет за собой гиперсекрецию инсулина [14]. Данная форма ВГИ характеризуется вариабельностью клинической картины. Описано бессимптомное течение. Некоторые мутации проявляют себя лишь гипогли-кемическими состояниями после приема пищи при сохранении нормального уровня глюкозы крови натощак. Существуют также описания тяжелых, резистентных к терапии, форм [15].
Митохондриальный фермент глутаматдеги-дрогеназа (кодируется геном ОЬиБ1) катализирует реакцию превращения глутамина в а-кетоглутарат и аммоний. Мутации гена ОЬиБ1 ослабляют чувствительность фермента к лейцину, который явля-
ется его специфичным ингибитором, что приводит к повышению активности фермента и избыточной продукции АТФ за счет активирующего влияния лейцина и аммония на реакции цикла Кребса [16]. Отмечается повышение уровня аммиака крови. Эта форма ВГИ также носит название гипераммо-ниемийной лейцинчувствительной гипогликемии. Мутации в гене ОЬиБ1 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Гипогликемические состояния при дефектах глутаматдегидрогеназы купируются низкопротеиновой диетой, хорошо поддаются терапии диазоксидом [17, 18].
Другой редкой причиной рецессивно наследуемого ВГИ являются дефекты гена НАБН, кодирующего фермент 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназу. Данный фермент катализирует предпоследнюю реакцию в процессе р-окисления короткоцепочечных жирных кислот, в результате которой образуется 3-кето-ацилКоА. Инактивирующие мутации гена НАДНприводят к гиперпродукции инсулина и избыточному накоплению продуктов кетогенеза. Механизм гиперинсулинизма при этих мутациях остается неясным. Это единственная форма гиперинсулине-мической гипогликемии, протекающая с кетозом. Характерно повышение уровня 3-гидроксибутирил-карнитина в крови и 3-гидроксиглутарата в моче. Как правило, течение мягкое и отмечается хороший терапевтический эффект от диазоксида [19, 20].
Фокальные формы ВГИ формируются в случае соматического снижения гомозиготности унаследованной от отца мутации в генах АВСС8 и КСЫЛ1 и специфической потери материнской аллели в регионе импринтинга на 11р 15. При этом происходит изменение экспрессии импринтинговых генов в регионе 11р 15.5: снижается экспрессия генов Н19 и Р57К1Р2, являющихся супрессорами опухолевого роста, и увеличивается экспрессия гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста 2-го типа (IGF2), являющийся мощным фактором пролиферации клеток. Подобное сочетание нарушений им-
принтинга с наследованием мутации в генах КСШ11 или АВСС8 приводят к развитию фокального адено-матоза ткани поджелудочной железы [21]. Данные формы заболевания составляют около 40% всех случаев ВГИ [1]. По своим клиническим проявлениям фокальный ВГИ не отличается от диффузного. При своевременной постановке молекулярно-генетического диагноза и визуализации образования возможно хирургическое лечение в виде селективной резекции фокуса, что приводит к полному выздоровлению [21, 22]. Основные генетические формы ВГИ представлены в табл. 1.
Клиническая картина. ВГИ, как правило, манифестирует в неонатальный период, однако возможен и более поздний дебют, вплоть до 3-летнего возраста. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает [6, 23]. Гипогликемические состояния при ВГИ обычно носят тяжелый характер и быстро приводят к развитию судорог и потере сознания. Описаны и мягкие формы, протекающие почти бессимптомно, проявляющиеся лишь гиподинамией и сниженным аппетитом. В связи с избыточной продукцией инсулина еще во внутриутробном периоде дети с ВГИ, как правило, рождаются крупными. При рождении часто выявляется макросомия, кардиомиопатия, гепатомегалия [7]. У матерей может отмечаться избыточная прибавка массы тела во время беременности. Для поддержания нормогликемии детям с ВГИ требуются крайне высокие дозы глюкозы. Потребность во внутривенной инфузии раствора глюкозы может достигать 20 мг/кг/мин [6, 7, 23].
Диагностика. Основными критериями диагноза ВГИ служит определение уровня инсулина в плазме (более 2,0 ед/л) в момент гипогликемии (глюкоза крови <2,4 ммоль/л у детей старше 1 года и <2,2 ммоль/л у детей до года) [6,7]. Кроме того, критериями, подтверждающими диагноз ВГИ, являются гипокетотический характер гипогликемий (отсутствие кетоновых тел в моче, низкий уровень 3-ги-
Таблица 1. Формы врожденного гиперинсулинизма в зависимости от молекулярно-генетической причины
Ген Хромосомная Белок Тип наследования Фенотип
локализация
КСШ11 11р15.1 Юг6.2 Аутосомно-рецессивный Тяжелые гипогликемии, резистентные к терапии.
АВСС8 SUR1 Аутосомно-доминантный Наследование отцовской мутации с потерей гетерозиготности Дебют в первые дни жизни Гипогликемии средней степени тяжести. Возможен эффект от консервативной терапии Фокальные формы. Степень тяжести гипогликемии может варьировать
ОСК 7р15—13 Глюкокиназа Аутосомно-доминантный Клиника вариабельна. Может встречаться изолированная постпрандиальная гипогликемия
оьит 10а23.3 Глутаматдегидро-геназа Аутосомно-доминантный Мягкое течение. Повышен уровень аммиака крови. Хороший эффект от консервативной терапии и на фоне низкопротеиновой диеты
НАБН 4д22—26 3-Гидрокси- ацилКоА-дегидрогеназа Аутосомно-рецессивный Мягкое течение. Протекает с кетозом. Чувствительна к консервативной терапии
дроксибутирата в крови), выраженный гиперглике-мический ответ на введение глюкагона (повышение уровня глюкозы крови более чем на 1,7 ммоль/л), высокий или нормальный уровень С-пептида на фоне гипогликемии, потребность в высоких дозах глюкозы (> 8 мг/кг/мин), низкие уровни аминокислот (валина, лейцина) и нормальные — контринсу-лярных гормонов (соматотропный гормон, корти-зол, глюкагон) в крови [24]. Стоит отметить, что у многих пациентов с ВГИ отсутствует выраженный подъем уровня кортизола и глюкагона в ответ на гипогликемию. Данное обстоятельство связано с незрелостью гормональной системы контррегуляции, а также с ее истощением, вызванным персистирую-щим гипогликемическими состояниями [24, 25]. Детям с поздним дебютом заболевания показано проведение УЗИ и мультиспиральной компьютерной томографии поджелудочной железы с целью исключения объемного образования (инсулиномы). Всем пациентам с диагнозом ВГИ рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования генов КСШ11 и АВСС8 [7]. При наличии дефектов генов, характерных для фокальных форм, показано проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18 -флюорин-л- 3,4-дигидроксифенилаланином (ПЭТ с 18-Ф-допой) [26].
Дифференциальная диагностика. ВГИ необходимо дифференцировать от других форм гипогликемии, таких как врожденные дефекты р-окисления жирных кислот; синдромальные формы гиперин-сулинизма (синдром Беквита—Видемана, синдром Сотоса, синдром Ашера и др.), от врожденных заболеваний гликозилирования и инсулинпродуцирую-щими опухолями поджелудочной железы, дефицита контринсулярных гормонов, гликогеновых болезней печени, дефектов кетогенеза и глюконеогенеза. Помимо этого, не стоит забывать про транзиторные формы неонатального гиперинсулинизма, связанные с диабетической фетопатией, задержкой внутриутробного развития и перинатальной асфиксией [24]. Схемы дифференциальной диагностики основных форм гипогликемического синдрома представлены в табл. 2.
Лечение. Основной целью лечения ВГИ является поддержание стойкой нормогликемии (3,5—6,0 ммоль/л). Даже единичные эпизоды гипогликеми-ческих состояний в первые месяцы жизни могут быть чреваты тяжелыми неврологическими осложнениями. В связи с высокой потребностью в глюкозе пациентам с ВГИ рекомендована постановка центрального катетера, дающая возможность введения больших объемов концентрированного раствора.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика основных форм гипогликемического синдрома у детей
Гипогликемические состояния
Заболевание
Фенотип
Кетотические
Некетотические
Идиопатическая кетотическая гипогликемия
Дефицит контринсулярных гормонов (врожденный гипопитуитаризм, изолированный дефицит СТГ, первичная/вторичная надпочечни-ковая недостаточность) Гликогенозы 0, I, III, VI, IX типов
Дефекты глюконеогенеза (дефицит фосфо-энилпируваткарбоксиназы, дефицит фруктозо-1-6-бисфосфатазы) Врожденный гиперинсулинизм
Инсулинпродуцирующие опухоли
Дефекты р-окисления жирных кислот
Синдром Бэквита—Видемана
Врожденные заболевания гликозилирования типов !а, Ь
Возраст старше года, низкая масса тела при рождении, гипогликемии на фоне длительного голодания, инфекций, физических нагрузок. Снижение аланина в крови Задержка роста, гипогликемии на фоне стресса, инфекций, гипертермии. Низкие показатели ИФР-1/кортизола. Отставание костного возраста
Увеличение размеров печени, повышение уровня лактата, АлАТ, АсАТ, отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона
Повышение уровня лактата, триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты. Адекватная реакция на глюкагон
Потребность в высоких дозах глюкозы, ранний возраст, ма-кросомия при рождении
Возраст старше 8 лет, УЗИ-/МСКТ-признаки объемного образования поджелудочной железы
Сопутствующие кардиомиопатии. Изменения соотношения аминокислот по данным ТМС
Транзиторные гипогликемии, макросомия при рождении, гемигиперплазия, пупочные грыжи, характерная борозда на мочках ушей, фетальные опухоли, повышение уровня
ИФР-2
Характерные стигмы дисэмбриогенеза (инвертированные соски, микроцефалия, остеодисплазия), задержка физического развития, диарея, рвоты, повышение уровня АлАТ, АсАТ, протеинурия_
Примечание. СТГ — соматотропный гормон; МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; ИФР-1 — инсулинопо-добный фактор роста 1-го типа; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ТМС — тандемная масс-спектрометрия.
Рекомендовано дробное кормление обогащенными углеводами продуктами. Некоторым пациентам требуется постановка желудочного зонда для адекватного питания [24, 27, 28]. Блок кетогенеза, вызванный гиперсекрецией инсулина, лишает детей с ВГИ альтернативных ресурсов энергии для головного мозга, что крайне быстро приводит к развитию судорог и в отсутствие адекватного лечения к формированию автономной эпилепсии. По последним международным рекомендациям [27], пациентам с ВГИ показано поддерживать уровень глюкозы в крови не ниже 3,8—4,0 ммоль/л. Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения гиперинсулинемических гипогликемических состояний, препаратом выбора является диазоксид [28]. Диазоксид — агонист АТФ-зависимых К-каналов р-клеток поджелудочной железы. Механизм его действия заключается в активации работы самих каналов. Эффективность терапии варьирует в зависимости от молекулярно-генетических дефектов. Большинство пациентов с рецессивно наследуемыми мутациями генов ^ШП и ABCC8, а также некоторыми мутациями гена GCK, резистентны к данному лечению [6, 13, 28]. Для потенцирования действия диазоксида в некоторых случаях возможно присоединение хлортиа-зида. Нифедипин, являясь блокатором кальциевых каналов, имеет супрессорный эффект на секрецию инсулина. Его эффективность в лечении ВГИ крайне низкая, существуют лишь единичные описания его успешной монотерапии [7]. Соматостатин, являясь аналогом одноименного гормона, активирует специфичные рецепторы, расположенные в ткани поджелудочной железы, что подавляет секрецию инсулина. Данный препарат эффективен в сочетании с дробным режимом кормления. В редких случаях возможно использование пролонгированных
форм, когда инъекция выполняется 1 раз в месяц [28, 29]. Глюкагон применяется в острых ситуациях для купирования гипогликемии. Его длительное использование возможно лишь в виде постоянной подкожной инфузии. Высокие дозы глюкагона (>20 мкг/кг/ч) вызывают обратную реакцию — выброс инсулина [30]. В табл. 3 приведены основные лекарственные препараты для лечения ВГИ.
Хирургическое лечение ВГИ. В случае резистентности к указанным методам лечения и сохранения гипогликемического состояния, пациентам с ВГИ рекомендовано хирургическое лечение [28]. При диффузных формах проводится субтотальная па-креатэктомия, когда удаляется 95—98% ткани поджелудочной железы. Данная операция является крайне ивалидизирующей, так как в 40—50% случаев приводит к развитию инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) [31]. Подобное хирургическое вмешательство показано лишь при тяжелых, резистентных ко всем видам консервативного лечения формах ВГИ. При фокальных формах выполняется селективная резекция фокуса, результатом которой является полное выздоровление [32]. Для дифференциальной диагностики диффузных и фокальных форм используют скрининг на молекулярно-генетические дефекты генов ^ШП и ABCC8 [6]. В случае генетической верификации фокального ВГИ, для визуализации образования, используется ПЭТ с 18^-допой [6]. Использование других методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование, магниторезонанс-ная томография, мультиспиральная компьютерная томография, ПЭТ с фторглюкозой, неинформативно при данной патологии [26]. Ранее для локализации фокуса проводилась селективная кальцийстимулиро-ванная ангиография сосудов поджелудочной железы, однако, учитывая инвазивность данной процедуры,
Таблица 3. Препараты для лечения гипогликемических состояний при врожденном гиперинсулинизме
Препарат Способ, кратность приема Доза Механизм действия Побочные эффекты
Диазоксид Перорально 3—4 раза в сутки 5- -20 мг/кг/сут Агонист АТФ- Часто: гипертрихоз, за-
зависимых К-каналов держка жидкости.
Редко: гиперурикемия, эо-
зинофилия, лейкопения,
гипотония
Хлортиазид (приме- Перорально 2 раза в сутки 7- 10 мг/кг/сут Активирует работу Гипонатриемия, гипокали-
няется в комбинации АТФ-зависимых емия
с диазоксидом) К-каналов. Потенциру-
ет эффект диазоксида
Нифедипин Перорально 3 раза в сутки 0,25 —2,5 мг/кг/сут Блокатор кальциевых Гипотония (редко)
каналов
Глюкагон Методом постоянной подкож- 1— -20 мкг/кг/ч Активирует гликогено- Тошнота, рвота. Редко: па-
ной инфузии (в помах) лиз и глюконеогенез радоксальный подъем ин-
сулина
Соматостатин Подкожно 3—4 раза в сутки. 5— 25 мкг/кг/сут Активация рецепторов Анорексия, тошнота, рво-
Постоянная подкожная инфу- к соматостатину 5-го та, метеоризм, диарея, хо-
зия. типа; ингибирует по- лелитиаз, подавление се-
Внутривенная инфузия ступление Са2+ в клетку, креции СТГ, ТТГ, АКТГ,
снижает активность глюкагона, задержка роста,
ацетилхолинов тахифилаксия
Примечание. СТГ — соматотропный гормон; ТТГ — тиреотропный гормон; АКТГ — адренокортикотропный гормон.
Рис. 2. Протокол лечения и наблюдения за пациентами с ВГИ [6].
а также большую частоту осложнений, в настоящий момент, ее практически не используют в мире [7]. Международный протокол ведения пациентов с ВГИ представлен на рис. 2.
Отдаленные наблюдения. У большинства пациентов с ВГИ, тяжесть течения и частота эпизодов гипогликемии резко снижаются с увеличением возраста. Описано множество случаев спонтанного выздоровления. В случае консервативного лечения в среднем к 3—4 годам жизни среднесуточная доза диазоксида снижается до минимальной терапевтической (5 мг/кг/сут). В литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии с возрастом сахарного диабета у неоперированных пациентов с ВГИ [33]. Среди детей, перенесших субтотальную панкреатэктомию, около 40% имеют ИЗСД, до 60% не нуждаются в инсулинотерапии, 2—5% требуют лечения диазоксидом для поддержания нормогли-кемии [34]. По данным разных авторов [35], задержка психомоторного развития отмечается у 30—40% всех пациентов с ВГИ. В 15—20% случаев выявлено
формирование автономной эпилепсии, при которой требуется терапия противосудорожными препаратами. Степень тяжести неврологических осложнений напрямую зависит от возраста манифестации заболевания, а также от своевременности и адекватности проводимой терапии.
В данном обзоре литературы были рассмотрены основные молекулярно-генетические предпосылки развития ВГИ, представлены современные взгляды на наличие взаимосвязей генотипа и фенотипа. На основании международного опыта предложены современные протоколы диагностики, лечения и наблюдения за детьми, страдающими ВГИ. Своевременная постановка диагноза, выбор адекватного лечения и динамический контроль позволяют минимизировать неврологические осложнения ги-погликемических состояний. Несмотря на прорыв в понимании этиологии и патогенеза ВГИ, в 50% случаев молекулярно-генетический диагноз остается неясным, что требует дальнейших исследований в этой области.
ЛИТЕРАТУРА
1. James C., Kapoor R.R., Ismail D. et al. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet 2009;46:289-299.
2. Otonkoski T., Ammala C., Huopio H. et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland. Diabetes 1999;48:408-415.
3. De Leon D.D., Stanley C.A. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:57-68.
4. McQuarrie I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment. AMA Am J Dis Child 1954;87:399-428.
5. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C. Persistent hyperinsulinaemic hypo-glycaemia of infancy: a heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F108-F112.
6. Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C. et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2009;94:450-457.
7. Kapoor R.R., James C., Hussain K. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009;5:2:101-112.
8. Thomas P., Ye Y., Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet 1996;5:1809— 1812.
9. Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science 1995;268:426-429.
10. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al. A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism. Diabetes 1997;46:1743-1748.
11. Dunne M.J., Kane C., Shepherd R.M. et al. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med 1997;336:703-706.
12. Flanagan S.E., Clauin S., Bellanne-Chantelot C. et al. Update of mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell K(ATP) channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and sulfonylurea receptor 1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism. Hum Mutat 2009;30:170-180.
13. Pinney S.E., MacMullen C., Becker S. et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations. J Clin Inv 2008;118:2877-2886.
14. Zelent D., Najafi H., Odili S. et al. Glucokinase and glucose homeostasis: proven concepts and new ideas. Biochem Soc Trans 2005;33:306-310.
15. Christesen H.B., Brusgaard K., Beck Nielsen H., Brock Jacobsen B. Non-insulinoma persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia caused by an activating glucokinase mutation: hypoglycaemia un-awareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxford) 2008;68:1011.
16. Fahien L.A., MacDonald M.J., Kmiotek E.H. et al. Regulation of insulin release by factors that also modify glutamate dehydroge-nase. J Biol Chem 1980;263:13610-13614.
17. Weinzimer S.A., Stanley C.A., Berry G.T. et al. A syndrome of congenital hyperinsulinism and hyperammonemia. J Pediat 1997;130:661-664.
18. Zammarchi E., Filippi L., Novembre E., Donati M.A. Biochemical evaluation of a patient with a familial form of leucine-sensitive
hypoglycemia and concomitant hyperammonemia. Metabolism 1996;45:957-960.
19. Clayton P. T., Eaton S, Aynsley-Green A. et al. Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Inv 2001;108:457-465.
20. Hussain K, Clayton P.T., Krywawych S. et al. Hyperinsulinism of infancy associated with a novel splice site mutation in the S CHAD gene. J Pediat 2005;146:706-708.
21. Ryan F., Devaney D, Joyce C. et al. Hyperinsulinism: molecular aetiology of focal disease. Arch Dis Child 1998;79:445-447.
22. Damaj L, le Lorch M, Verkarre V. et al. Chromosome 11p15 Paternal Isodisomy in Focal Forms of Neonatal Hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4941-4947.
23. Palladino A.A., Bennett M.J., Stanley C.A. Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not always enough. Ann Biol Clin (Paris) 2009;67:3:245-254.
24. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hypoglycemia in Children, Pediatric. 5th Edition. Endocrinology 2007;1:291-327.
25. Hussain K., Hindmarsh P., Aynsley-Green A. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum cortisol counterregulatory hormonal responses. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:9:4342-4347.
26. Hussain K, Adzick N.S., Stanley C.A. et al. The diagnosis of ectopic focal hyperinsulinism of infancy with [ 18 F]-dopa positron emission tomography. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2839— 2842.
27. Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P., Christesen H.T. Hyper-insulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child 2007;92:568-570.
28. Aynsley-Green A., Hussain K, Hall J. et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2000;82:98-107.
29. Glaser B., Landau H, Smilovici A., Nesher R. Persistent hyperin-sulinaemic hypoglycaemia of infancy: long-term treatment with the somatostatin analogue Sandostatin. Clin Endocrinol (Oxford) 1989;31:71-80.
30. Moens K., Berger V., Ahn J.M. et al. Assessment of the role of interstitial glucagon in the acute glucose secretory responsiveness of in situ pancreatic beta-cells. Diabetes 2002;51:669-675.
31. Greene S.A., Aynsley-Green A., Soltesz G., Baum J.D. Management of secondary diabetes mellitus after pancreatectomy in infancy. Arch Dis Child 1984;59:356-359.
32. De Vroede M., Bax N.M., Brusgaard K. et al. Laparoscopic diagnosis and cure of hyperinsulinism in two cases of focal adenomatous hyperplasia in infancy. Pediatrics 2004;114:e520-e522.
33. Gussinyer M., Clemente M., Cebrián R. et al. Glucose intolerance and diabetes are observed in the long-term follow-up of nonpancreatectomized patients with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy due to mutations in the ABCC8 gene. Diabetes Care 2008;31:6:1257-1259.
34. Mercimek-Mahmutoglu S., Rami B., Feucht M. et al. Long-term follow-up of patients with congenital hyperinsulinism in Austria. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:6:523-532.
35. Mazor-Aronovitch K., Gillis D., LobelD. et al. Long-term neurode-velopmental outcome in conservatively treated congenital hyper-insulinism. Eur J Endocrinol 2007;157:4:491-497.
