CC BY
74
Врожденные аутоиммунные атриовентрикулярные блокады у детей
Б.А. Динов, Ю.М.Белозеров
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Congenital autoimmune atrioventricular blocks in children
B.A. Dinov, Yu.M. Belozerov
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Врожденную полную атриовентрикулярную блокаду связывают с наличием у матерей антител классов анти-SSA/Ro и ан-ти-SSB/La, которые во время беременности проникают через плаценту и поражают проводящую систему плода на уровне атриовентриткулярного соединения. Молекулярные механизмы формирования врожденной полной атриовентрикулярной блокады все еще неясны, а существующие гипотезы не объясняют все аспекты развития заболевания. Так как было показано, что обнаруженные во время исследования материнские аутоантитела классов анти-SSA/Ro и анти-SSB/La остаются пожизненно в сыворотке крови матерей, то их отсутствие позволяет предположить участие других механизмов и аутоан-тител в патогенезе врожденной атриовентрикулярной блокады. Признаки полной атриовентрикулярной блокады у плода в основном связаны с частотой сердечных сокращений (обычно от 30 до 100 в минуту), с сократительной способностью сердечной мышцы, а также с соотношением сокращений предсердий и желудочков. Альтернативные методы лечения врожденных аутоиммунных атриовентрикулярных блокад включают применение плазмафереза и внутривенное введение будущей матери человеческого иммуноглобулина G. При применении фторированных стероидов отмечается улучшение общего прогноза заболевания и атриовентрикулярной проводимости (при I и II степени атриовентрикулярных блокад), изчезновение отеков у плода и увеличение выживаемости.
Ключевые слова: плод, новорожденный, врожденная атриовентрикулярная блокада, неиммунная водянка, застойная сердечная недостаточность, неонатальный люпус-синдром, нарушения сердечной проводимости, аутоантитела.
Congenital complete atrioventricular block is associated with the presence of maternal anti- SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies that pass through the placenta and affect the fetal conduction system at the level of the atrioventricular connection during pregnancy. The molecular mechanisms for the development of congenital complete atrioventricular block are not yet clear and the existing hypotheses fail to explain all the aspects of disease development. As has been shown that the maternal anti-SSA/Ro and anti-SSB/La autoantibodies found during the investigation remain for life in the maternal sera, their absence suggests the involvement of other mechanisms and autoantibodies in the pathogenesis of congenital atrioventricular block. The signs of fetal complete atrioventricular block are mainly related to heart rate (usually ranging from 30 to 100 beats/min) with myocardial contractility and a relationship between atrial and ventricular contractions. The alternative treatments of autoimmune congenital atrioventricular blocks include plasmapheresis and intravenous administration of human immunoglobulin G in the future mother. The use of fluorinated steroids causes a better overall prognosis of the disease and improved atrioventricular conduction (in first- and second-degree atrioventricular blocks), ceases hydrops fetalis, and increases survival rates.
Key words: fetus, neonatal infant, congenital atrioventricular block, nonimmune hydrops, congestive heart failure, neonatal lupus syndrome, cardiac conduction disturbances, autoantibodies.
Атриовентрикулярная блокада классифицируется как врожденная, если выявлена внутриутробно, во время рождения ребенка или в 1-й месяц постнаталь-ного периода [1]. Врожденную полную атриовентрикулярную блокаду связывают с наличием у матерей антител класса анти^А^о и анти-SSB/La, которые во время беременности проникают через плаценту и поражают проводящую систему плода на уровне атриовентрику-лярного соединения. Признаками развития аутоммун-ной врожденной полной атриовентрикулярной блокады
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 6:15-18
Адрес для корреспонденции: Динов Борислав Атанасович — к.м.н., ст.н.с.
отдела патологии сердечно-сосудистой системы у детей Московского НИИ педиатрии и детской хирургии
Белозеров Юрий Михайлович — д.м.н., проф., гл.н.с. того же отдела 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
является наличие иммунных комплексов, признаков воспаления, кальцификации и участков фиброза в сердце у плода, приводящих к нарушению проведения сердечного импульса через атриовентрикулярный узел, при структурно нормальном сердце. Клинические признаки заболевания обнаруживаются между 18-й и 24-й неделями беременности. Иногда при аутоиммунной врожденной полной атриовентрикулярной блокаде выявляется атриовентрикулярная блокада I и II степени, но чаще всего у плода имеет место брадикардия на фоне блокады III степени и, как правило, с частотой сокращений желудочков 50—70 в минуту [2].
Механизмы развития полной атриовентрикулярной блокады
После прохождения через плаценту материнские аутоантитела класса анти^А^о и анти-SSB/La, на-правленые к внутриклеточным растворимым рибонук-
леопротеидным комплексам 48-КО SSB/La, 52-KD SSA/Ro и 60-KD SSA/Ro, перекрестно реагируют с L-типами кальциевых каналов у плода, вследствие чего возникает замедление атриовентрикулярной проводимости (атриовентрикулярная блокада I степени) [3]. Длительные нарушения гомеостаза кальция в клетках сердца у плода под влиянием продолжающегося воздействия материнских аутоантител класса анти^А^о и анти-SSB/La могут привести к активации апоптоза клеток. Апоптоз не ассоциируется с воспалением, так как клетки при апоптозе не набухают и не разрушаются до поглощения их макрофагами, однако опсонизированный фагоцитоз клеток приводит к синтезу противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, фактора некроза опухолей и др.), которые вместе с антителами класса анти^АДо и анти^В^а при активации системы комплемента генерируют устойчивую воспалительную реакцию в сердце плода. В конечном итоге это ведет к необратимому повреждению и развитию полной атри-овентрикулярной блокады (см. рисунок) [4].
Последние исследования, связанные с определением титра антител класса анти^А^о и анти-SSB/La, показали, что в высокой степени у матерей, дети которых
Щг
*»рг:дг- чрг*суг,чрч1.ч [ сгдашч >з дааиэд
I \
Ли™ НГьП Л ЛиШТМШ
передо с! на с
I сыыдоаих
рма№ё "Пвго*: ууртлрда
угу»А1
ПЛЬЦЛ и ОТИЩЯ нясидеи
3} шгчтир.» и^уч^чнця ЦТИТ^Щ 1И7ШЙЛ1 ■ЛЖМВДГКТГрЮГ С ЫШиймМК!
% ^ ОПИНМЧИШМИ
* ГЧ боМцрга* ггщк*
1
!(аафоегы Щ'шииг'
ацниишриупрщ Ем»14А || А
□ НПНРЫ V * IV
|Ц1ЕЯ1 ■ "'^¿ЦДГ ИМИ у шил
Рисунок. Возникновение врожденной атриовентрикулярной блокады у плода.
родились с врожденной полной атриовентрикулярной блокадой, обнаруживались анти^о52 и анти^о60 антитела. Данный вывод был подтвержден недавно в по-пуляционном исследовании в Швеции: в сыворотке у матерей, дети которых родились с врожденной полной атриовентрикулярной блокадой, в 95 и 63% случаев соответственно определялись аутоантитела к рибонуклеопро-теидным комплексам Ro52 и Ro60 [5]. Наличие доминирующих эпитопов в центральной части белка Ro52 было описано методом картирования с использованием перекрывающихся пептидов у больных системной красной волчанкой и синдромом Шегрена. Показана достоверная ассоциация между направленностью материнских аутоантител класса анти^А^о к пептидам 200—239 белка Ro52 (обозначаются как р200) и риском развития врожденной полной атриовентрикулярной блокады [6].
Вполне возможно, что присутствие анти-р200 антител даже в небольших концентрациях играет важную роль в возникновении нарушений атриовентрикулярной проводимости.
Молекулярные механизмы развития врожденной атриовентрикулярной блокады все еще неясны, а существующие гипотезы не объясняют все аспекты развития заболевания. Учитывая низкий процент формирования полной атриовентрикулярной блокады у плода при наличии антител класса анти^А^о и анти^В^а у матерей во время беременности, можно предположить участие и других антител в патогенезе болезни. Антитела к калретикуллину (белку, участвующему в поддержании концентрации свободного кальция внутри саркоплазма-тического ретикулума) обнаруживались чаще в сыворотке крови у матерей, дети которых рождались с врожденной атриовентрикулярной блокадой, чем в сыворотке крови матерей здоровых детей [7]. Антитела к М1 муска-риновым рецепторам ацетилхолина также могут участвовать в патогенезе полной атриовентрикулярной блокады. В исследованиях т показано и значение этих антител в развитии миокардита в неонатальном периоде [8]. Определение титра антител к альфа-фодрину предложено в качестве дополнительного серологического маркера для диагностики врожденной полной атриовентрику-лярной блокады, однако эти антитела часто обнаруживаются у пациентов с синдромом Шегрена, у которых также выявляются и антитела класса анти^А^о и ан-ти^ВДа, что отражает тесную взаимосвязь наличия анти-альфа-фодрин, анти^АДо, анти-SSB/La антител и возникновения врожденной полной атриовентри-кулярной блокады [9].
Реактивность антител в сыворотке у матерей, дети которых родились с врожденной полной атриовентрит-кулярной блокадой, к белку а-енолазе оценивали после появления сообщений о возможной перекрестной активности анти^о52 антител к этому белку. Результаты исследования подтвердили присутствие данных антител, это свидетельствует о том, что их тоже можно рассматривать как один из факторов, способствующих формированию врожденной полной атриовентрику-лярной блокады [10].
Показано, что в сыворотке у матерей, дети которых родились с полной атриовентрикулярной блокадой, определялись антитела к а^ субъединицам кальциевых каналов и серотонинергических 5-гидрокситриптамина (5-НТ4) рецепторов — соответственно в 14 и 16% случаев [11, 12].
Полная атриовентрикулярная блокада у плода развивается только в 1—2% случаев при выявлении антител класса анти-Ro/La у матерей во время беременности, однако при сохраняющемся уровне антител риск повторного рождения ребенка с этой патологий составляет 12—20% [13], что свидетельствует о возможном влиянии и других факторов на формирование врожденной полной атриовентрикулярной блокады. Вероятно, на этот
Динов Б.А., Белозерое Ю.М. Врожденные аутоиммунные атриовентрикулярные блокады у детей
вопрос можно ответить с позиций генетики. Ассоциация антител класса анти-SSA/Ro и анти-SSB/La у матерей во время беременности с генами основного комплекса гистосовместимости (МНС), а именно с гаплотипами HLA A1, B8, DR3 может оказывать влияние на выработку антител у матери и восприимчивость сердца плода к патогенным воздействием материнских антител. Другие факторы риска, которые могут оказывать влияние на развитие полной атриовентрикулярной блокады у плода, — возраст матери, зимний сезон, повышенная инфицированность и низкий уровень витамина D у матери во время беременности.
Клинические проявления
Полная атриовентрикулярная блокада — наиболее тяжелое проявление неонатального люпус-синдрома, поскольку она является необратимой и в большинстве случаев приводит к тяжелой заболеваемости и смертности. Застойная сердечная недостаточность и «неиммунная» водянка могут встречаться у плода с врожденной полной атриовентрикулярной блокадой при выявлении низкой частоты сердечных сокращений и при сочетании с грубыми внутрисердечными дефектами. Признаки заболевания в основном связаны с частотой сердечных сокращений (обычно от 30 до 100 в минуту [14]), с сократительной способностью сердечной мышцы, а также с соотношением сокращений предсердий и желудочков. Частота желудочковых сокращений обычно уменьшается в течение беременности [15]: чем она ниже, тем выше вероятность развития водянки плода и новорожденного. Смерть от сердечной недостаточности плода или новорожденного коррелирует с внутриутробной частотой сердечных сокращений, которая меньше или равна 55 в минуту [16]. В большинстве случаев полный блок требует имплантации электрокардиостимулятора, которую часто проводят в неонатальном периоде. Внутриутробная смерть, как правило, связана с некуррабельной сердечной недостаточностью. У 6% детей с врожденной полной атриовентрикулярной блокадой может развиться дилатационная кардиомиопатия [17]. При биопсии миокарда у большинства пациентов выявляются гипертрофия миокарда, интерстициальный фиброз и дегенерация миоцитов.
Лабораторная и инструментальная диагностика
До 2000 г для количественного определения анти-SSA/Ro и анти-SSB/La аутоантител использовался метод классической двойной иммунодиффузии. Однако в настоящее время для выявления материнских антител к растворимым ядерным антигенам 48-KD SSB/La, 52-KD SSA/Ro и 60-KD SSA/Ro используется метод количественного анализа радиолиганд, что позволяет обнаружить антитела класса анти-SSA/Ro и анти-SSB/La даже у тех матерей, у которых раньше были получены отрицательные результаты [18]. Поскольку обнаруженные во время исследования материнские аутоантитела классов анти-SSA/Ro и анти-SSB/La остаются пожизненно в сыворотке крови матерей [19], то их отсутствие дает
основание предположить участие других механизмов и аутоантител в патогенезе врожденной полной атриовентрикулярной блокады.
Применение фетальной кинетокардиографии позволяет определить время атриовентрикулярной проводимости у плода и диагностировать атриовентрикулярную блокаду I степени. Метод основан на регистрации тканевой скорости сердечных сокращений у плода. Феталь-ная кинетокардиография как метод ранней диагностики нарушений сердечного ритма у плода применяется еженедельно на сроке от 13 до 24 нед беременности. Врожденная атриовентрикулярная блокада (I, II либо III степени) наиболее часто обнаруживается внутриутробно с помощью пренатальной эхокардиографии на сроке от 18 до 24 нед гестационного возраста. Это «окно» совпадает по времени с плацентарной передачей антител и временем развития проводящей системы плода человека, которая формируется к 12 нед беременности.
Лечение и профилактика врожденной атриовентрикулярной блокады у плода
Эффективной терапии врожденной полной атрио-вентрикулярной блокады не существует. Для ее лечения используются препараты, которые назначают беременным женщинам с целью уменьшения материнского аутоиммунного ответа и/или воздействия материнских аутоантител на сердце плода для предотвращения или уменьшения воспалительной реакции и увеличения частоты сердечных сокращений у плода. Корти-костероиды, в частности дексаметазон и бетаметазон, не метаболизируются в плаценте и доступны для плода в активной форме. Стероидная терапия, согласно сообщениям, эффективна для купирования воспалительных признаков (плеврального выпота, асцита, водянки плода) [20]. Тем не менее лечение, вероятно, не в состоянии уменьшить степень полной атриовентрикулярной блокады после ее возникновения (по-видимому, из-за фиброза проводящей системы сердца). При применении фторированных стероидов отмечается улучшение общего прогноза заболевания и атриовентрикулярной проводимости (при I и II степени атриовентрикуляр-ных блокад) [21], изчезновение отеков и увеличение выживаемости [22]. Применение сальбутамола, селективных ßj-адренергических агонистов и албутерола способствует увеличению частоты сердечных сокращений плода и уменьшению водянки у плода. Для этой цели показаны также непрерывные инфузии женщине ритордина и тербуталина [23]. Сальбутамол является предпочтительным симпатомиметическим препаратом, так как его можно назначать перорально в дозе 2 мг от 6 до 10 раз в сутки в зависимости от переносимости лекарственного средства.
Альтернативные методы лечения врожденной полной атриовентрикулярной блокады включают применение плазмафереза и внутривенное введение беременной женщине человеческого иммуноглобулина G. Применение плазмафереза приводит к удалению материнских ау-
тоантител и к регрессии неполной атриовентрикулярной блокады. Внутривенное введение человеческого иммуноглобулина способствует ингибированию плацентарного транспорта материнских аутоантител, модуляции цитокинов, нейтрализации системы комплемента и подавлению стимуляции функции макрофагов.
При раннем выявлении врожденной аутоиммунной атриовентрикулярной блокады у плода до родов рекомендовано назначение будущей матери дексаметазона (4 мг/сут), еженедельное применение плазмафереза, внутривенное введение человеческого иммуноглобулина G
из расчета 1 г на 1 кг массы тела в сутки (каждые 15 дней). После родов новорожденным для снижения уровня материнских аутоантител в течение 2 нед рекомендуется вводить человеческий иммуноглобулин G в дозе 1 г/кг в сутки. Данное лечение способствует восстановлению синусового ритма при раннем выявлении атриовентри-кулярной блокады I — II степени у плода, а результаты катамнестического наблюдения свидетельствуют об отсутствии рецидивов возникновения атриовентрикуляр-ной блокады после завершения курса медикаментозной терапии [24].
ЛИТЕРАТУРА
1. Brucato A., Jonzon A., Friedman D. et al. Proposal for a new definition of congenital complete atrioventricular block. Lupus 2003; 12: 427—435.
2. Eronen M, Siren M.K., Ekblad H. et al. Short-and long-term outcome of children with congenital complete heart block diagnosed in utero or as a newborn. Pediatrics 2000; 106: 1: Pt 1: 86—91.
3. Jaeggi E.T, Hamilton R.M., Silverman E.D. et al. Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. A single institution's experience of 30 years. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 130—137.
4. Clancy R.M., Kapur R.P., Buyon J.P. et al. Immunohistologic evidence pports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block. Arthritis Rheum 2004; 50: 173—182.
5. Salomonsson S, Dzikaite V., Eliasson H. et al. A population-based investigation of the autoantibody profile in mothers of children with atrioventricular block. Scand J Immunol 2011; 74: 511—517.
6. Strandberg L, Winqvist O., Sonesson S.E. et al. Antibodies to amino acid 200-239 (p200) of Ro52 as serological markers for the risk of developing congenital heart block. Clin Exp Immunol 2008; 154: 30—37.
7. Orth T, Dorner T, Meyer Zum Buschenfelde K.H., Mayet W. Complete congenital heart block is associated with increased autoantibody titers against calreticulin. Eur J Clin Invest 1996; 26: 205—215.
8. Borda E, Sterin-Borda L. Autoantibodies against neonatal heart M1 muscarinic acetylcholine receptor in children with congenital heart block. J Autoimmun 2001; 16: 143—150.
9. Locht H, Pelck R., Manthorpe R. et al. Diagnostic and prognostic significance of measuring antibodies to alpha-fodrin compared to anti-Ro-52, anti-Ro-60, and anti-La in primary Sjogren's syndrome. J Rheumatol 2008; 35: 845—849.
10. Llanos C, Chan E.K., Li S. et al. Antibody reactivity to alpha-enolase in mothers of children with congenital heart block. J Rheumatol 2009; 36: 565—569.
11. Karnabi E, Qu Y, Wadgaonkar R. et al. Congenital heart block: identification of autoantibody binding site on the extracellular loop (domain I, S5-S6) of alpha(1D) L-type Ca channel. J Autoimmun 2010; 34: 80—86.
12. Kamel R, Eftekhari P., Buyon J.P. et al. Autoantibodies against the serotoninergic 5-HT4 receptor and congenital heart block:
a reassessment. J Autoimmun 2005; 25: 1: 72—76.
13. Llanos C, Izmirly P.M., Buyon J.P. Recurrence rates of cardiac manifestations associated with neonatal lupus and maternal/fetal risk factors.Arthritis Rheum 2009; 60: 3091—3097.
14. Fesslova V., Vignati G, Brucato A. et al. The impact of treatment of the fetus by maternal therapy on the fetal and postnatal outcomes for fetuses diagnosed with isolated complete atrioventricular block. Cardiol Young 2009; 19: 282—290.
15. Vignati G, Brucato A., Pisoni M.P. et al. Clinical course of pre-and postnatal isolated congenital atrioventricular block diagnosed in utero. G Ital Cardiol 1999; 29: 1478—1487.
16. Lopes L.M., Tavares G.M., Damiano A.P. et al. Perinatal outcome of fetal atrioventricular block: one-hundred-sixteen cases from a single institution. Circulation 2008; 118: 1268— 1275.
17. Udink ten Cate F.E., Breur J.M., Cohen M.I. et al. Dilated car-diomyopathy in isolated congenital complete atrioventricular block: early and long-term risk in children. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1129—1134.
18. Jaeggi E.T., Silverman E.D., Laskin C. et al. Prolongation of the atrioventricular conduction in fetuses exposed to maternal anti-Ro/SSA and anti-La/SSB antibodies did not predict progressive heart block. A prospective observational study on the effects of maternal antibodies on 165 fetuses J Am Coll Cardiol 2011; 57: 13: 1487—1492.
19. Tseng C.E., Di Donato F, Buyon J.P. Stability of immunob-lot profile of anti-SSA/Ro-SSB/La antibodies over time in mothers whose children have neonatal lupus. Lupus 1996; 5: 212—215.
20. Theander E, Brucato A., Gudmundsson S. et al. Primary Sjogren's syndrome-treatment of fetal incomplete atrioventricular block with dexamethasone. J Rheumatol 2001; 28: 373—376.
21. Friedman D.M., Kim M.Y., Buyon J.P. et al. Prospective evaluation of fetuses with autoimmune-associated congenital heart block followed in the PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE) Study. Am J Cardiol 2009; 103: 1102—1106.
22. Jaeggi E.T., Fouron J.C., Silverman E.D. et al. Transplacental fetal treatment improves the outcome of prenatally diagnosed complete atrioventricular block without structural heart disease. Circulation 2004; 110: 1542—1548.
Поступила 08.07.13
