CC BY
174
УДК 618.33-007+616-07+616-084:615
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЛОДА: ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА.
Демидова Н.С.
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского
Изучены сведения о скринирующих программах пренатальной диагностики (ПД) и результаты их применения у 322 беременных: ультразвуковой скрининг применен у 100% (эффективность — 69,6%), биохимический — у 50,6% (эффективность — 33,3%). Изучены показания к инвазивным методам ПД и результаты их применения у 196 беременных: у 5,6% использован трансабдоминальный амниоцентез, у 34,7% - плацентоцентез, у 43,4% - амниоплацентоцентез, у 16,3% - биопсия ворсин хориона. Комплексное использование этих методов позволило в 100% случаев выявить врожденные пороки развития (ВПР) и наследственные заболевания (НЗ) плода у беременных группы риска. Обследовано 299 пациенток из группы риска по возникновению ВПР, которые были разделены на 2 подгруппы: 1) основная подгруппа - 159 женщины, которые принимали поливитаминные комплексы, содержащие фолиевую кислоту; 2) контрольная подгруппа - 140 женщин, которые вышеуказанные препараты не принимали. Прием препаратов фолиевой кислоты является эффективной профилактикой ВПР плода.
Ключевые слова: врожденные пороки развития, наследственные заболевания, пренатальная диагностика, скри-нирующие программы, инвазивные методы, преконцепционная профилактика.
Введение
Одной из основных причин перинатальной патологии, младенческой смертности и различных форм детской инвалидности являются врожденные пороки развития (ВПР) и наследственные заболевания (НЗ).
В соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения у 2,5-3% всех новорожденных уже при появлении на свет обнаруживают различные пороки развития. При этом около 1% составляют генные болезни, примерно 0,5% - хромосомные и, в среднем, - 1,5-2% приходится на долю врожденных пороков развития, обусловленных действием неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. По данным ряда авторов [1, 2, 3] частота ВПР и НЗ плода в различных странах мира колеблется в пределах 22,7-50%о, а 40% ранней смертности и инвалидности с детства обусловлено наследственными факторами [4]. Официальная статистика свидетельствует о том, что ВПР стабильно занимают II место в структуре причин перинатальной смертности.
Высокая перинатальная, ранняя неонатальная и младенческая смертность при ВПР и НЗ плода вызвали повышенный интерес многих исследователей к данному вопросу. Однако, несмотря на значительные успехи в решении этой проблемы, частота ВПР и НЗ плода не имеет тенденции к уменьшению, постоянно увеличивается.
В этих условиях для снижения перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных особое значение приобретает дородовое выявление ВПР и НЗ плода, позволяющее предотвратить рождение детей с тяжелыми некорреги-руемыми пороками развития, нередко смертельными генными и хромосомными болезнями.
С этой целью в настоящее время с успехом применяется пренатальная диагностика (ПД), которая дает возможность получить большой
объем информации о состоянии и развитии плода [6].
Одним из основных направлений в настоящее время в профилактике ВПР следует считать преконцепционную профилактику [5, 7 ,9]. Она включает медико-генетическое консультирование, превентивную санацию и устранение потенциальных мутагенов и тератогенов; синхронизацию репродуктивных процессов в период эмбриогенеза, назначение диеты, богатой содержанием фолиевой кислоты, витаминов В, С, Е, РР, поливитаминов [8, 9].
Все вышеизложенное указывает на актуальность проблемы ВПР и НЗ плода и перспективность исследований в этой области.
Цель работы
Снижение перинатальной и неонатальной заболеваемости и смертности путем повышения эффективности методов ПД и первичной профилактики ВПР и НЗ, позволяющих предотвратить рождение детей с тяжелыми некоррегируе-мыми пороками развития, с тяжелыми, нередко смертельными, генными и хромосомными болезнями и, тем самым, уменьшить генетический груз популяции.
Задачи исследования
1. Изучить возраст, общий, специальный и генетический анамнез, особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояние новорожденных у женщин группы риска по возникновению ВПР.
2. Выяснить эффективность применения скринирующих программ в ПД ВПР и НЗ.
3. Выяснить эффективность различных инва-зивных методов ПД.
4. Оценить эффективность первичной профилактики ВПР и НЗ, разработать конкретные рекомендации и внедрить их в практику.
В1СНИК Украгнсъког' медичног' стоматологгчног академгг
Материал исследования
1. Изучены общий, соматический, генетический и акушерско-гинекологический анамнез, особенности течения беременности, родов и послеродового периода, состояние новорожденных у 322 женщин из группы риска по возникновению ВПР и НЗ.
2. Изучены результаты применения основных скринирующих программ у 322 беременных, отнесенных в группу риска. Ультразвуковой скрининг применен в 100%, биохимический скрининг -в 50,6%.
3. Изучены показания к инвазивным методам и результаты их применения у 196 беременных из группы риска. У 5,6% применен трансабдоминальный амниоцентез, у 34,7% - плацентоцен-тез, у 43,4% - амниоплацентоцентез, у 16,3% -биопсия ворсин хориона.
4. Обследовано 299 пациенток из группы риска, которые были разделены на 2 подгруппы: 1) основная подгруппа - 159 женщин, которые за 3 месяца до зачатия и в течение первых трех месяцев беременности принимали поливитаминный комплекс Элевит® Пронаталь, содержащий фолиевую кислоту; 2) контрольная подгруппа -140 женщин, которые вышеуказанный препарат не принимали. В двух подгруппах было проанализировано возможное влияние приема Элевит® Пронаталь на течение беременности, родов и возникновение ВПР и НЗ.
Методы исследования
1. Клинические методы.
2. Неинвазивные (ультразвуковое исследование (УЗИ), кардиотокография (КТГ), допплеро-графическое исследование (ДГИ), биофизический профиль плода (БФП), определение аль-фафетопротеина (АФП) и хорионического гона-дотропина (ХГЧ) в сыворотке крови);
3. Инвазивные (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, плацентоцентез, амниоплацентоцентез).
4. Статистические методы.
Результаты и их обсуждения
Основными факторами риска возникновения ВПР и НЗ оказались: профессиональные вредности матери и отца; вредные факторы, влияющие на организм будущей матери до беременности (химические вещества, ионизирующее излучение, прием лекарственных препаратов, обладающих тератогенными свойствами); острые инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, и прием лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием во время беременности; хронические гинекологические и экстрагенитальные заболевания.
Решающее значение для ПД имеет генетический скрининг, основной задачей которого является идентификация женщин групп высокого риска по рождению детей с ВПР и НЗ [4].
По нашим данным, эффективность УЗ скрининга в пренатальной диагностике ВПР и НЗ со-
ставляет 69,6% (39 случаев из 56). Из них, у 17 плодов они были несовместимые с жизнью и у 22 — совместимые с жизнью.
Из 17 беременных с ВПР и НЗ, несовместимых с жизнью, беременность была прервана у 16 женщин. Одна беременная с МВПР плода отказалась от прерывания беременности. Впоследствии у нее произошла внутриутробная гибель плода с МВПР в сроке 30 недель.
Кроме того, при УЗ скрининге выявлены признаки хромосомной патологии плода у 42% беременных. Наиболее частыми признаками хромосомной патологии плода явились: многоводие (25,2%), маловодие (11,1%), гипоплазия плаценты (18,5%), гиперплазия плаценты (17,8%), пие-лоэктазия (16,3%), СЗРП (5,2%), кисты сосудистых сплетений головного мозга плода (4,5%), расширение петель кишечника (3,7%), гастроме-галия (3%).
Эффективность биохимического скрининга составляет 33,3%. Низкая эффективность данного метода обусловлена небольшим количеством обследованных беременных, а также тем, что только у 20% беременных определялись 2 биохимических маркера (АФП и ХГЧ). Поэтому с целью повышения эффективности ПД необходим массовый биохимический скрининг с использованием не менее двухбиохимических маркеров.
Таким образом, скринирующие программы, наиболее популярной из которых является УЗ-скрининг, позволяют своевременно заподозрить ВПР и НЗ, выделить беременных в группу риска и приступить к использованию инвазивных методов.
Основными показаниями к инвазивным методам были следующие:
1. Возраст родителей. По нашим данным, матерей в возрасте 35 лет и старше было 19%, отцов в возрасте 40 лет и старше - 17,9%. Большинство же матерей и отцов были в возрасте от 20 до 30 лет, соответственно, 52,5% и 41,6%. Из диагностированных ВПР и НЗ, только в 16,1% - возраст матери был старше 35 лет, в 7,1% - возраст отца был старше 40 лет и в 7,1% случаях оба родителя были старше этого возраста.
Таким образом, ВПР и НЗ плода наиболее часто были обнаружены у матерей и отцов моложе 35 лет.
2. Ультразвуковые маркеры хромосомной патологии обнаружены у 41,9% беременных. У 12,1% беременных показанием были выявленные при УЗИ ВПР.
3. Изменение уровня биохимических маркеров (АФП и ХГЧ) - у 22,9% беременных.
4. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (мертворождением, несостоявшимися выкидышами, привычным невынашиванием беременности, ранней неонатальной смертностью - в 8,4%.
5. Прием лекарственных препаратов с тератогенным действием в I триместре бере-
менности - 6,8% .
6. Воздействие ионизирующей радиации до
наступления беременности имело место у 1,2% женщин.
7. Профессиональные вредности отмечались у 2,2% женщин.
8. Перенесенные вирусные заболевания в I триместре у 6,7% женщин.
9. Рождение детей с ВПР и НЗ в анамнезе отмечено у 4,7% женщин.
10. Индуцированная беременность - у 1,9% женщин.
У 44,4% беременных показания были соче-танными.
Все ВПР и НЗ, выявленные при УЗИ, подтверждены кариотипированием. Кроме того, инва-зивными методами ПД дополнительно диагностированы наследственные синдромы. Таким образом, эффективность инвазивных методов исследования составила 100%.
Следовательно, инвазивные методы должны производиться беременным групп риска. Комплексное применение инвазивных методов дает возможность своевременно в 100% случаев выявлять ВПР и НЗ.
У выявленных женщин с ВПР и НЗ беременность была прервана в 71,4%. В отсутствии пренатальной диагностики в данной группе новорожденных с ВПР и НЗ родилось бы в 3,5 раза больше.
Таким образом, решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению ВПР и НЗ пренадлежит ПД, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми не-коррегируемыми пороками развития, нередко смертельными, генными и хромосомными болезнями и, тем самым, уменьшить генетический груз популяции, перинатальную заболеваемость и смертность в 3,5 раза.
Одним из основных направлениий в решении проблемы возникновения ВПР и НЗ плода является применение преконцепционной профилактики. Наше исследование показало, что прием поливитаминного комплекса Элевит® Прона-таль, содержащего фолиевую кислоту, является эффективной профилактикой ВПР, в первую очередь, нервной системы, а также аномалий развития других систем и НЗ.
Нами было установлено, что у беременных, принимавших Элевит® Пронаталь, количество ВПР иНЗ в 2,6 раза меньше, чем в контроле.
В течении беременности и соматической патологии в основной подгруппе осложнений наблюдалось в 1,3 раза меньше, чем в контроле.
При оценке исходов беременности в основной подгруппе женщин, принимавших в качестве профилактики ВПР Элевит® Пронаталь, отмечалось снижение количества самопроизвольных и несостоявшихся выкидышей - в 3 раза.
Поэтому мы рекомендуем использование поливитаминного комплекса Элевит® Пронаталь за 1-3 месяца до зачатия, на протяжении всей
беременности и во время кормления ребенка
грудью.
Выводы
1. Основными факторами риска возникновения ВПР и НЗ оказались: профессиональные вредности матери и отца; вредные факторы, влияющие на организм будущей матери до беременности (химические вещества, ионизирующее излучение, прием лекарственных препаратов, обладающих тератогенными свойствами); острые инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, и прием лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием во время беременности; хронические гинекологические и экстрагенитальные заболевания.
2. ВПР и НЗ плода наиболее часто были обнаружены у матерей и отцов моложе 35 лет. Только в 16,1% случаев возраст матери был старше 35 лет, в 7,1% - возраст отца был старше 40 лет и в 7,1% случаях оба родителя были старше этого возраста.
3. Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению ВПР и НЗ плода пренадлежит ПД, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми некоррегируемыми пороками развития, с тяжелыми, нередко смертельными, генными и хромосомными болезнями и, тем самым, уменьшить генетический груз популяции (в 3,5 раза).
4. Решающее значение для ПД имеет генетический скрининг, основной задачей которого является идентификация женщин групп высокого риска по рождению детей с ВПР и НЗ.
5. Эффективность ультразвукового скрининга в ПД ВПР и НЗ плода составляет 69,6%.
6. Наиболее частыми признаками хромосомной патологии плода явились: многоводие (25,2%), маловодие (11,1%), гипоплазия плаценты (18,5%), гиперплазия плаценты (17,8%), пиелоэктазия (16,3%), СЗРП (5,2%), кисты сосудистых сплетений головного мозга плода (4,5%), расширение петель кишечника (3,7%), гастромегалия (3,0%).
7. Эффективность биохимического скрининга составляет 33,3%. С целью повышения эффективности ПД необходим массовый биохимический скрининг с использованием не менее двух биохимических маркеров.
8. Скринирующие программы, наиболее популярной из которых является УЗ-скрининг, позволяют своевременно заподозрить ВПР и НЗ, выделить беременных в группу риска и приступить к использованию инвазивных методов ПД.
9. Комплексное применение инвазивных методов ПД (амниоцентез, плацентоцентез, ам-ниоплацентоцентез, биопсия ворсин хориона) дает возможность своевременно в 100% случаев выявлять ВПР и НЗ плода.
10. Инвазивные методы ПД должны произво-
BtCHMK Украгнськог' медичног' стоматологгчног академгг
диться беременным групп риска: обнаруженные ультразвуковые признаки хромосомной патологии - 41,9%; рождение выявленные при УЗИ ВПР - 12,1%; изменение уровня биохимических маркеров - АФП и ХГЧ - 22,9%; отягощенный акушерский анамнез (мертворождения, замершая беременность, привычное невынашивание, ранняя неонатальная смертность) - 8,4%; прием лекарственных препаратов, обладающих тератогенным воздействием, в I триместре -6,8%; воздействие ионизирующей радиации до наступления беременности - 1,2%; профессиональные вредности - 2,2%; перенесенные вирусные заболевания и угроза прерывания беременности в I триместре - 6,7%; рождение детей с ВПР и НЗ в анамнезе -4,7%, индуцированная беременность - 1,9%. У 44,4% беременных показания были соче-танными.
11. Одним из основных направлениий в решении проблемы возникновения ВПР и НЗ плода является применение преконцепци-онной профилактики ВПР и НЗ плода. Прием препарата Элевит® Пронаталь, содержащего фолиевую кислоту, в качестве пре-концепционной профилактики ВПР и НЗ плода снизил количество ВПР и НЗ плода по сравнению с контролем в 2,6 раза, поэтому мы рекомендуем использование поливитаминного комплекса Элевит® Пронаталь за 1-3 месяца до зачатия, на протяжении всей беременности и во время кормления ребен-
Литература
1. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Зеленская Е.И. и др. Биохимический скрининг беременных в прена-тальной диагностике врождённой и наследственной патологии // Матер. научн.-практ. конф. - К., 2001. - С. 84-86.
2. Баранов А.А., Барашнев Ю.А. Перинатальный региональный центр: структура и функции // Акуш. и гинек. - 1990. - № 5. - С. 3-7.
3. Беженарь В.Ф. Иммуногематологические и цито-генетические аспекты влияния малых доз ионизирующей радиации на женский организм // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. - 1999. - № 1. - С. 33-36.
4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. - М., 2001. -448 с.
5. Гречанша О.Я., Ромадша О.В., Бабаджанян С.М. и др. Преконцепцшна профилактика вроджених вад розвитку та самовтьних абортю: Метод. рекомендацп для лкарв-курсантв - Харьгав, 1998. - 22 с.
6. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна,
B.C. Баранова - М. : МЕДпресс-информ, 2007. -415 с.
7. Рыбалка А.Н., Заболотнова В.В., Исаченок Н.С. Первичная профилактика врожденных пороков развития и наследственных заболеваний с применением поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь, содержащего фолиевую кислоту // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007. - № 3 (32). -
C. 54-58.
8. Hilton JJ. Folic acid intake of young women // J. Obstet., Gynecol. I Neonatal Nurs.-2002.-Vol. 31, №2. -P. 172-177.
9. Korenbrot C.C., Steinberg A., Bender C. et al. Preconception care: a systematic review // Maternal & Child Health J. - 2002. - Vol. 6, №2. - P. 75-88.
ПЛОДУ: ПРЕНАТАЛЬНА Д1АГНОСТИКА,
ка грудью.
Реферат
ВРОДЖЕН1 ПОРОКИ РОЗВИТКУ I СПАДКОВ1 ЗАХВОРЮВАННЯ ПРОФ1ЛАКТИКА Демидова Н.С.
Кпючов1 слова: вроджеш вади розвитку, спадков1 захворювання, пренатальна д1агностика, скринуюч1 програми, ¡нвазивы методи, преконцепцшна профилактика.
Вивчеш BiflOMOCTi про скринуюч1 програми пренатально'Г д1агностики (ПД) та результати ïx вживання у 322 ваптних: ультразвуковий скршинг застосований у 100% (ефективнють - 69,6%), бюх1м1чний - у 50,6% (ефективнють - 33,3%). Вивчеш показания до ¡нвазивних метод1в ПД та результати ïx вживання у 196 ваптних: у 5,6% застосований трансабдомшальний амнюцентез, у 34,7% - плацентоцентез, у 43,4% - амнюплацентоцентез, у 16,3% - бюпая ворсин хорюну. Комплексне вживання цих метод1в дозволило в 100% виявити вроджеы вади розвитку (ВВР) i спадков1 захворювання (СЗ) плоду у ваптних групи ризику. Дослщжено 299 жшок з групи ризику з виникнення ВВР плода, кот pi були подтеы на 2 пщгруппи: 1) головна niflrpyna - 159 жшки, KOTpi приймали пол1вп"амшы комплекси, як1 мають фол1евую кислоту; 2) контрольна niflrpyna - 140 жшок, як1 не приймали ц1 медикаменти. Вживання препарат1в фол1ево1' кислоти е ефективною профтактикою ВВР плода.
Summary
CONGENITAL MALFORMATIONS AND HEREDITARY DISEASES: PRENATAL DIAGNOSIS AND PREVENTION. Demidova N.S.
Key words: congenital malformations, hereditary diseases, prenatal diagnosis, screening programs, invasive methods, preconception care.
The study is centered around the screening programs of prenatal diagnostics (PD) and the results of their application in 322 pregnant women. Ultrasound scanning was used in 100% of cases (effectiveness -69,6%), biochemical - in 50,6% of cases (effectiveness - 33,3%). There have been studied the indications for the invasive PD methods and the results of their application in 196 pregnant women. 5,6% women were subjected to transabdominal amniocentesis, 34,7% - to placentosynthesis, 43,4% - to amnioplacentosynthe-sis, and biopsy of the chorion villi was carried out in 16,3% of women. The complex application of these
methods allowed to reveal congenital malformations and hereditary diseases of the fetus in 100% of the cases in pregnant women at risk. We examined 299 patients belonging to the risk group on the occurrence of foetus congenital malformation which were divided into 2 subgroups: 1) main subgroup - 159 women who took polyvitamin complexes with folic acid; 2) control subgroup - 140 women who didn't take polyvitaminic complexes. Taking the folic acid is a very effective prevention of the foetus congenital malformation.
УДК 618.14-006-036:575.113
МЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНОВ GST И ESR И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ
Калаева А.Г.
Харьковская медицинская академия последипломного образования
У159 больных раком эндометрия (РЭ) I-III ст. в возрасте от 34 до 78 лет в сыворотке крови методом полимеразно-цепной реакции изучено наличие метилирования генов GST и ESR. Установлено, что метилирование гена ESR достоверно чаще встречается при экзофитном росте опухоли и меньшей инвазией опухоли в миометрий. Частота эпигенетических нарушений гена GST достоверно возрастает по мере распространения РЭ. Среди признаков, характерных для двух патогенетических вариантов РЭ, не выявлено ни одного, коррелирующего с наличием эпигенетических нарушений гена GST. В тоже время при метилировании гена ESR у больных РЭ достоверно чаще отмечались маточное кровотечение, бесплодие, снижение детородной функции и ожирение. Ключевые слова: ракэндометрия; гены GST и ESR; метилирование В Украине показатель заболеваемости рака
эндометрия (РЭ) за последние десть лет увеличился с 20,7 до 25,7 на 100 000 населения, но, что особенно актуально, рост заболеваемости РЭ происходит в группе женщин молодого возраста [4, 5]. В настоящее время установлена связь между гиперпластическими процессами в эндометрии и (РЭ) [1, 2]. Однако, следует иметь ввиду, что существует множество гиперпластических процессов, которые никогда не заканчиваются образованием опухоли. Наряду с этим, имеется РЭ, который развивается без предшествующей гиперплазии [3, 4].
Нарастание частоты РЭ нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни - оно связано и с прогрессирующим ростом болезней цивилизации, и с увеличением количества генетических нарушений. Указанные факторы говорят о необходимости использования новых критериев какдля определения риска развития карциномы эндометрия, так и для прогнозирования течения заболевания [4]. Среди генетических факторов при РЭ активно изучается роль генов GST и ESR [7, 8, 10]. По данным литературы механизмы вовлечения генов GST и ESR в процесс малигнизации и прогрессии РЭ остаются малоизученными [6, 10], однако большинство авторов склоняются к необходимости изучения эпигенетических нарушений данных генов, в частности вопросу метилирования генов, которое приводит к нарушению транскрипции, без его мутации, то есть к невозможности функционирования гена [8,9, 10].
Цель исследования - изучить связь между метилированием генов GST и ESR у больных РЭ и клиническими особенностями течения заболевания.
Материалы и методы исследования
Нами было обследовано 159 больных I-III ст. (Т1а-3вЫ0-1М0), из которых эндометриоидный рак был обнаружен у 122 больных, а неэндо-метриоидный РЭ - у 37 больных. Возраст больных колебался от 34 до 78 лет, а средний возраст составил 61,1+2,7 года. Во всех исследуемых случаях диагноз был верифицирован морфологически.
У всех больных в опухолевой ткани методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) было изучено наличие метилирования генов GST и ESR в сыворотке крови. После выделения ДНК из сыворотки крови определяли метилирования промоторной области генов GST и ESR, для чего ДНК обрабатывали метилчувствительными рестриктазами. [9]. Поиск сайтов рестрикции осуществлялся с помощью программы «WIN-SUN». Исследования проводили в лаборатории «Вирола» ХМАПО.
Результаты и обсуждение
При проведении исследования (таблица) обращает на себя внимание тот факт, что при локализации опухоли в нижнем сегменте матки частота встречаемости как метилирования генов GST и ESR, так и отсутствия данного эпигенетического нарушения (группа контроля), достоверно ниже в сравнении с расположением опухоли как у дна, так и в теле матки. При этом количественные показатели встречаемости метилирования обоих исследуемых генов сравнимы. Нами не отмечено достоверных различий частоты встречаемости эпигенетических нарушений изучаемых генов в сравнении с контрольной группой при определённой локализации опухоли. Так, например, в случаях локализации опухоли в теле матки метилирование гена gSt выявлено
" Работа выполнена по плану НИР кафедры онкологической гинекогологииХМАПО, №01058002871.
