Врожденная цитомегаловирусная инфекция (клинические рекомендации) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Врожденная цитомегаловирусная инфекция (клинические рекомендации)

Балашова Е.Н.1, Васильев В.В.2, 3, Вайнштейн Н.П.4, Дегтярева М.В.4, Зубков В.В.1, 5, Иванова А.А.6, Игнатко И.В.5, Карпова А.Л.7, Лобзин Ю.В.2, 3, Малютина Л.В.8, Овсянников Д.Ю.' Панкратьева Л.Л.10, Савенкова М.С.4, Сенкевич О.А.11, Шахгильдян В.И.12, Ионов О.В.1, 5, 14, Дегтярев Д.Н.1 5, Володин Н.Н.10_

Шабалов Н.П.

13

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

5 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация

6 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская больница № 17 Святителя Николая Чудотворца», 190121, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

7 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 150000, г. Ярославль, Российская Федерация

8 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского», 129110, г. Москва, Российская Федерация

9 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация

10 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 680000, г. Хабаровск, Российская Федерация

12 Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 111123, г. Москва, Российская Федерация

13 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

14 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области», 141009, г. Москва, Российская Федерация

9

В статье представлены утвержденные российскими ассоциациями и Минздравом России клинические рекомендации по ведению новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией: определяющие термины, этиология, патогенез, классификация, клиническая картина, диагностика и лечение данной патологии на основе доказательной медицины, диспансерное наблюдение, алгоритм действий врача и критерии качества оказания медицинской помощи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Балашова Е.Н., Васильев В.В., Вайнштейн Н.П., Дегтярева М.В., Зубков В.В., Иванова А.А., Игнатко И.В., Карпова А.Л., Лобзин Ю.В., Малютина Л.В., Овсянников Д.Ю., Панкратьева Л.Л., Савенкова М.С., Сенкевич О.А., Шахгильдян В.И., Шабалов Н.П., Ионов О.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 4. С. 68-87. 001: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-4-68-87

Статья поступила в редакцию 10.10.2023. Принята в печать 27.10.2023.

Ключевые слова:

цитомегаловирус; новорожденный; ганцикловир; валганцикловир; антицитомегало-вирусный иммуноглобулин

Congenital cytomegalovirus infection (guideline)

Balashova E.N.1, Vasiliev V.V.23, Vaynshteyn N.P.4, Degtyareva M.V.4, Zubkov V.V.15, Ivanovo A.A.6, Ignatko I.V.5, Karpova A.L.7, Lobzin Yu.V.23, Malutina L.V.8, Ovsyannikov D.Yu.9, Pankratyeva L.L.10, Savenkova M.S.4, Senkevich O.A.11, Shakhgildyan V.I.12,| Shabalov N.P.]13, Ionov O.V.15 14, Degtyarev D.N.15, Volodin N.N.10

1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

2 North Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of the Russian Federation, 191015, St. Petersburg, Russian Federation

3 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Federal Medical Biological Agency, 197022, St. Petersburg, Russian Federation

4 Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

5 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation

6 Children's City Hospital No. 17 of St. Nickolas the Wonderworker, 190121, St.-Petersburg, Russian Federation

7 Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 150000, Yaroslavl, Russian Federation

8 Moscow Regional Research and Clinical Institute ("MONIKI"), 129110, Moscow, Russian Federation

9 People's Friendship University of Russia named after P. Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation

10 National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

11 Far Eastern State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 680000, Khabarovsk, Russian Federation

12 Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, 111123, Moscow, Russian Federation

13 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, 194044, St. Petersburg, Russian Federation

14 Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region, 141009, Moscow, Russian Federation

The article presents guideline for the management of newborns with congenital cytomegalovirus infection approved by associations and Ministry of Health of the Russian Federation: definitions, etiology, pathogenesis, classification, clinical picture, diagnosis and treatment of this pathology based on evidence-based medicine, follow up, algorithm of doctor's management and health care quality criteria.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Balashova E.N., Vasiliev V.V., Vaynshteyn N.P., Degtyareva M.V., Zubkov V.V., Ivanova A.A., Ignatko I.V., Karpova A.L., Lobzin Yu.V., Malutina L.V., Ovsyannikov D.Yu., Pankratyeva L.L., Savenkova M.S., Senkevich O.A., Shakhgildyan V.I., Shabalov N.P., Ionov O.V., Degtyarev D.N., Volodin N.N. Congenital cytomegalovirus infection (guideline). Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (4): 68-87. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-4-68-87 (in Russian)

Received 10.10.2023. Accepted 27.10.2023.

Keywords:

cytomegalovirus;

newborn;

ganciclovir;

valganciclovir;

human anti-

cytomegalovirus

immunoglobulin

Сокращения

IgG - иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса M SD - стандартное отклонение АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая классификация лекарственных средств

ГВ - гестационный возраст

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуноферментный анализ

ИХЛА - иммунохемилюминесцентный анализ

КТ - компьютерная томография

МЕ - международные единицы

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСГ - нейросонография

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКИ - рандомизированные клинические исследования

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

Термины и определения

Врожденная цитомегаловирусная инфекция - инфекционное заболевание, развившееся в результате антенатальной передачи возбудителя от матери к плоду при первичном заражении беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или заражении серопозитивной беременной другим штаммом цитомегаловируса.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - распространенная вирусная инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (Human сytomegalovirus, ЦМВ), характеризующаяся многообразными проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (у пациентов с иммунодефицитом и при внутриутробном поражении плода).

Краткая информация по заболеванию

Определение заболевания

Врожденная цитомегаловирусная инфекция - инфекционное заболевание, развившееся в результате антенатальной передачи возбудителя от матери к плоду при первичном заражении беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или заражении серопозитивной беременной другим штаммом ЦМВ [1-3]. Врожденная ЦМВИ может являться причиной пороков развития плода, анте- или интранатальной гибели плода, тяжелого генерализованного заболевания новорожденного, вплоть до летального исхода, а также необратимых инвалидизирующих поражений, таких как нейросенсорная тугоухость, слепота, детский церебральный паралич (ДЦП), задержка нервно-психического развития.

Этиология и патогенез заболевания

Возбудитель инфекции относится к виду Cytomegalovirus hominis, подцарству Deoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Haplovirales, семейству Herpesviridae (герпесвирус человека 5-го типа), подсемейству Betahepresviridae, роду Cytomegalovirus. Зарегистрировано 4 штамма ЦМВ (АД169, Davis, Towne, Kerr), все они патогенны для человека.

ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. При инфицировании серопозитивного человека другим штаммом вируса формирование специфического иммунитета с образованием специфичных антител класса М сходно с таковым при первичном контакте.

ЦМВИ является первичной в том случае, если инфицирование ЦМВ и развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного человека.

Если серонегативная женщина инфицируется ЦМВ во время беременности, то, независимо от входных ворот инфекции, следствием активной репликации вируса в пораженных клетках является развитие транзиторной виремии, продолжительность которой зависит от скорости формирования приобретенного иммунитета. Наличие ЦМВ в крови ведет к инфицированию плаценты, ее поражению и передаче вируса плоду. Проникший через плаценту вирус активно реплицируется в эндотелиальных клетках сосудов плода и распространяется с клетками крови в органы-мишени. В результате поражаются клетки почек (репликация вируса в которых приводит к попаданию вируса в амниотические воды), печени, миокарда, головного мозга. Заглатывание плодом инфицированных околоплодных вод может приводить к поражению клеток кишечника.

Степень поражения внутренних органов плода во многом зависит от срока его внутриутробного развития, на котором произошло инфицирование [4]. Тяжесть и степень выраженности органных нарушений вследствие внутриутробного инфицирования тем выше, чем ниже гестационный возраст плода [3, 5-7]. Также на частоту трансмиссии плоду при первичном заражении беременной влияет наличие ДНК ЦМВ в крови и околоплодных водах [8-10]. В случаях когда заражение плода происходит незадолго до или во время родов, поражение внутренних органов и систем реализуется в неонатальном периоде.

В периоде новорожденности заболевание может протекать в клинической и субклинической форме. Тяжелые поражения ЦНС, обусловленные вирусной диссеминацией, чаще возникают при инфицировании на ранних сроках беременности [11].

Частота развития симптоматической формы врожденной ЦМВИ и отдаленных последствий, таких как нейросенсорная тугоухость, при внутриутробном инфицировании плода не зависит от первичного или вторичного (реактивации латентной ЦМВИ или суперинфекции новым штаммом ЦМВ) инфицирования беременной [12-15].

Эпидемиология заболевания

ЦМВ встречается повсеместно. Специфические антитела класса IgG, подтверждающие перенесенную инфекцию, обнаруживаются примерно у 60% взрослого населения в развитых странах, их количество доходит до 90-100% в развивающихся странах и значительно варьирует в разных популяциях даже

в пределах одной страны в зависимости этнических и социально-экономических факторов [16-18]. В Российской Федерации частота серопозитивности составляет от 50 до 80% [19-23]. Закономерности инфицирования широко варьируют в разных популяциях, что связано с географическими, этническими и социально-экономическими особенностями. Показатели серопозитивности по ЦМВ зависят от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия, сексуальной активности. Среди беременных частота выявления ЦМВ-антител достигает 42,6-94,5% [24].

Источником инфекции для беременной является человек, зараженный ЦМВ. После первичной инфекции выделение вируса из организма обычно продолжается несколько месяцев. У детей при заражении в перинатальный период выделение вируса может продолжаться до 5 лет [12, 25]. Как у взрослых, так и у детей состояние латентной инфекции может чередоваться с периодической реактивацией, во время которых вновь начинается выделение вируса.

Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности достигает в среднем 2%, частота внутриутробного инфицирования плода в среднем составляет 32% [16, 26]. Вероятность передачи вируса плоду при первичном заражении матери возрастает по мере увеличения срока беременности (с 30% в I триместре до 72% в III триместре) [7]. При этом наиболее тяжелые поражения плода возникают при заражении в I триместре беременности [6, 7, 11]. Трансплацентарное инфицирование в I триместре приводит к порокам развития центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчевыводящих путей, врожденному циррозу печени, хориоретинитам, блокаде проводящих путей сердца. Инфицирование на более поздних сроках беременности может быть причиной развития прогрессирующей желтухи, геморрагического синдрома, гепатоспленомегалии, пневмонии.

При реактивации латентного вируса или реинфекции ЦМВ во время беременности частота его передачи плоду существенно меньше: около 1,5-2% случаев при обострении инфекции и до 20% при повторном заражении ЦМВ [16]. Дифференцировать реактивацию латентной ЦМВИ и суперинфекцию другим штаммом вируса можно только с помощью молекулярного анализа выделенных изолятов. Согласно ряду исследований, учитывая, что в период беременности реактивация или реин-фекция ЦМВ имеет место существенно чаще, чем первичное заражение вирусом в период беременности, именно вторичная инфекция обусловливает 50-80% всех случаев внутриутробного инфицирования [15, 27, 28].

Частота распространенности врожденной ЦМВИ среди живорожденных новорожденных находится в пределах от 0,5 до 2,5%, составляя в среднем около 1%, и значительно варьирует в различных изучаемых популяциях [16, 29]. В странах Западной Европы и Северной Америки ЦМВИ рассматривается как самая частая врожденная вирусная инфекция (до 2,2% среди всех живорожденных с учетом бессимптомного носи-тельства) [16, 30].

Частота развития клинических форм врожденной ЦМВИ, по данным когортных исследований различных стран, колеблется от 10 до 70%, при которых от 20 до 60% детей развивают тяжелые и среднетяжелые необратимые последствия, такие как нарушения слуха, эпилепсия, задержка умственного,

психомоторного и речевого развития, атрофия зрительного нерва [12, 31-34]. 30-90% инфицированных новорожденных имеют субклиническую форму врожденной ЦМВИ, при которой у 10-20% детей в дальнейшем развиваются отдаленные необратимые последствия [31, 32, 34].

Согласно данным Росстата, за 2010-2018 гг. в Российской Федерации официально зарегистрировано 22 240 случаев заболеваний ЦМВИ, в том числе в 2018 г.- 2023 случая. Реальное число больных ЦМВИ, как детей, так и взрослых, во много раз превышает количество зарегистрированных случаев заболевания. Показатели ежегодной заболеваемости врожденной ЦМВИ в Российской Федерации за 2008-2018 гг. имеют тенденцию к снижению с 0,15 в 2008 г. до 0,09 на 100 тыс. населения в 2018 г. [35]. Однако статистические данные не отражают реальной картины. По данным форм федерального статистического наблюдения № 2, за период с 2009 по 2018 г. в Москве зарегистрировано лишь 63 случая врожденной ЦМВИ [36]. Сегодня количество зарегистрированных случаев болезни ничтожно по сравнению с расчетным числом случаев врожденной ЦМВИ у младенцев. Учитывая, что количество родов в 2019 г. в РФ насчитывало 1 648 954, в Москве - 137 355, а частота врожденной ЦМВИ составляет в среднем 0,5-1% среди живых новорожденных, количество младенцев, антенатально инфицированных ЦМВ, в отчетном году должно составлять от 8000 до 16 000 в стране и от 700 до 1400 в Москве, из них 800-1600 и 70-140 детей должны иметь клинически выраженную форму болезни [37, 38].

Особенности кодирования заболевания по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Р35.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция

Классификация заболевания

Врожденная ЦМВИ [39]:

1. Клинические формы:

■ среднетяжелая и тяжелая;

■ легкая;

■ изолированное снижение слуха.

2. Субклиническая форма

3. Осложнения.

Клиническая картина заболевания

Клинические формы врожденной ЦМВИ являются результатом трансплацентарного заражения плода, как правило, до 20 нед беременности. Наиболее тяжелой является генерализованная клинически выраженная ЦМВИ, характеризующаяся поражением костного мозга, печени, ЖКТ и нервной системы. Основные клинические проявления и симптомы представлены в табл. 1. При нейросонографическом исследовании (НСГ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга могут регистрироваться следующие изменения: кальцинаты (наиболее часто перивентрикулярные, а также кортикальные), кисты (субэпендимальные, перивентрикулярные, порэнцефаличе-ские), вентрикулодилатация, лентикулостриарная васкулопатия, редко - интракраниальные кровоизлияния. Магнитно-резонан-

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таблица 1. Возможные клинические проявления и симптомы у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией [48]

Клинические проявления и симптомы

Малая масса тела для гестационного срока (масса тела при рождении <-230 для ГВ) Микроцефалия (окружность головы <-230 для ГВ)

Петехии или пурпура (выявляются в течение первых часов после рождения и могут персистировать несколько недель) Сыпь по типу «черничного кекса» (внутрикожный гематопоэз)

Желтуха (ЦМВ-ассоциированная: появляется в 1-е сутки после рождения и персистирует дольше физиологической)

Гепатомегалия

Спленомегалия

Неврологические симптомы (угнетение безусловно рефлекторной деятельности, вплоть до комы, слабо вызываемые рефлексы) Судороги

Изменения при лабораторных и инструментальных исследованиях

Анемия

Тромбоцитопения (отмечается на 1-й неделе жизни, спонтанно восстанавливается после 2-й недели жизни) Лейкопения, изолированная нейтропения

Повышение уровня трансаминаз (аланин- и/или аспартатаминотрансфераза) Конъюгационная гипербилирубинемия

Патологические индексы в ликворе (повышения уровня белка, плеоцитоз), положительная ЦМВ ДНК

Нейровизуализационная картина: кальцификаты, перивентрикулярные кисты, вентрикулодилатация, субэпендимальные кисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушение миграции серого и белого вещества, гипоплазия мозжечка, лентикулостриарная васкулопатия

Нейросенсорная тугоухость, вплоть до глухоты, одно- или двусторонняя

Патология со стороны органа зрения: хориоретинит, ретинальные кровоизлияния, атрофия зрительного нерва, катаракта, косоглазие

сная томография (МРТ) - недостаточно чувствительный метод для выявления кальцификатов, но с ее помощью наилучшим образом можно диагностировать нарушения нейрональной миграции, мальформации коры (атипичный рисунок извилин в виде лисэнцефалии или полимикрогерии), кортикальную атрофию и задержку миелинизации [40-45]. Летальность среди новорожденных с тяжелой формой врожденной ЦМВИ достигает 5-7% [46, 47].

В 2015 г. эксперты в области лечения врожденной ЦМВИ у детей пришли к консенсусу о необходимости классифицировать ее клиническую форму по тяжести заболевания [39, 48].

К среднетяжелой и тяжелой форме относятся клинические и инструментальные проявления поражения ЦНС, жизнеугро-жающее течение болезни или множественные проявления, характерные для врожденной ЦМВИ [39]:

■ множественные проявления [тромбоцитопения, петехии, гепато- и спленомегалия, малый размер к сроку гестации, гепатит (повышение трансаминаз и/или билирубина)];

■ клинические признаки менингоэнцефалита, в том числе судороги;

■ офтальмологические признаки хориоретинита;

■ микроцефалия;

■ выявленные при НСГ, КТ или МРТ характерные нарушения структуры головного мозга (кальцификаты,

перивентрикулярные кисты, вентрикулодилатация, субэпендимальные псевдокисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушение миграции серого и белого вещества, гипоплазия мозжечка, мозговая гипоплазия, дисплазия гипокампа, лентикулостриарная васкулопатия).

К легкой форме относятся изолированные проявления (1 или 2), клинически незначимые или транзиторные, такие как невыраженная гепатомегалия, или однократное измерение низкого количества тромбоцитов, или однократное повышение аланин-/аминотрансферазы.

Врожденная ЦМВИ у детей с изолированным снижением слуха. При данной форме отсутствуют клинические и лабораторные признаки заболевания, за исключением изолированного снижения слуха (равно или более 21 дБ). Вместе с тем если новорожденный не прошел исследование слуха с помощью отоакустической эмиссии, необходимо проводить дифференциальный диагноз между врожденной ЦМВИ и другими причинами тугоухости.

Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма устанавливается при наличии в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна) ЦМВ при отсутствии клинически значимых признаков заболевания, изменений в гемограмме, биохимическом профиле крови и при инструментальном обследовании. Несмотря на это, у значительной части таких детей до 10-20% случаев

врожденной ЦМВИ, протекающей бессимптомно в периоде новорожденное™, в течение первых 3-6 мес жизни постепенно начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит (поздние проявления врожденной ЦМВИ). Дети с субклинической формой требуют динамического наблюдения на амбулаторном этапе.

Снижение слуха (вплоть до глухоты) может прогрессировать в течение нескольких лет. У детей с врожденной формой ЦМВИ (в том числе субклинической) мониторинг функции слуха должен продолжаться до школьного возраста, так как около 40% нарушений слуха формируются после неонатального периода у детей с нормальным результатом слухового теста в неонатальном периоде [40, 41, 49, 50].

Осложнения

Риск неблагоприятных отдаленных последствий наиболее высок при клинически выраженной ЦМВИ [50-53]. Могут развиваться задержка психомоторного, умственного развития (50% случаев), нейросенсорная глухота (50%) или двустороннее снижение слуха (37%), нарушение восприятия речи при сохранении слуха (27%), нарушения зрения (22-58%), одно или более из следующих признаков: микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит, с частотой около 50% случаев [14, 30, 53-56]. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейро-сенсорной инвалидностью [57]. При наличии микроцефалии частота инвалидности составляет более 50% [51, 58]. В 25-40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более старшем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в сочетании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы [51].

Могут формироваться хронический гепатит и цирроз печени, поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром), пневмосклероз, внутрижелудочковые кровоизлияния.

Не только клинически выраженная, но и субклиническая ЦМВИ может приводит к формированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23% случаев), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5%), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении [14, 31, 50, 51, 54, 56, 59]. Поражения ЦНС, связанные с ЦМВ у ребенка, увеличивают уровень детской инвалидности, снижают показатели умственного, психического и физического развития ребенка. Тугоухость при врожденной ЦМВИ сопровождается поражением вестибулярного аппарата (до 92,3%), которое нередко прогрессирует (до 50%) [52, 60]. Имеет место значительная недооценка изолированных нарушений равновесия при сохранном слухе. При латентной врожденной ЦМВИ нарушения вестибулярной функции различной степени выраженности диагностируются почти у половины (до 45%) детей в младшем школьном возрасте [61].

Диагностика заболевания

Критерии установления диагноза

Доказательством наличия антенатального заражения ЦМВ является обнаружение ДНК ЦМВ в любом биологическом материале (мазок со слизистой оболочки ротоглотки/слюна, кровь,

моча, и/или спинномозговая жидкость) в первые 3 нед жизни ребенка [48, 62, 63]. Согласно проведенным исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ находится на уровне 98,8-100% при 99,1% специфичности, чувствительность обнаружения ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости составляет 80-100% при специфичности 99-100% [64-69]. Доказательная база по прогностическому значению положительной ДНК в спинномозговой жидкости противоречива [44, 70-72]. В наиболее крупном когортном исследовании положительная ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости ассоциирована с высокой частотой симптомов врожденной ЦМВИ, включая нейросенсорную тугоухость, в неонатальном периоде, тогда как взаимосвязь с нейросенсорной тугоухостью в 6 мес не выявлена [73]. Положительная ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости подтверждает вовлеченность ЦНС в инфекционный процесс, однако отрицательный результат не исключает нейроинфекции [72]. Чувствительность метода составляет 81%, специфичность 47,8% [73].

Определение антител класса !дМ к ЦМВ может быть использовано для установления диагноза врожденной ЦМВИ в случае недоступности ПЦР или в сомнительных случаях как дополнительное исследование, но необходимо учитывать возможные ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Чувствительность метода колеблется от 40,7 до 84,4%, специфичность составляет 100% [74-76].

Диагноз «врожденная ЦМВИ» не может быть установлен на основании выявления у новорожденного антител класса ^ к ЦМВ [77]. Убедительные данные о диагностической значимости авидности ^ для диагностики врожденной ЦМВИ у новорожденных в литературе отсутствуют. На диагностический результат могут оказывать влияние трансплацентарные материнские антитела [78-80].

Диагноз «врожденная ЦМВИ» с указанием тяжести клинической формы устанавливается новорожденному при подтверждении факта антенатального заражения ЦМВ и наличии характерных признаков заболевания (табл. 2), этиология которых подтверждена выявлением в биоматериалах ДНК ЦМВ методом ПЦР [39, 48].

Тяжесть клинической формы устанавливается в соответствии с критериями, перечисленными выше.

Диагноз «врожденная ЦМВИ, субклиническая форма» устанавливается новорожденному при подтверждении факта антенального заражения ЦМВ путем выявления в любом биологическом материале (слюна, моча, кровь) ДНК ЦМВ и отсутствии характерных признаков заболевания (см. табл. 1) [39, 48].

Жалобы и анамнез

■ При наличии в анамнезе матери подозрения или подтвержденных данных, свидетельствующих о перенесенной (первичной, латентной, реинфекции другим штаммом) ЦМВИ во время беременности рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики врожденной инфекции [13, 28, 48, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 2).

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таблица 2. Показания к проведению обследования на врожденную цитомегаловирусную инфекцию у новорожденных [48]

Физикальный осмотр:

- гепатоспленомегалия;

- петехии, пурпура, сыпь по типу «черничного кекса»;

- желтуха (затяжная или конъюгированная гипербилирубинемия);

- микроцефалия (окружность головы <-230 для гестационного возраста)

Неврологические нарушения:

- судороги неясной этиологии

Лабораторные изменения:

- затяжная желтуха с повышением трансаминаз;

- конъюгационная гипербилирубинемия;

- тромбоцитопения неясной этиологии, учитывать также лейкопению или анемию Изменения при нейровизуализации:

- внутричерепные кальцификаты (чаще перивентрикулярные);

- внутричерепная вентрикуломегалия неясной этиологии;

- перивентрикулярные кисты, субэпендимальные псевдокисты;

- аномалии белого вещества;

- атрофия коры;

- нарушение миграции серого/белого вещества;

- гипоплазия мозжечка;

- лентикулостриарная васкулопатия

Офтальмологические изменения:

- изменения при офтальмологическом осмотре, характерные для врожденной ЦМВИ (в том числе хориоретинит);

- врожденная катаракта

Отрицательный результат при исследовании слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии Признаки инфекции, выявленные при антенатальном обследовании плода (УЗИ или МРТ) Серология матери:

- доказанная сероконверсия матери;

- наличие симптомов инфекционного заболевания, характерных для ЦМВИ (мононуклеозоподобный синдром, повышение температуры тела или подобное ОРВИ заболевание неустановленной этиологии) или имеющегося обследования на вирусы

в связи с подозрением на реактивацию либо вторичное заражение ЦМВ у серопозитивных беременных (положительный уровень в начале беременности)

Недоношенность <28 нед гестации:

- стартовый скрининг для дальнейшей дифференциальной диагностики между врожденной и постнатальной ЦМВИ Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Комментарий. Подозрением на возможно перенесенную ЦМВИ во время беременности может служить наличие подобного ОРВИ заболевания или повышение температуры во время беременности при отсутствии подтверждения этиологии данных клинических проявлений [83]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

■ При признаках внутриутробной инфекции, выявленных антенатально при УЗИ и МРТ плода, рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной инфекции [48, 81, 84-88].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. К специфичным УЗ-признакам ЦМВИ относятся кальцификаты в головном мозге (чаще перивентрикулярно), вентрикуломегалия, микроцефалия, гепатоспленомегалия. Менее

специфичными, но встречающимися при ЦМВИ могут быть такие УЗ-признаки, как перивентрикулярные, субэпендимальные кисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушение миграции серого и белого вещества, гипоплазия мозжечка, лентикулостриарная васкулопатия, задержка развития плода, асцит, гидроторакс [48, 84]. Наличие антенатальныхУЗ-при-знаков внутриутробной инфекции, по данным нескольких исследований, обладают 50-90,6% чувствительностью, 66,4-97,5% специфичностью, 61,1-84,4% положительной прогностической значимостью, 83,8-96,1% отрицательной прогностической значимостью в качестве предиктора врожденной ЦМВИ [84, 85, 88]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

■ Всем недоношенным новорожденным ГВ 28 нед и менее рекомендуется назначить обследование на ЦМВИ для дальнейшей дифференциальной диагностики в случае развития постнатальной ЦМВИ [48, 89-92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

■ При обнаружении при патоморфологическом исследовании последа гистологических признаков поражения плаценты, характерных для ЦМВИ или антигенов ЦМВ, рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной инфекции [93].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

■ При наличии у новорожденного лабораторных и/или инструментальных признаков, характерных для ЦМВИ, рекомендуется назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной инфекции [13, 48, 53, 55, 57, 94-96].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Спектр возможных лабораторных и инструментальных изменений представлен в табл. 1 и 2. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

Физикальное обследование

■ Новорожденному с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется проведение визуального терапевтического осмотра [39, 48, 51].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Основные клинические признаки, характерные для врожденной ЦМВИ, представлены в табл. 1.

Наиболее часто у новорожденных с врожденной ЦМВИ встречается микроцефалия, которая является прогностическим признаком неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, в связи чем большинство экспертов рекомендуют обследование новорожденных с малыми размерами к сроку гестации в сочетании с микроцефалией, а не рутинное обследование новорожденных с малыми размерами к сроку гестации [48]. По данным метаанализа, микроцефалия значимо коррелирует с неблагоприятными неврологическими исходами [96].

■ При наличии клинических признаков врожденной инфекции рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной инфекции [48, 51, 53, 94].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Основные клинические признаки, характерные для врожденной ЦМВИ, представлены в табл. 1.

Лабораторные диагностические исследования

■ В качестве основного диагностического метода у новорожденных с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется использовать определение ДНК ЦМВ методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, слюне, мазках со слизистой оболочки ротоглотки ме-

тодом ПЦР, в моче методом ПЦР, количественное исследование в первые 3 нед жизни для этиологической верификации вирусной инфекции [48, 64, 65, 67]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Рекомендуется провести диагностику как можно в более ранние сроки. При выделении вируса после 3 нед жизни уже нельзя исключить интранатальное или ранее постнатальное заражение. Наиболее информативным для выявления ЦМВ является исследование слюны/мазка со слизистой ротоглотки и мочи, в меньшей степени крови. Слюна/ мазок со слизистой ротоглотки и/или моча содержат большую концентрацию вируса, чем кровь, поэтому исследования являются высокочувствительными, а также неинвазивными [64, 65, 68, 97]. При исследовании слюны у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, следует исключить попадание молока в образец во избежание диагностики ЦМВ, который может присутствовать в грудном молоке, в связи с чем рекомендуется взятие образца слюны через 90 мин после кормления, а в случае положительного результата - провести подтверждающий анализ мочи методом ПЦР [27, 48, 65, 97].

По данным исследований, вирусная нагрузка в крови коррелирует с тяжестью ЦМВИ и с вовлеченностью ЦНС. На сегодняшний день клиническое значение различных концентраций ДНК ЦМВ в биоматериалах ребенка точно не охарактеризовано. Требуются дополнительные исследования [98, 99].

■ При недоступности метода ПЦР, а также в сомнительных случаях для обследования новорожденных с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется использовать определение антител класса M (IgM) к ЦМВ в крови для этиологической верификации вирусной инфекции [74-76].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Исследование проводится методом иммуно-ферментного (ИФА) или иммунохемилюминесцентного (ИХЛА) анализа с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для IgG - в МЕ/мл, для IgM - в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки). Специфические IgM в первые дни жизни свидетельствуют о первичной инфекции, но необходимо учитывать возможные ложноотрицательные и лож-ноположительные результаты. Первое исследование крови для серологической диагностики у новорожденного должно быть проведено до введения иммуноглобулинов.

■ Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого для выявления лабораторных признаков инфекции (анемия, тромбоцитопе-ния, лейкопения, нейтропения) [46, 94, 100, 101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

■ При лечении противовирусными препаратами прямого действия(код АТХ J05A)группы нуклеозидов и нуклео-тидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы

(код АТХ J05AB), новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого для контроля эффективности и безопасности лечения [39, 48, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Контроль общего (клинического) анализа крови проводится еженедельно первые 6 нед, затем на 8-й неделе и далее ежемесячно на протяжении всего курса противовирусной терапии [39]. При необходимости контроль анализов может проводиться чаще на усмотрение врача.

При нейтропении менее 500 клеток в 1 мкл противовирусный препарат прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB), временно отменяется на несколько дней либо можно снизить дозу в 2 раза, и, если количество нейтрофилов не нормализуется, препарат следует отменить [103] или, если проводится терапия ганцикловиром, перейти на менее миелотоксичный препарат валганцикловир. Также в случае тяжелой нейтропении назначаются колоние-стимулирующие факторы (код АТХ L03AA). Ганцикловир может вызывать развитие тромбоцитопении. При персистировании тромбоцитопении на фоне лечения ганцикловиром до уровня тромбоцитов менее 25,0х109/л препарат временно отменяется [43, 62, 102, 104].

■ Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ, а также при подозрении на органные поражения, обусловленные врожденной ЦМВИ (гепатит, острое повреждение почек), рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфе-раза, свободный и связанный билирубин, креатинин, мочевина) для выявления лабораторных признаков ЦМВИ и степени органных поражений [39, 46, 94, 100,

101, 105].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Лабораторные изменения, характерные для ЦМВИ, представлены в табл. 1 и 2. Для выявления органных поражений используются соответствующие показатели биохимического анализа крови.

■ При лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB), новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического для контроля эффективности и безопасности лечения для своевременной коррекции дозы противовирусного препарата [39, 48,

102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Контроль показателей (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, свободный и связанный билирубин, креатинин, мочевина, натрий, калий) проводится ежемесячно в течение курса терапии [39]. При необходимости контроль анализов может проводиться чаще, на усмотрение врача.

■ Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ не рекомендуется рутинное определение ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости методом ПЦР, количественное исследование для определения вовлеченности ЦНС [48, 51, 73].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. В ряде исследований продемонстрировано отсутствие ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости в случаях поражений ЦНС, подтвержденных методами нейровизуали-зации, а также у детей, не имевших клинических и нейро-визуальных нарушений, развивших впоследствии тяжелые неврологические нарушения, обусловленные врожденной ЦМВИ [51, 73].

■ При лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется определение ДНК ЦМВ методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование для контроля эффективности лечения [48, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Контроль вирусной нагрузки методом ПЦР (количественный) в крови необходимо провести в начале лечения и в динамике каждые 2-4 нед на протяжении лечения [48, 102, 103].

Инструментальные диагностические исследования

■ Новорожденному с подозрением или с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также с антенатально выявленными УЗ- или МРТ-изменениями головного мозга рекомендуется проведение нейросонографии для выявления поражений ЦНС [13, 45, 48, 96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

■ Новорожденному с подозрением на врожденную или с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также антенатально выявленными УЗ- или МРТ-изменениями головного мозга рекомендуется исследование слуха с помощью отоакустической эмиссии для выявления ней-росенсорной тугоухости [45, 48, 50, 57, 59, 106, 107].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Глубоконедоношенным детям исследование слуха с помощью отоакустической эмиссии проводят после достижения ими постконцептуального возраста 34 нед.

■ Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ при наличии неврологических нарушений и УЗ-патологических изменений головного мозга рекомендуется проведение МРТ головного мозга для уточнения объема и характера структурных поражений ЦНС [45, 48, 108-111].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Данное исследование выполняется при условии наличия в конкретной медицинской организации возможности его проведения. МРТ более чувствительный метод, чем КТ.

■ Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ при подозрении на органное поражение для его выявления рекомендуется проведение УЗИ брюшной полости (комплексное), почек и надпочечников, ЭхоКГ, рентгенографии легких, обзорной рентгенографии органов брюшной полости в зависимости от вовлеченности в инфекционный процесс внутренних органов [105, 112-119].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3) для УЗИ почек и надпочечников.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) для УЗИ брюшной полости, ЭхоКГ, рентгенографии легких и обзорной рентгенографии органов брюшной полости.

Иные диагностические исследования

■ Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ рекомендуется осмотр врачом-офтальмологом для выявления поражений органа зрения [48, 55].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Для выявления поражений органа зрения у глубоконедоношенных детей, находящихся на стационарном этапе выхаживания, рекомендуются повторные осмотры врачом-офтальмологом не реже 1 раза в 2 нед.

■ Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ рекомендуется осмотр врачом-неврологом для выявления неврологических нарушений [13, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Для выявления неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей, находящихся на стационарном этапе выхаживания, рекомендуется проводить повторные осмотры врачом-неврологом не реже 1 раза в 2 нед.

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Консервативное лечение

Этиотропная терапия

Лечение врожденной ЦМВИ осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), которые до настоящего времени относятся к группе off-Label -ганцикловир, валганцикловир. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады [62, 63, 103]. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом или среднетяжелом течении ЦМВИ после получения информированного согласия родителей.

Ганцикловир ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. Ганцикловир применяют при жизнеугрожаю-

щем течении болезни у новорожденных и риске инвалидизации (поражения ЦНС, легких, миокарда, печени, глаза). Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. Валганцикловир (предшественник ганцикловира) является менее токсичным по сравнению с ганцикловиром. В России зарегистрирована таблетированная форма валганцикловира, в форме суспензии препарат в России не зарегистрирован.

Лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ Л05А) ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может определяться более чем у 50% пациентов [63, 120, 121]. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню [42, 43]. Выявление нарастания количества копий ЦМВ на фоне лечения противовирусным препаратом прямого действия (код АТХ Л05А), скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [121], что наблюдается крайне редко.

Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабора-торной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению врачебного консилиума). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.

Имеются публикации, где авторы представляют клинические случаи и когорты больных с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного у детей с врожденной ЦМВИ [104, 122-130]. В экспериментах показан положительный эффект иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного при поражении головного мозга у новорожденных животных [131].

Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный, 1 мл которого содержит 100 МЕ нейтрализующей активности, назначается одновременно с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ Л05А) методом непрерывного внутривенного введения в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 ч до достижения клинико-лабораторного улучшения. Внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату.

Возможность использования в комплексной терапии врожденной ЦМВИ у новорожденных иммуноглобулинов нормальных человеческих (код АТХ Л06ВА) обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15-20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов, но их эффективность при активной ЦМВИ существенно ниже иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного.

■ Пациенту с тяжелой и среднетяжелой формами врожденной ЦМВИ рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ Л05А) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ Л05АВ) (ганцикловир, валганцикловир) длительностью 6 мес для основного этиотропного лечения и снижения не-

благоприятных отдаленных неврологических исходов, включая нейросенсорную тугоухость [39, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Противовирусная терапия проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

Ганцикловир назначается в разовой дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки путем непрерывного внутривенного введения с последующим переходом на валганцикловир в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально. Валганцикловир является препаратом выбора как менее токсичный препарат, и при отсутствии толерантности к энтеральному питанию лечение можно начинать с валганцикловира, либо переход на прием валганцикловира должен быть осуществлен в максимально короткие сроки. При отсутствии клинического эффекта от терапии валганцикловиром возобновляется терапия ганцикловиром. Рекомендуемая общая продолжительность введения ганцикловира не более 6 нед [132].

■ Новорожденному с легкой формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. Лечение может быть назначено в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и при согласии родителей. Дозы препаратов представлены в вышеизложенной тезисной рекомендации.

■ Новорожденному с врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха рутинно не рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ганцикловир, валганцикловир) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. В настоящее время недостаточно данных о лечении изолированного снижения слуха при врожденной ЦМВИ. Проведенные исследования включали общую когорту детей с клинической и субклинической формой врожденной ЦМВИ и с малым количеством пациентов с изолированным снижением слуха либо с поздним началом противовирусной терапии (>4 мес) [54, 102, 103, 133-135]. Имеющиеся в литературе данные о прогрессировании и восстановлении слуха без проведенной терапии противоречивы [136-138]. Ретроспективное исследование терапии изолированного снижения слуха демонстрирует улучшение слуха после 1 года терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [139]. Для определения научно обоснованной тактики лечения врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха американскими исследователями проводятся 2 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследования (РКИ) терапии валганцикловиром длительностью 6 мес ValEAR (NCT03107871) (дата завершения исследования - июль 2024 г.) и длительностью 6 нед с поздним началом от 1 мес до 4 лет (NCT01649869) (завершен набор участников) [140, 141]. Также завершен набор пациентов в нидерландское нерандомизированное ис-

следование с группой контроля по лечению изолированного снижения слуха при врожденной ЦМВИ The Leiden CONCERT Study 2.0 валганцикловиром курсом 6 нед (NCT02005822) [142]. Результаты пока не опубликованы.

Учитывая вышеизложенное, терапия врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха может проводиться в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей.

■ Новорожденному с субклинической формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. В настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные по лечению субклинической формы врожденной ЦМВИ. Для определения научно обоснованной тактики ведения пациентов с субклинической формой продолжается набор участников в нерандомизированное исследование по предупреждению развития нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной субклинической формой ЦМВИ и терапией валганцикловиром длительностью 4 мес (NCT03301415)(дата завершения исследования - декабрь 2024 г.) [143].

■ Новорожденному с клиническими формами врожденной ЦМВИ, требующими лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ганцикловир, валганцикловир) для формирования ЦМВ-специфичного иммунного ответа и повышения эффективности лечения [123, 124, 126, 130, 144, 145].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий. Иммуноглобулин человека антицитоме-галовирусный назначается в дозе 1 мл/кг каждые 48 ч до исчезновения клинических симптомов. В описанных клинических случаях представлены курсы до 6 введений [127, 129, 145]. Дозы и длительность лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозидов и нуклеотидов, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ганцикловир, валганцикловир), указаны в тезисных рекомендациях по лечению тяжелой и средне-тяжелой формы.

Хирургическое лечение

Неприменимо.

Иное лечение

Патогенетическая терапия

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами. Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к консультации врача-нейрохирурга. Наличие хориоретинита требует наблюдения врачом-офтальмологом.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества Оценка выполнения

1. Выполнен визуальный терапевтический осмотр Да/нет

Выполнено определение ДНК ЦМВ (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической

2. и пуповинной крови, и/или методом ПЦР в слюне, и/или в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, в моче методом ПЦР, количественное исследование Да/нет

3. Выполнено определение антител класса M (IgM) к ЦМВ в крови при недоступности метода ПЦР Да/нет

4. Выполнен общий (клинический) анализа крови развернутый Да/нет

5. Выполнен биохимический анализ крови общетерапевтический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, свободный и связанный билирубин, креатинин, мочевина) Да/нет

Выполнена нейросонография новорожденному с подозрением на врожденную ЦМВИ или

6. с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также антенатально выявленными УЗ- или МРТ-изменениями головного мозга Да/нет

Выполнено исследование слуха с помощью отоакустической эмиссии у новорожденного

7. с подозрением на врожденную ЦМВИ или с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также антенатально выявленными УЗ- или МРТ-изменениями головного мозга Да/нет

8. Выполнен осмотр врачом-офтальмологом Да/нет

9. Выполнен осмотр врачом-неврологом Да/нет

10. Выполнено назначение противовирусных препаратов прямого действия (код АТХ J05A) при среднетяжелой и тяжелой формах Да/нет

11. Выполнено введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного при лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) Да/нет

12. Выполнен общий (клинический) анализа крови развернутый в динамике при лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) Да/нет

Выполнен биохимический анализ крови общетерапевтический в динамике при

13. лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) (аланин-, аспартатаминотрансфераза, свободный и связанный билирубин, креатинин, мочевина, натрий, калий) Да/нет

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает в себя назначение лекарственных средств в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седатив-ная, кардиотоническая, вазопрессорная, волюмэспандерная терапия).

Грудное вскармливание

■ Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ не рекомендуется прекращать вскармливание материнским молоком [146].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Медицинская реабилитация проводится в зависимости от органных поражений по направлению профильных специалистов (врач-невролог, врач - сурдолог-отоларинголог, врач-офтальмолог).

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

В опубликованных протоколах по ведению беременных из группы риска по заражению ЦМВ или с подтвержденной ЦМВИ целью основных мероприятий по профилактике врожденной ЦМВИ является снижение первичного и повторного заражения беременной и предупреждение вертикальной трансмиссии во время беременности [147]. По данным проведенных исследований наиболее эффективным методом профилактики является информирование беременной о соблюдение гигиены для предупреждения заражения [148-150]. В качестве терапии, направленной на предупреждение вертикальной трансмиссии у беременных с острой или вторичной активной ЦМВИ, зарубежными исследователями изучалось использование валацикловира и иммуноглобулина человека антицитомега-ловирусного. В настоящее время ряд нерандомизированных исследований продемонстрировал эффективность применения иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного [151-155]. Однако проведенные РКИ не показали эффективность данной терапии [156, 157]. Проведенное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ продемонстрировало

Новорожденный с подозрением на ЦМВИ (анамнестические и/или клинические данные, изменения на НСГ, отрицательный результат при исследовании слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии)

Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в слюне, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР, определение ДНК цитомегаловируса методом ПЦР в периферической и пуповинной крови или определение антител класса М (IgM) к цитомегаловирусу

в крови при отсутствии возможности определения ДНК

Да

Выявлены клинические признаки, характерные для врожденной ЦМВИ

Нет

Алгоритм действий врача

эффективность и безопасность применения #валацикловира в I триместре у беременных с острой ЦМВИ в качестве профилактики заражения плода или снижения его последствий, если инфицирование уже произошло [158]. В то же время опубликованный метаанализ, продемонстрировавший эффективность профилактики валацикловиром в отношении снижения риска заболеваемости врожденной ЦМВИ, указал на низкую степень доказательности включенных исследований и отсутствие данных о влиянии препарата на течение инфекции и снижение риска развития симптоматической формы у плода, что требует дополнительного изучения [159]. Методы специфической профилактики врожденной ЦМВИ, основанные на вакцинации женщин высокого риска, в настоящее время находятся в стадии клинических испытаний.

Диспансерное наблюдение

■ Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерное наблюдение врачом -сурдологом-отоларингологом для контроля функции слуха [39, 48, 57, 59, 107, 138]. Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Диспансерное наблюдение врача сурдолога-отоларинголога проводится каждые 3-6 мес на первом году жизни, каждые 6 мес до 3-летнего возраста и ежегодно до 10-19 лет [39, 48, 57, 138].

■ Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерное наблюдение врачом-инфекционистом [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. Диспансерное наблюдение врача-инфекциониста проводится ежегодно до 2 лет [48].

■ Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерное наблюдение врача-офтальмолога [39, 48, 55, 160].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Диспансерное наблюдение врачом-офтальмологом проводится на 1-м месяце жизни, далее ежегодно до 18 лет либо чаще по рекомендации врача-офтальмолога [39, 48, 55, 160]. Отдаленные последствия врожденной ЦМВИ как клинической, так и субклинической форм, такие как страбизм, нистагм, атрофия зрительного нерва, корковое нарушение зре-

НеоЦитотект

®

РУЛС-002341

Д Biotest

From Nature For Life

БЕЗОПАСНЫЙ И НАДЕЖНЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН ЧЕЛОВЕКА АНТИЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЙ

Q | рД ^ На территории России и СНГ продвижением препаратов «Биотест» занимается компания «МЕДИПАЛ»

115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 47, корп. 4

Тел.: +7 (499) 426-09-95

e-mail: ¡nfo@medipal.ru; www.medipal.ru

Краткая информация по препарату НеоЦитотект:

Лекарственная форма: Раствор для инфузий.

Солав: в 1 мл раствора содержится белка плазмы человека - 50 мг; содержание антител против цитомегаловируса - не менее 100Е.

Показания: профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов с подавленной медикаментами иммунной системой; предотвращение манифестации заболевания после инфицирования ЦМВ. Терапия ЦМВ инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, у недоношенных детей и новорожденных, а также у пациентов с подавленным медикаментами иммунитетом или иммунодефицитом, вызванным другими причинами (СПИД). Возрастные ограничения отсутствуют.

Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека.

Режим дозирования: Профилактика -1 мл/кг массы тела с интервалом 2-3 недели не менее 6 раз. Терапия -1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до исчезновения клинических симптомов.

Побочное действие: побочные явления могут встречаться при высокой скорости введения; у пациентов с полным или частичным иммунодефицитом; у пациентов, получающих иммуноглобулин человека впервые или при переходе на другой препарат иммуноглобулина.

Меры предосторожности: необходимо строго соблюдать рекомендуемую скорость введения. Перед использованием ознакомиться с подробной инструкцией по применению.

ния, реактивация хориоретинита, могут развиваться в течение всего детского возраста. Крупное когортное исследование показало, что атрофия зрительного нерва у детей с врожденной ЦМВИ в среднем была выявлена в возрасте 5,4 года, корковое нарушение зрения - в 5,1 года, страбизм - в 4,5 года при клинической форме врожденной ЦМВИ и в 10,9 года при субклинической, нистагм - в 7,9 года, реактивация хориоретинита на 1-2-м году жизни. Различные нарушения зрения при субклинической форме диагностировались до 17,1 года [160].

■ Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерное наблюдение врачом-неврологом [39, 48, 50, 133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий. Диспансерное наблюдение врачом-неврологом проводится ежегодно до 7лет либо чаще [34, 50, 133].

Организация оказания медицинской помощи

Новорожденный с подозрением на клиническую форму врожденной ЦМВИ должен быть переведен из акушерского стационара в профильное отделение (отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных детской больницы, перинатального центра и др.). Обследование ребенка может проводиться как на этапе акушерского стационара, так и в профильных отделениях (зависит от возможностей конкретных медицинских организаций). Новорожденных от матерей с первичной ЦМВИ во время беременности и/или антенатальными признаками врожденной ЦМВИ, но без характерных клинико-лабораторных проявлений врожденной ЦМВИ после рождения по возможности необходимо направить на второй этап выхаживания для обследования и исключения врожденной ЦМВИ.

Если ребенок по какой-то причине не был переведен из родильного дома на второй этап выхаживания или у новоро-

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

жденного выявлен отрицательный результат при исследовании слуха с помощью отоакустической эмиссии, в рекомендациях по выписке указывается необходимость его обследования и реализации динамического наблюдения в амбулаторных условиях для исключения/подтверждения субклинической формы (в том числе и изолированного снижения слуха) врожденной ЦМВИ. В этом случае верификация (исключение) врожденной ЦМВИ осуществляется амбулаторно специалистами детской поликлиники (врач-педиатр, врач-инфекционист). В случае выявления амбулаторно клинической формы врожденной ЦМВИ, а также при невозможности выполнить определение ДНК ЦМВ методом ПЦР или недостаточной информативности динамических серологических исследований новорожденный должен быть направлен, согласно региональной маршрутизации, в ту профильную МО, в которой будет обеспечено полноценное обследование и лечение ребенка с врожденной инфекционной патологией.

Лечение новорожденных с клинической формой врожденной ЦМВИ должно начинаться в стационарных условиях (как внутривенной, так и оральной формой противовирусных препаратов прямого действия, код АТХ Л05А). Учитывая длительный курс противовирусной терапии, после выписки из стационара на амбулаторном этапе лечение продолжается оральной формой противовирусных препаратов прямого действия (код АТХ Л05А) при условии стабильного состояния ребенка. Контроль эффективности и безопасности лечения проводится как в стационаре, так и на амбулаторном этапе.

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1) Стабильное удовлетворительное состояние ребенка.

2) Стабилизация лабораторных показателей.

3) Отсутствие противопоказаний к выписке.

Дополнительная информация (в том числе факторы,

влияющие на исход заболевания или состояния)

Дополнительная информация отсутствует.

Балашова Екатерина Николаевна (Ekaterina N. Balashova)* - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова, доцент кафедры неонатологии института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: katbal99@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-3741-0770

Васильев Валерий Викторович (Valeriy V. Vasiliev) - профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, руководитель отдела врожденной инфекционной патологии, ведущий научный сотрудник ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: vcubed@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2579-2799

Вайнштейн Наталья Петровна (Natalya P. Vaynshteyn) - кандидат медицинских наук, заведующий инфекционным отделением № 1 для новорожденных ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, доцент кафедры госпитальной педиатрии ФГАОУ ВО РГМУ им. Н.И. Пи-рогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: ngolubkina@inbox.ru

Дегтярева Марина Васильевна (Marina V. Degtyareva) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неонатологии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mvdegtyareva@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1769-5430

* Автор для корреспонденции.

Зубков Виктор Васильевич (Victor V. Zubkov) - доктор медицинских наук, директор Института неонатологии и педиатрии, заведующий кафедрой неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова», профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: v_zubkov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8366-5208

Иванова Анна Александровна (Anna A. Ivanova) - врач - клинический фармаколог СПб ГБЗУ «Детская городская больница № 17 Святителя Николая Чудотворца», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Игнатко Ирина Владимировна (Irina V. Ignatko) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: iradocent@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9945-3848

Карпова Анна Львовна (Anna L Karpova) - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по неонатологии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ», главный внештатный неонатолог Минздрава Калужской области, Москва, Российская Федерация E-mail: anna1409@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1024-0230

Лобзин Юрий Владимирович (Yuri V. Lobzin) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, президент ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: niidi@niidi.ru https://orcid.org/0000-0002-6934-2223

Малютина Людмила Вячеславовна (Ludmila V. Malyutina) - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по педиатрической части Щелковского перинатального центра, доцент кафедры неонатологии ФГБУЗ «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Российская Федерация E-mail: luda336.7272@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-7225-2053

Овсянников Дмитрий Юрьевич (Dmitry Yu. Ovsyannikov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО «РУДН им. Патриса Лумумбы», Москва, Российская Федерация E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-4961-384X

Панкратьева Людмила Леонидовна (Ludmila L. Pankratyeva) - доктор медицинских наук, заведующий отделением ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-1339-4155

Савенкова Марина Сергеевна (Marina S. Savenkova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической и функциональной диагностики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-1648-8683

Сенькевич Ольга Александровна (Olga A. Senkevich) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, неонатологии и перинатологии с курсом неотложной медицины Института непрерывного профессионального образования и аккредитации ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России, Хабаровск, Российская Федерация E-mail: senkevicholga@ya.ru https://orcid.org/0000-0003-4195-2350

Шахгильдян Василий Иосифович (Vasiliy I. Shakhgildyan) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, врач-инфекционист Госпиталя MD-GROUP (Перинатального центра) и клинического госпиталя «Лапино» Группы компаний «Мать и дитя», Москва, Российская Федерация E-mail: vishakh@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-8686-0487

Шабалов Николай Павлович (ЖЫ^у P. Shabalov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских

болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Ионов Олег Вадимович (Oleg V. Ionov) - доктор медицинских наук, заведующий ОРИТ им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), председатель Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация Е-таИ: o_ionov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-4153-133X

Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitriy N. Degtyarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова», заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация E-mail: d_degtiarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8975-2425

Володин Николай Николаевич (Nikolay N. Volodin) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент РАСПМ, руководитель отдела педиатрии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: 0209vnn@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2667-8229

ЛИТЕРАТУРА

1. Swanson E.C., Schleiss M.R. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy // Pediatr. Clin. North Am. 2013. Vol. 60, N 2. P. 335-349.

2. Lazzarotto T., Blazquez-Gamero D., Delforge M.L., Foulon I., Luck S., Modrow S. et al. Congenital cytomegalovirus infection: a narrative review of the issues in screening and management from a panel of European experts // Front. Pediatr. 2020. Vol. 8. P. 13.

3. Davis N.L., King C.C., Kourtis A.P. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Birth Defects Res. 2017. Vol. 109, N 5. P. 336-346.

4. Шахгильдян В.И. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение.

2017. № 3. P. 70-82.

5. Emery V.C., Lazzarotto T. Cytomegalovirus in pregnancy and the neonate // F1000Res. 2017. Vol. 6. P. 138.

6. Picone O., Vauloup-Fellous C., Cordier A.G., Guitton S., Senat M.V., Fuchs F. et al. A series of 238 cytomegalovirus primary infections during pregnancy: description and outcome // Prenat. Diagn. 2013. Vol. 33, N 8. P. 751-758.

7. Enders G., Daiminger A., Bader U., Exler S., Enders M. et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age // J. Clin. Virol. 2011. Vol. 52, N 3. P. 244-246.

8. Simonazzi G., Cervi F., Zavatta A., Pellizzoni L., Guerra B., Mastroroberto M. et al. Congenital cytomegalovirus infection: prognostic value of maternal DNAemia at amniocentesis // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 64, N 2. P. 207-210.

9. Zavattoni M., Furione M., Lanzarini P., Arossa A., Rustico M., Tassis B. et al. Monitoring of human cytomegalovirus DNAemia during primary infection in transmitter and non-transmitter mothers // J. Clin. Virol. 2016. Vol. 82. P. 89-93.

10. Delforge M.L., Costa E., Brancart F., Goldman D., Montesinos I., Zaytouni S. et al. Presence of cytomegalovirus in urine and blood of pregnant women with primary infection might be associated with fetal infection // J. Clin. Virol. 2017. Vol. 90. P. 14-17.

11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B., Britt W.J., Stagno S. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 216-220.

12. Townsend C.L., Forsgren M., Ahlfors K., Ivarsson S.A., Tookey P.A., Peckham C.S. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56, N 9. P. 1232-1239.

13. Maltezou P.G., Kourlaba G., Kourkouni E., Luck S., Blazquez-Gamero D., Ville Y. et al. Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: systematic review and meta-analysis // J. Clin. Virol. 2020. Vol. 129. Article ID 104518.

14. Fowler K.B., Boppana S.B. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 226-231.

15. Puhakka L., Renko M., Helminen M., Peltola V., Heiskanen-Kosma T., Lappalainen M. et al. Primary versus non-primary maternal cytomegalovirus infection as a cause of symptomatic congenital infection-register-based study from Finland // Infect. Dis. (Auckl). 2017. Vol. 49, N 6. P. 445-453.

16. Kenneson A.C.M. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276.

17. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Moura Brito R.M., de Lima Isaac M., de Carvalho e Oliveira P.F., Boppana S. et al. Birth prevalence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 49, N 4. P. 522-528.

18. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Aragon D.C., Duarte G., Fowler K.B., Boppana S. et al. Seroconversion for cytomegalovirus infection during pregnancy and fetal infection in a highly seropositive population: «the BraCHS Study» // J. Infect. Dis.

2018. Vol. 218, N 8. P. 1200-1204.

19. Козлова С.Н., Савельева Е.В. Распространенность герпесвирусных инфекций у детей дошкольного образовательного учреждения // Уральский медицинский журнал. 2015. № 4 (127). С. 45-50.

20. Аистова Л.Г., Провоторов В.Я., Калуцкий П.В. Встречаемость вирусов герпетической группы у вич-инфицированных лиц // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2015. № 4 (201). С. 57-60.

21. Баратова М.А., Баратова Д.А., Нурлыханов Е.Б. Иммуногенетические показатели и распространенность носительства вируса Эпштейн-Барр, цитомегалови-руса у потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток // Современные проблемы науки и образования. 2014. № 5. С. 446.

22. Майлян Э.А., Майлян Д.Э. Частота регистрации маркеров цитомегаловирусной инфекции по данным иммуноферментного анализа у жителей донецкого региона // Медико-социальные проблемы семьи. 2013. Т. 18, № 2. С. 123-127.

23. Алямовская Г.А., Кешищян Е.С., Адуева С.М. и др. Выявление прямых маркеров цитомегаловируса и противовирусных антител у детей раннего возраста // Вопросы вирусологии. 2005. Т. 50, № 1. С. 14-18.

24. Яцык Г.В., Одинаева Н. Д., Беляева И.А. Цитомегаловирусная инфекция // Практика педиатра. 2009. № 10. С. 5-12.

25. Cannon M.J., Hyde T.B., Schmid D.S. Review of cytomegalovirus shedding in bodily fluids and relevance to congenital cytomegalovirus infection // Rev. Med. Virol. 2011. Vol. 21, N 4. P. 240-255.

26. Hyde T.B., Schmid D.S. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20, N 5. P. 311-326.

27. Leruez-Ville M., Magny J.F., Couderc S. et al. Risk factors for congenital CMV infection following primary and non-primary maternal infeciton // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65, N 13. P. 398-404.

28. Wang C., Zhang X., Bialek S., Cannon M.J. et al. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, N 2. P. 11-13.

29. Ssentongo P., Hehnly C., Birungi P., Roach M.A., Spady J., Fronterre C. et al. Congenital cytomegalovirus infection burden and epidemiologic risk factors in countries with universal screening: a systematic review and meta-analysis // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 8. Article ID e2120736.

30. Manicklal S., Emery V.C., Lazzarotto T., Boppana S.B., Gupta R.K. The «Silent» global burden of congenital cytomegalovirus // Clin. Microbiol. Rev. 2013. Vol. 26, N 1. P. 86-102.

31. Dollard S.C., Grosse S.D. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 5. P. 355-363.

32. Lin C., Tomio J., Tanaka H., Sonoda M., Sano K., Kobayashi Y. Diagnosis and medical care for congenital cytomegalovirus infection: an observational study using claims data in Japan, 2010 to 2017 // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, N 10. Article ID e19419.

33. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y. Natural history of congenital cytomegalovirus infection in highly seropositive populations // J. Infect. Dis. 2021. Vol. 221, suppl. 1. P. S 15-S 22.

34. Korndewal M.J., Oudesluys-Murphy A.M., Kroes A.C.M., Sande M.A.B. van der, Melker H.E. de, Vossen A.C.T.M. Long-term impairment attributable to congenital cytomegalovirus infection: a retrospective cohort study // Dev. Med. Child Neurol. 2017. Vol. 59, N 12. P. 1261-1268.

35. Александрова Е.П., Шахгильдян В.И. Анализ заболеваемости цитомегало-вирусной инфекции в Российской Федерации за период 2008-2018 гг. // Инфекционные болезни в современном мире: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика : сборник трудов XII Ежегодного Всероссийского интернет-конгресса по инфекционным болезням с международным участием / под ред. В.И. Покровского. Москва: Медицинское маркетинговое агентство, 2020. С. 9-10.

36. Шахгильдян В.И. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: актуальные вопросы, возможные ответы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 4. С. 61-72.

37. Кистенева Л.Б., Сухоруков В.С., Царегородцев А.Д. и др. Персистирующие герпес-вирусные инфекции у детей. Москва : Медицинское информационное агентство, 2021. 280 с.

38. Шахгильдян В.И., Александрова Е.П., Козырина Н.В., Шипулина О.Ю., Додо-нова Э.А., Шахгильдян Н.В. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных: эпидемиологический анализ, новые подходы к диагностике и лечению // Акушерство и гинекология новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 2. С. 80-94.

39. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B., Kimberlin D.W., Lazzarotto T., Alain S. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy // Lancet Infect. Dis. 2017. Vol. 17, N 6. P. e177-e188.

40. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. 5th ed. Saunders; Elsevier, 2008. 1094 p.

41. Buonsenso D., Serranti D., Gargiullo L., Ceccarelli M., Ranno O. et al. Congenital cytomegalovirus infection: current strategies and future perspectives // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012. Vol. 16, N 7. P. 919-935.

42. Hayakawa J., Kawakami Y., Takeda S., Ozawa H., Fukazawa R., Takase M. et al. A neonate with reduced cytomegalovirus DNA copy number and marked improvement of hearing in the treatment of congenital cytomegalovirus infection. // J. Nippon Med. Sch. 2012. Vol. 79, N 6. P. 471-477.

43. Nishida K., Morioka I., Nakamachi Y., Kobayashi Y., Imanishi T., Kawano S. et al. Neurological outcomes in symptomatic congenital cytomegalovirus-infected infants after introduction of newborn urine screening and antiviral treatment // Brain Dev. 2016. Vol. 38, N 2. P. 209-216.

44. Halwachs-Baumann G., Genser B., Pailer S., Engele H., Rosegger H., Schalk A. et al. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenitally infected newborns // J. Clin. Virol. 2002. Vol. 25, suppl. 3. P. 81-87.

45. Diogo M.C., Glatter S., Binder J., Kiss H., Prayer D. The MRI spectrum of congenital cytomegalovirus infection // Prenat. Diagn. 2020. Vol. 40, N 1. P. 110-124.

46. Kylat R.I., Kelly E.N., Ford-Jones E.L. Clinical findings and adverse outcome in neonates with symptomatic congenital cytomegalovirus (SCCMV) infection // Eur. J. Pediatr. 2006. Vol. 165, N 11. P. 773-778.

47. Inagaki K., Blackshear C., Palmer A., Hobbs C.V. Risk factors, geographic distribution, and healthcare burden of symptomatic congenital cytomegalovirus infection in the united states: analysis of a nationally representative database, 20002012 // J. Pediatr. 2018. Vol. 199. P. 118-123.e1.

48. Luck S.E., Wieringa J.W., Blazquez-Gamero D., Henneke P., Schuster K., Butler K. et al. Congenital cytomegalovirus a European expert consensus statement on diagnosis and management // Pediatr. Infect. Dis. J. 2017. Vol. 36, N 12. P. 1205-1213.

49. Duval M., Park A.H. Congenital cytomegalovirus: what the otolaryngologist should know // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2014. Vol. 22, N 6. P. 495-500.

50. Bartlett A.W., McMullan B., Rawlinson W.D., Palasanthiran P. Hearing and neu-rodevelopmental outcomes for children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: a systematic review // Rev. Med. Virol. 2017. Vol. 27, N 5. P. 1-10.

51. Alarcon A., Martinez-Biarge M., Cabañas F., Hernanz A., Quero J., Garcia-Alix A. Clinical, biochemical, and neuroimaging findings predict long-term neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, N 3. P. 828-834.e1.

52. Bernard S., Wiener-Vacher S., Van Den Abbeele T., Teissier N. Vestibular disorders in children with congenital cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2015. Vol. 136, N 4. P. e887-e895.

53. Dreher A.M., Arora N., Fowler K.B., Novak Z., Britt W.J., Boppana S.B. et al. Spectrum of disease and outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 2014. Vol. 164, N 4. P. 855-859.

54. Bilavsky E., Shahar-Nissan K., Pardo J., Attias J., Amir J. Hearing outcome of infants with congenital cytomegalovirus and hearing impairment // Arch. Dis. Child. 2016. Vol. 101, N 5. P. 433-438.

55. Coats D.K., Demmler G.J., Paysse E.A., Du L.T., Libby C. Ophthalmologic findings in children with congenital cytomegalovirus infection // J. AAPOS. 2000. Vol. 4, N 2. P. 110-116.

56. Boppana S.B., Ross S.A., Fowler K.B. Congenital cytomegalovirus infection: clinical outcome // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 57, suppl. 4. P. 178-181.

57. Liu P.-H., Hao J.D., Li W.Y., Tian J., Zhao J., Zeng Y.M. et al. Congenital cytomegalovirus infection and the risk of hearing loss in childhood // Medicine (Baltimore). 2021. Vol. 100, N 36. Article ID e27057.

58. Noyola D.E., Demmler G.J., Nelson C.T., Griesser C., Williamson W.D., Atkins J.T. et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 2001. Vol. 138, N 3. P. 325-331.

59. Goderis J., De Leenheer E., Smets K., Van Hoecke H., Keymeulen A., Dhooge I. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 5. P. 972-982.

60. Hazen M., Cushing S.L. Implications of concurrent vestibular dysfunction in pediatric hearing loss // Curr. Otorhinolaryngol. Rep. 2020. Vol. 8, N 3. P. 267-275.

61. Pinninti S., Christy J., Almutairi A., Cochrane G., Fowler K.B., Boppana S. Vestibular, gaze, and balance disorders in asymptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2021. Vol. 147, N 2. Article ID e20193945.

62. Marsico C., Kimberlin D.W. Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment // Ital. J. Pediatr. 2017. Vol. 43, N 1. P. 1-8.

63. Luck S.E., Emery V.C., Atkinson C., Sharland M., Griffiths P.D. Compartmental ized dynamics of cytomegalovirus replication in treated congenital infection // J. Clin. Virol. 2016. Vol. 82. P. 152-158.

64. Boppana S.B., Ross S.A., Shimamura M., Palmer A.L., Ahmed A., Michaels M.G. et al. Saliva polymerase-chain-reaction assay for cytomegalovirus screening in newborns // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 22. P. 2111-2118.

65. Ross S.A., Ahmed A., Palmer A.L., Michaels M.G., Sánchez P.J., Bernstein D.I. et al. Detection of congenital cytomegalovirus infection by real-time polymerase chain reaction analysis of saliva or urine specimens // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 210, N 9. P. 1415-1418.

66. De Carvalho Cardoso E.S., Jesus B.L., Gomes L.G., Sousa S.M., Gadelha S.R., Marin L.J. The use of saliva as a practical and feasible alternative to urine in large-scale screening for congenital cytomegalovirus infection increases inclusion and detection rates // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2015. Vol. 48, N 2. P. 206-207.

67. De Vries J.J.C., van der Eijk A.A., Wolthers K.C., Rusman L.G., Pas S.D., Molenkamp R. et al. Real-time PCR versus viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection // J. Clin. Virol. 2012. Vol. 53, N 2. P. 167-170.

68. Eventov-Friedman S., Manor H., Bar-Oz B., Averbuch D., Caplan O., Lifshitz A. et al. Saliva real-time polymerase chain reaction for targeted screening of congenital cytomegalovirus infection // J. Infect. Dis. 2019. Vol. 220, N 11. P. 1790-1796.

69. Huang Y., Wang H., Li T., Li C., Tang J., Yu H. et al. Comparison of detection strategies for screening and confirming congenital cytomegalovirus infection in newborns in a highly seroprevalent population: a mother-child cohort study // Lancet Reg. Heal. West. Pac. 2021. Vol. 12. Article ID 100182.

70. Atkins J.T., Demmler G.J., Williamson W.D., McDonald J.M., Istas A.S., Buffone G.J. et al. Polymerase chain reaction to detect cytomegalovirus dna in the cerebrospinal fluid of neonates with congenital infection // J. Infect. Dis. 1994. Vol. 169, N 6. P. 1334-1337.

71. Ouellette C., Ronchi A., Mejias A. et al. Detection of cytomegalovirus (CMV) in cerebrospinal fluid of infants with congenital CMV infection: is it worth doing the lumbar puncture? // Open Forum Infect. Dis. 2014. Vol. 1, suppl. 1. P. 292.

72. Czech-Kowalska J., Jedlinska-Pijanowska D., Kasztelewicz B., Ktodzinska M., Pietrzyk A., Sarkaria E. et al. The limitations of cytomegalovirus DNA detection in cerebrospinal fluid of newborn infants with congenital CMV Infection: a tertiary care neonatal center experience // Pediatr. Infect. Dis. J. 2021. Vol. 40, N 9. P. 838-845.

73. Goycochea-Valdivia W.A., Baquero-Artigao F., Del Rosal T., Frick M.A., Rojo P., Echeverría M.J. et al. Cytomegalovirus DNA detection by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid of infants with congenital infection: associations with clinical evaluation at birth and implications for follow-up // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 64, N 10. P. 1335-1342.

74. Bilavsky E., Watad S., Levy I., Linder N., Pardo J., Ben-Zvi H. et al. Positive IgM in congenital CMV infection // Clin. Pediatr. (Phila.). 2017. Vol. 56, N 4. P. 371-375.

75. Revello M.G., Zavattoni M., Baldanti F., Sarasini A., Paolucci S., Gerna G. Diagnostic and prognostic value of human cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of congenitally infected newborns // J. Clin. Virol. 1999. Vol. 14, N 1. P. 57-66.

76. Ohyama S., Fujioka K., Fukushima S., Abe S., Ashina M., Ikuta T. et al. Diagnostic value of cytomegalovirus IgM antibodies at birth in PCR-confirmed congenital cytomegalovirus infection // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 13. P. 1-6.

77. Coll O., Benoist G., Ville Y., Weisman L.E., Botet F., Anceschi M.M. et al. Guidelines on CMV congenital infection // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37, N 5. P. 433445.

78. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Адиева А.А., Гаджиева З.С., Гетия Е.Г., Дегтярева М.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция у недоношенных новорожденных детей: количественные методы лабораторного анализа // Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2007. Т. 9, № 1. С. 70-71.

79. Суслова М.А. Характеристика состояния специфического иммунитета к цитомегаловирусу в диаде «Мать-новорожденный ребенок» // Медицинский альманах. 2011. № 5 (18). С. 257-259.

80. Vilibic-Cavlek T., Ljubin-Sternak S., Vojnovic G., Sviben M., Mlinaric-Galinovic G. The role of IgG avidity in diagnosis of cytomegalovirus infection in newborns and infants // Coll. Antropol. 2012. Vol. 36, N 1. P. 297 - 300.

81. Benoist G., Leruez-Ville M., Magny J.F., Jacquemard F., Salomon L.J., Ville Y. Management of pregnancies with confirmed cytomegalovirus fetal infection // Fetal Diagn. Ther. 2013. Vol. 33, N 4. P. 203-214.

82. Simonazzi G., Curti A., Cervi F., Gabrielli L., Contoli M., Capretti M.G. et al. Perinatal outcomes of non-primary maternal cytomegalovirus infection: a 15-year experience // Fetal Diagn. Ther. 2018. Vol. 43, N 2. P. 138-142.

83. Nigro G. Maternal-fetal cytomegalovirus infection: from diagnosis to therapy // J. Matern. Neonatal Med. 2009. Vol. 22, N 2. P. 169-174.

84. Tanimura K., Yamada H. Maternal and neonatal screening methods for congenital cytomegalovirus infection // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45, N 3. P. 514-521.

85. Benoist G., Salomon L.J., Jacquemard F., Daffos F., Ville Y. The prognostic value of ultrasound abnormalities and biological parameters in blood of fetuses infected with cytomegalovirus // BJOG. 2008. Vol. 115, N 7. P. 823-829.

86. Guerra B., Simonazzi G., Puccetti C., Lanari M., Farina A., Lazzarotto T. et al. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection // Am.J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198, N 4. P. 380.e1-380.e7.

87. Leyder M., Vorsselmans A., Done E., Van Berkel K., Faron G., Foulon I. et al. Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring // Am.J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 5. P. 638.e1-638.e8.

88. Imafuku H., Yamada H., Uchida A., Deguchi M., Shirakawa T., Sasagawa Y. et al. Clinical and ultrasound features associated with congenital cytomegalovirus infection as potential predictors for targeted newborn screening in high-risk pregnancies // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. P. 1-8.

89. Lorenzoni F., Lunardi S., Liumbruno A., Ferri G., Madrigali V., Fiorentini E. et al. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection in preterm and small for gestational age infants // J. Matern. Neonatal Med. 2014. Vol. 27, N 15. P. 1589-1593.

90. Turner K.M., Lee H.C., Boppana S.B., Carlo W.A., Randolph D.A. Incidence and impact of CMV infection in very low birth weight infants // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 3. P. e609-e615.

91. Luck S., Sharland M. Postnatal cytomegalovirus: innocent bystander or hidden problem? // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009. Vol. 94, N 1. P. F58-F64.

92. Mukhopadhyay S., Meyer S.A., Permar S.R., Puopolo K.M. Symptomatic postnatal cytomegalovirus testing among very low-birth-weight infants: indications and outcomes // Am.J. Perinatol. 2016. Vol. 33, N 9. P. 894-902.

93. Tsuge M., Hida A.I., Minematsu T., Honda N., Oshiro Y., Yokoyama M. et al. Prospective cohort study of congenital cytomegalovirus infection during pregnancy with fetal growth restriction: serologic analysis and placental pathology // J. Pediatr. 2019. Vol. 206. P. 42-48.

94. Boppana S.B., Pass R.F., Britt W.J., Stagno S. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality // Pediatr. Infect. Dis. J. 1992. Vol. 11, N 2. P. 93-99.

95. D'Amico A., Buca D., Rizzo G., Khalil A., Silvi C., Makatsariya A. et al. Outcome of fetal echogenic bowel: a systematic review and meta-analysis // Prenat. Diagn. 2021. Vol. 41, N 4. P. 391-399.

96. Kyriakopoulou A., Serghiou S., Dimopoulou D., Arista I., Psaltopoulou T., Dinopoulos A. et al. Antenatal imaging and clinical outcome in congenital CMV infection: a field-wide systematic review and meta-analysis // J. Infect. 2020. Vol. 80, N 4. P. 407-418.

97. Exler S., Daiminger A., Grothe M., Schalasta G., Enders G., Enders M. Primary cytomegalovirus ( CMV ) infection in pregnancy: diagnostic value of CMV PCR in saliva compared to urine at birth // J. Clin. Virol. 2019. Vol. 117, N February. P. 33-36.

98. Marsico C., Aban I., Kuo H., James S.H., Sanchez P.J., Ahmed A. et al. Blood viral load in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Infect. Dis. 2019. Vol. 219, N 9. P. 1398-1406.

99. Smiljkovic M., Le Meur J.B., Malette B., Boucoiran I., Minsart A.F., Lamarre V. et al. Blood viral load in the diagnostic workup of congenital cytomegalovirus infection // J. Clin. Virol. 2020. Vol. 122. Article ID 104231.

100. Hu H., Cheng Y., Peng Q., Chen K. Clinical features, treatment courses, and distribution of cytomegalovirus genotypes among thrombocytopenia patients aged younger than 12 months // Am.J. Perinatol. 2021. Vol. 38, N 13. P. 1403-1411.

101. Ronchi A., Zeray F., Lee L.E., Owen K.E., Shoup A.G., Garcia F. et al. Evaluation of clinically asymptomatic high risk infants with congenital cytomegalovirus infection // J. Perinatol. 2020. Vol. 40, N 1. P. 89-96.

102. Kimberlin D.W., Lin C.-Y., Sánchez P.J., Demmler G.J., Dankner W., Shelton M. et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. // J. Pediatr. 2003. Vol. 143, N 1. P. 16-25.

103. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sánchez P.J., Ahmed A., Arav-Boger R., Michaels M.G. et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N 10. P. 933-943.

104. Aslam M., Anderson J.L., Guglietti D. CMV-induced neonatal thrombocytopenia: a case report and review of the literature // Am.J. Perinatol. 2007. Vol. 24, N 7. P. 429-434.

105. Ríos-barnés M., Fortuny C., Alarcón A., Noguera-Julian A. Renal involvement in congenital cytomegalovirus infection: a systematic review // Microorganisms. 2021. Vol. 9, N 6. P. 1-22.

106. Beswick R., Driscoll C., Kei J. Monitoring for postnatal hearing loss using risk factors : a systematic literature review // Ear Hear. 2012. Vol. 33, N 6. P. 745-756.

107. Fowler K.B., Dahle A.J., Boppana S.B., Pass R.F. Newborn hearing screening: will children with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection be missed? // J. Pediatr. 1999. Vol. 135, N 1. P. 60-64.

108. Capretti M.G., Lanari M., Tani G., Ancora G., Sciutti R., Marsico C.et al. Role of cerebral ultrasound and magnetic resonance imaging in newborns with congenital cytomegalovirus infection // Brain Dev. 2014. Vol. 36, N 3. P. 203-211.

109. De Vries L.S., Gunardi H., Barth P.G., Bok L.A., Verboon-Maciolek M.A., Groenendaal F. The Spectrum of cranial ultrasound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cytomegalovirus infection // Neuropediatrics. 2004. Vol. 35, N 2. P. 113-119.

110. Manara R., Balao L., Baracchini C., Drigo P., D'Elia R., Ruga E.M. Brain magnetic resonance findings in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatr. Radiol. 2011. Vol. 41, N 8. P. 962-970.

111. Escobar Castellanos M., de la Mata Navazo S., Carrón Bermejo M., García Morín M., Ruiz Martín Y., Saavedra Lozano J. et al. Association between neuroimaging findings and neurological sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection // Neurologia. (Engl. Ed.). 2022. Vol. 37, N 2. P. 122-129.

112. Zhao D., Gong X., Li Y., Sun X., Chen Y., Deng Z. et al. Effects of cytomegalovirus infection on the differential diagnosis between biliary atresia and intrahepatic cholestasis in a Chinese large cohort study // Ann. Hepatol. 2021. Vol. 23. Article ID 100286.

113. De Oliveira N.L.G., Kanawaty F.R., Costa S.C., Hessel G. Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal cholestasis // Arq. Gastroenterol. 2002. Vol. 39, N 2. P. 132-136.

114. Lee-Yoshimoto M., Goishi K., Torii Y., Ito Y., Ono H., Mori T. et al. Congenital cytomegalovirus pneumonitis and treatment response evaluation using viral load during ganciclovir therapy: a case report // Jpn. J. Infect. Dis. 2018. Vol. 71, N 4. P. 309-311.

115. Reiterer F., Dornbusch H.J., Urlesberger B., Reittner P., Fotter R., Zach M. et al. Cytomegalovirus associated neonatal pneumonia and Wilson-Mikity syndrome: a causal relationship? // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 13, N 2. P. 460-462.

116. Bradshaw J.H., Moore P. Perinatal cytomegalovirus infection associated with lung cysts // J. Paediatr. Child Health. 2003. Vol. 39, N 7. P. 563-566.

117. Gianolio L., Fumagalli M., Manfredini V., Mannarino S., Giacomet V., Zuccotti G.V. Ventricular septal defect and aortic hypoplasia in congenital cytomegalovirus infection: occasional finding or underdetected correlation? // J. Matern. Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 6558-6560.

118. Reyes C., Pereira S., Warden M.J. Cytomegalovirus enteritis in a premature infant // J. Pediatr. Surg. 1997. Vol. 32, N 11. P. 1545-1547.

119. Porta A., Avanzini A., Bellini M., Crossignani R.M., Fiocchi S., Martinelli S. et al. Neonatal gastrointestinal involvement and congenital cytomegalovirus // Pediatr. Med. Chir. 2016. Vol. 38, N 3. P. 75-79.

120. Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviral drugs // Clin. Microbiol. Rev. 1999. Vol. 12, N 2. P. 286-297.

121. Choi K.Y., Sharon B., Balfour H.H., Belani K., Pozos T.C., Schleiss M.R. Emergence of antiviral resistance during oral valganciclovir treatment of an infant with congenital cytomegalovirus (CMV) infection // J. Clin. Virol. 2013. Vol. 57, N 4. P. 356-360.

122. Куюмчъян С.Х., Васильев В.В., Иванова М.В., Сидоренко С.В., Мурина Е.А., Кветная А.С. и др. Реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции как причина врожденного заболевания (клинический случай) // Российский семейный врач. 2013. Т. 17, № 1. С. 36-39.

123. Weng Y.H., Chu S.M., Lien R.I., Chou Y.H., Lin T.Y. Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection // Chang Gung Med. J. 2003. Vol. 26, N 2. P. 128-132.

124. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Потехина Т.В., Гурская А.С. Цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни: варианты течения, современные подходы к терапии (клинические случаи) // Педиатрическая фармакология. 2018. Т. 15, № 2. С. 168-174.

125. Мангушева Я.Р., Хаертынова И.М., Мальцева Л.И. Цитомегаловирусная инфекция у детей // Практическая медицина. 2014. № 7 (83). С. 11-16.

126. Божбанбаева Н.С., Адилбекова И.М., Алтынбаева Г.Б. и др. Состояние соматического здоровья детей первого года жизни с цитомегаловирусной инфекцией // Медицинский журнал Западного Казахстана. 2015. № 2 (46). С. 29-32.

127. Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Кривова Н.А., Митина Ю.Ю., Матвеева Т.В. Клинический случай врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенного ребенка // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 99-106.

128. Баранова И.П., Карнеева Ж.Н. Структура поражений нервной системы у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией и их динамика на фоне противовирусной терапии // Unity Sci. 2017. № 2. С. 111-113.

129. Рогозина Н.В., Васильев В.В., Гринева А.А. и др. Анте и постнатальная диагностика и комплексное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. Т. 64, № 4. С. 320.

130. Балыкова Л.А., Верещагина В.С., Ледяйкина Л.В. и др. Клинический случай: врожденная цитомегаловирусная инфекция // Российский педиатрический журнал. 2020. Т. 1, № 3. С. 37-41.

131. Cekinovic D., Golemac M., Pugel E.P., Tomac J., Cicin-Sain L., Slavuljica I. et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain pathology in newborn mice // J. Virol. 2008. Vol. 82, N 24. P. 12 172-12 180.

132. Del Rosal T., Baquero-Artigao F., Blázquez D., Noguera-Julian A., Moreno-Pérez D., Reyes A. et al. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection beyond the neonatal period // J. Clin. Virol. 2012. Vol. 55, N 1. P. 72-74.

133. Turriziani Colonna A., Buonsenso D., Pata D., Salerno G., Chieffo D.P.R., Romeo D.M. et al. Long-term clinical, audiological, visual, neurocognitive and behavioral outcome in children with symptomatic and asymptomatic congenital cytomegalovirus infection treated with valganciclovir // Front. Med. 2020. Vol. 7. P. 268.

134. Ohyama S., Morioka I., Fukushima S., Yamana K., Nishida K., Iwatani S. et al. Efficacy of valganciclovir treatment depends on the severity of hearing dysfunction in symptomatic infants with congenital cytomegalovirus infection // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 6. P. 2-10.

135. Amir J., Attias J., Pardo J. Treatment of late-onset hearing loss in infants with congenital cytomegalovirus infection // Clin. Pediatr. (Phila). 2014. Vol. 53, N 5. P. 444-448.

136. Torrecillas V., Allen C.M., Greene T., Park A., Chung W., Lanzieri T.M. et al. Should you follow the better-hearing ear for congenital cytomegalovirus infection and isolated sensorineural hearing loss? // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2020. Vol. 162, N 1. P. 114-120.

137. Natale F., De Curtis M., Bizzarri B., Orlando M.P., Ralli M., Liuzzi G. et al. Isolated auditory neuropathy at birth in congenital cytomegalovirus infection // Ital. J. Pe-diatr. 2020. Vol. 46, N 1. P. 3-9.

138. Lanzieri T.M., Chung W., Flores M., Blum P., Caviness A.C., Bialek S.R. et al. Hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2017. Vol. 139, N 3. Article ID e20162610.

139. Pasternak Y., Ziv L., Attias J., Ami J., Bilavsky E. Valganciclovir is beneficial in children with congenital cytomegalovirus and isolated hearing loss // J. Pediatr. 2018. Vol. 199. P. 166-170.

140. URL: h ttps://clinica ltrials.gov/ct2/show/NCT0 3107871?term=03107871&d raw=2&rank=1 [Electronic resource]

141. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01649869?term=01649869& draw=2&rank=1 [Electronic resource]

142. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02005822?term=02005822& draw=2&rank=1 [Electronic resource]

143. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301415?term=03301415& draw=2&rank=1 [Electronic resource]

144. Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Митина Ю.Ю. и др. Роль цитомегаловирусной инфекции в поражении желудочно-кишечного тракта у новорожденных и детей раннего возраста // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. С. 70-85.

145. Петрова Г.В., Шахгильдян В.И., Чистозвонова Е.А. Опыт применения противовирусной терапии врожденной генерализованной цитомегаловирусной инфекции // Детские инфекции. 2017. Т. 15, № 2. С. 61-68.

146. Section on Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk // Pediatrics. 2012. Vol. 129, N 3. P. e827-e841.

147. Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C.; Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection // Am.J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 6. P. B 5-B 11.

148. Barber V., Calvert A., Vandrevala T., Star C., Khalil A., Griffiths P. et al. Prevention of acquisition of cytomegalovirus infection in pregnancy through hygiene-based

behavioral interventions: a systematic review and gap analysis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2020. Vol. 39, N 10. P. 949-954.

149. Harvey J., Dennis C. Hygiene interventions for prevention of cytomegalovirus infection among childbearing women: systematic review // J. Adv. Nurs. 2008. Vol. 63, N 5. P. 440-450.

150. Billette de Villemeur A., Tattevin P. Hygiene promotion might be better than serological screening to deal with cytomegalovirus infection during pregnancy : a methodological appraisal and decision analysis // BMC Infect Dis. 2020. Vol. 20, N 1. P. 418.

151. Blázquez-Gamero D., Galindo Izquierdo A., Del Rosal T., Baquero-Artigao F., Izquierdo Méndez N., Soriano-Ramos M. et al. Prevention and treatment of fetal cytomegalovirus infection with cytomegalovirus hyperimmune globulin: a multicenter study in Madrid // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017. Vol. 32, N 4. P. 617-625.

152. Chiaie L.D., Neuberger P., Vochem M., Lihs A., Karck U. No evidence of obstetrical adverse events after hyperimmune globulin application for primary cytomegalovirus infection in pregnancy : experience from a single centre // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 297, N 6. P. 1389-1395.

153. Germer M., Herbener P. Functional properties of human cytomegalovirus hyperimmunoglobulin and standard immunoglobulin preparations // Ann. Transplant. 2016. Vol. 6, N 21. P. 558-564.

154. Kagan K.O., Enders M., Schampera M.S., Baeumel E., Hoopmann M., Geipel A. et al. Prevention of maternal - fetal transmission of cytomegalovirus after

primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 53, N 3. P. 383-389.

155. Nigro G. Hyperimmune globulin in pregnancy for the prevention of congenital cytomegalovirus disease // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2017. Vol. 15, N 11. P. 977986.

156. Revello M.G., Lazzarotto T., Guerra B., Spinillo A., Ferrazzi E., Kustermann A. et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 14. P. 1316-1326.

157. Hughes B.L., Clifton R.G., Rouse D.J., Saade G.R., Dinsmoor M.J., Reddy U.M. et al. A Trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 5. P. 436-444.

158. Shahar-Nissan K., Pardo J., Peled O., Krause I., Bilavsky E., Wiznitzer A. et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10 253. P. 779-785.

159. D'Antonio F., Marinceu D., Prasad S., Khalil A. Effectiveness and safety of prenatal valacyclovir for congenital cytomegalovirus infection: systematic review and meta-analysis. // Ultrasound Obsey. Gynecol. 2023. Vol. 61, N 4. P. 436-444.

160. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Coats D.K., Paysse E.A., Bhatt A., Edmond J.C. et al. Long-term visual and ocular sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2017. Vol. 36, N 9. P. 877-882.