CC BY
30
© Коллектив авторов, 2016
Т.М. Вдовина1, Е.Г. Бакулина1, Т.И. Кадурина2, В.А. Курьянинова3-4, Л.Я. Климов3, Р.А. Атанесян3
ВРОЖДЕННАЯ ЛИПОДИСТРОФИЯ: КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ИЛИ НОВЫЙ ТИП ЗАБОЛЕВАНИЯ?
1АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»; 2ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург; 3ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» МЗ РФ; 4ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. Г.К. Филиппского», г. Ставрополь, РФ
Представлено описание случая врожденной генерализованной липодистрофии (ВГЛД), проявляющейся нетипичным перераспределением подкожно-жировой клетчатки, выраженностью черного акантоза, ранней вирилизацией, незначительными нарушениями углеводного и липидного обмена, носительством сбалансированной транслокации между хромосомами 3 и 8. Сиквенс генов AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, LMNA, PLIN1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, POLD1, ZMPESTE24, LMNB2, РРARG, PSMB8, РРР1R3A не выявил патологически значимых изменений нуклеотидной последовательности. Верификация диагноза требует поиска новых генов, ассоциированных с развитием липодистрофий.
Ключевые слова: липодистрофии, генетическая гетерогенность, врожденная генерализованная липодистрофия, новый тип заболевания.
Цит.: Т.М. Вдовина, Е.Г. Бакулина, Т.И. Кадурина, ВА. Курьянинова, Л.Я. Климов, РА. Атанесян. Врожденная липодистрофия: клинический полиморфизм или новый тип заболевания? Педиатрия. 2016; 95 (5): 115-122.
T.M. Vdovina1, E.G. Bakulina1, T.I. Kadurina2, V.A. Kuryaninova3,4, L.Y. Klimov3, R.A. Atanesyan3
CONGENITAL LIPODYSTROPHY: A CLINICAL POLYMORPHISM
OR A NEW DISEASE TYPE?
Stavropol Regional Clinical Consultative-Diagnostic Center; 2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg; 3Stavropol State Medical University; 4Municipal Children's Clinical Hospital named after G.K. Filipskiy, Stavropol, Russia
The article describes the congenital generalized lipodystrophy (CGLD) case with atypical redistribution of subcutaneous fat, severity of acanthosis nigricans, early virilization, minor disorders of carbohydrate and lipid metabolism, balanced translocation between chromosomes 3 and 8. Sequencing of genes AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, LMNA, PLIN1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, POLD1, ZMPESTE24, LMNB2, РРARG, PSMB8, РРР1R3A revealed no pathologically significant changes in the nucleotide sequence. Diagnosis verification requires a search for new genes associated with lipodystrophy development.
Keywords: lipodystrophy, genetic heterogeneity, congenital generalized lipodystrophy, a new disease type.
Quote: T.M. Vdovina, E.G. Bakulina, T.I. Kadurina, VA. Kuryaninova, L.Y. Klimov, RA. Atanesyan. Congenital lipodystrophy: a clinical polymorphism or a new disease type? Pediatria. 2016; 95 (5): 115-122.
Врожденная генерализованная липоди-строфия (ВГЛД; липоатрофический диабет
Лоуренса, синдром Сейпа-Лоуренса, синдром Берардинелли, тотальная врожденная липоди-
Контактная информация:
Вдовина Татьяна Михайловна - к.м.н., врач-
генетик АНМО «СКККДЦ»
Адрес: Россия, 355017, г. Ставрополь,
ул. Ленина, 304
Тел.: (928) 253-33-63, E-mail: Vdovina.71.71@mail.ru Статья поступила 26.01.16, принята к печати 30.06.16.
Contact Information:
Vdovina Tatyana Mikhailovna - Ph.D., Geneticist, Stavropol Regional Clinical Consultative-Diagnostic Center
Address: Russia, 355017, Stavropol, Lenina str., 304 Теl.: (928) 253-33-63, E-mail: Vdovina.71.71@mail.ru Received on Jan. 26, 2016, submitted for publication on Jun. 30, 2016.
115
строфия) описана в 1946 г. R.D. Laurense [1], однако в литературу данная патология вошла под именами W. Berardinelli, описавшего в 1954 г. двух больных в Бразилии [2], и M. Seip, подтвердившего в 1959 г. наличие типичного симптомокомплекса у пациентов в Скандинавии [3]. Частота синдрома различна - в США и Канаде она составляет 1:1 000 000 человек, а в странах Средиземноморья и Южной Африки -от 1:200 000 до 1:500 000 человек. Соотношение полов М:Ж составляет 1:1 [4, 5]. К настоящему времени описано не менее 300 пациентов, включая семейные случаи в группах с близкородственными браками в Ливане и Бразилии [6].
ВГЛД - генетически гетерогенная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования [1], которая обусловлена мутациями в 4 разных генах: AGPAT2 (тип I), BSCL2 (тип II), СAV1 (тип III) и PTRF (тип IV) [7, 8]. Кроме этого, выделяют 6 типов парциальных семейных липоди-строфий, 5 из которых наследуются аутосомно-доминантно. При первом типе, тип Кобберлинг, ген, приводящий к развитию заболевания, неизвестен. Второй тип, тип Данниган, обусловлен мутациями в гене LMNA, третий - PPRAG, четвертый - PLIN1, пятый - АКТ2 и шестой - в гене CIDEC [4, 9]. Известно и о других редких видах
липодистрофий, ассоциированных с мутациями в генах LMNB2 (парциальная липодистрофия Барракера-Симонса), PPP1R3 (семейная парциальная липодистрофия), PSMB8 (синдром Накаджо-Нишумуры или панникулит-ассоци-ированная липодистрофия), POLD1 (синдром МБР, липодистрофия с глухотой и гипоплазией нижней челюсти), ZMPSTE 24 (мандибулоа-кральная дисплазия с липодистрофией) [10-12].
Молекулярно-биохимическая характеристика различных типов липодистрофий представлена в табл. 1.
Наиболее частыми проявлениями всех типов липодистрофий являются тотальное или парциальное исчезновение подкожно-жировой клетчатки, висцеромегалия, инсулинрезистентный сахарный диабет, гиперинсулинемия и гипер-липидемия [12-14]. ВГЛД проявляется в раннем детском возрасте или даже с рождения. У ряда пациентов описаны акромегалоидные проявления - высокий рост, гротескные черты лица, макроглоссия, увеличение ладоней и стоп. Характерны жесткость кожных покровов, появление гиперпигментации и участков черного акантоза в области шеи, подмышечных впадин и других естественных складках. Данные биопсии кожи выявляют полное отсутствие зрелых
Таблица 1
Молекулярно-биохимическая характеристика различных типов липодистрофий
Ген, MIM Фенотип, MIM Локализация Белок и его биохимическая характеристика
AGPAT2, 603100 608594 9q34 1-ацилглицерол-3-фосфат-О-ацилтрансфераза, активирует биосинтез триглицеридов и глицерофосфолипидов
BSOL2, 606158 269700 11q13 сейпин - белок эндоплазматического ретикулума, участвует в дифференцировке адипоцитов и адипогенезе
CAV1, 601047 612526 7q31 кавеолин 1 - мембранный белок адипоцитов и других клеток, связывает жирные кислоты, участвует в транспорте липидов через кавеолы и формировании липидных каналов
PTRF, 603198 613327 17q21.2 кавин - мембранный белок, отвечающий за экспрессию кавеолинов скелетной мускулатуры
LMNA, 150330 151660 1q21-22 ламин А - структурный белок ядерной мембраны, участвующий в поддержании ее стабильности и активности
PIK3CA, 171834 604367 3q26.3 фосфатидилинозитол-3-киназа, участвует в процессах фосфорилирования и трансформации клеток
PLIN1, 170290 613877 15q26 перилипин - гормонально-регулируемый фосфопротеин, необходим для формирования и созревания липидных капель в адипоцитах
AKT2, 164731 240900 19q13.2 белок подсемейства серин-треонинпротеинкиназ, отвечает за транспорт инсулина, снижает уровень сахара
CIDEC, 612120 615238 3p25.3 белок липидных капель, необходим для формирования нормальных однополосных липидных капель
LMNB2, 150341 608709 19p13.3 белок ядерной оболочки (ламин В2), обусловливает тканеспецифическую регуляцию
PPP1R3A, 600917 176875 7q31.1 гликоген-ассоциированная форма белка фосфатазы 1, активирующая синтез глюкозы в скелетной мускулатуре
PSMB8, 177046 256040 6p21.32 белок протеосом, участвует в протеолизе и поддержании клеточного гомеостаза
POLD1, 174761 615381 19q13.3 полимераза-дельта 1, ослабляет деятельность эндонуклеазы, играет ключевую роль при репликации ДНК
ZMPSTE24, 606480 608612 1p34 цинк-металлопептидаза, кодирует протеазу, необходимую для преобразования преламина А в зрелый ламин, регулирует дифференцировку адипоцитов и гомеостаз глюкозы
PPARG, 601487 604367 3р25 рецептор активации пероксисом, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспорт глюкозы, подавляет экспрессию гена лептина, отвечает за процессы окисления жирных кислот
116
адипоцитов, в результате чего липиды накапливаются в мышцах и внутренних органах, приводя к мышечной гипертрофии и органо-мегалии. Волосы у многих пациентов густые, пружинистые, курчавые [3, 5, 6]. Степень гепа-томегалии зависит от выраженности жировой дистрофии печени с нередким исходом в цирроз, осложняющийся развитием портальной гипертензии. У 25% больных формируются гипертрофическая кардиомегалия, нефромега-лия, аденоидная и тонзиллярная гиперплазия. Гипертрофическая кардиомиопатия во многих случаях является причиной сердечной недостаточности и ранней смерти пациентов [7, 12, 14]. Инсулинрезистентный сахарный диабет, как правило, без склонности к кетозу, манифестирует в возрасте 15-20 лет, однако может выявляться и в более раннем возрасте. Сведения об уровне инсулина в крови противоречивы, многие связывают резистентность к инсулину с дефектом работы инсулиновых рецепторов. В крови, помимо гиперинсулинемии, повышены уровни триглицеридов, свободных жирных кислот, в ряде случаев наблюдается гиперпротеинемия. Уровень андрогенов и гонадотропных гормонов, по данным ряда авторов, в пределах возрастной нормы [15, 16]. Характерен вирильный синдром в виде гипертрихоза лица, туловища, конечностей, гипертрофии клитора или полового члена [1, 13]. В ряде случаев имеются врожденные пороки развития в виде гидронефроза, гидро-уретера и поликистоза яичников, приводящего к альгодисменорее [5, 16]. При рентгенологическом исследовании выявляют ускорение темпов оссификации, утолщение кортикального слоя диафизов, умеренный склероз длинных трубчатых костей, гипертрофию эпифизов, иногда
- кисты в эпифизах и метафизах [7]. Больные могут иметь задержку интеллектуального развития, нарушение когнитивных функций [4, 13]. Течение данного заболевания прогрессирующее, осложнения могут возникать в любой системе организма [12].
Приводим описание случая врожденной липодистрофии (ВЛД) с длительным периодом наблюдения.
Больная Ф. впервые осмотрена генетиком в возрасте 6 лет 4 месяцев. Мать предъявляла жалобы на атлетическое телосложение девочки, ускоренный рост, боли в животе, тошноту. Девочка от II беременности (I - медицинский аборт), протекавшей на фоне нефро-патии II половины, I срочных родов. Возраст матери на момент родов - 26 лет, отца - 24 года. Рост отца - 178 см, матери - 174 см. Родители в разводе, русские, кровное родство отрицается. Сведения о состоянии здоровья и наследственности отца отсутствуют. Мать девочки с 30-летнего возраста страдает витилиго. Семейный анамнез по линии матери отягощен ишемической болезнью сердца и раком молочной железы.
Масса тела девочки при рождении 3200 г, длина
- 53 см. На грудном вскармливании находилась до 1 года 9 месяцев. Психомоторное, доречевое и речевое развитие соответствовало возрасту. Болела редко, перенесла ветряную оспу. С 4-летнего возраста мама
девочки обратила внимание на чрезмерно развитую мускулатуру рук и ног, в возрасте 5 лет - постепенное увеличение окружности живота, однако самочувствие ребенка не страдало, в связи с чем девочка не обследовалась и не лечилась. С 6-летнего возраста ребенка начали беспокоить боли в животе, тошнота.
Антропометрические показатели при первичном осмотре (табл. 2) свидетельствовали о гармоничном физическом развитии, длина тела - выше среднего.
Практически полностью отсутствовал подкожно-жировой слой в области туловища и конечностей. Контурированность мышц верхнего плечевого пояса и конечностей придавали ребенку атлетический вид. Из особенностей фенотипа отмечались пружинистые, густые и курчавые волосы, крупные черты лица, энофтальм, крупные оттопыренные ушные раковины, умеренная макроглоссия, сосковый гипертелоризм, сглаженная линия талии, изолированное телархе, плосковальгусная установка стоп.
При лабораторном обследовании: глюкоза крови, креатинфосфокиназа (КФК), инсулин натощак и после нагрузки - в пределах нормы. Рентгенологический костный возраст соответствовал паспортному. Электромиографическое исследование нижних конечностей не выявило нервно-мышечной патологии. Проба с синактеном исключила классическую врожденную дисфункцию коры надпочечников.
Повторно семья обратилась к генетику в возрасте 8 лет 1 месяца (рис. 1) с жалобами на огрубение и изменение цвета кожи в области шеи и подмышечных впадин, тошноту, боли в животе.
Антропометрические показатели (табл. 2) свидетельствовали о дисгармоничном физическом развитии с высоким весом и окружностью грудной клетки и очень высоким ростом. На коже в области шеи, подмышечных впадин (рис. 2), появились участки черного акантоза. Подкожно-жировой слой отсутствовал повсеместно, кроме лица в области лба, глазниц, щек и подбородка. Мышцы верхнего плечевого пояса, верхней части спины, конечностей хорошо контури-ровались, на конечностях появилась флебэктазия. Визуально увеличился в объеме живот. Печень, селезенка при пальпации не выступали из-под края реберной дуги. Осмотр гинеколога исключил патологию строения наружных половых органов.
Лабораторное исследование выявило незначительное повышение инсулина натощак до 12,4 мкМЕ/ мл (N<10,4 мкМЕ/мл), нормальные показатели холестерина - 5 ммоль/л (N<5,2 ммоль/л), незначительное повышение триглицеридов до 2,1 ммоль/л (N<1,7 ммоль/л), снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) до 0,9 ммоль/л ^ 1,04-1,55 ммоль/л), повышение АЛТ - 42 ЕД/л (N<12 ЕД/л), АСТ -18 ЕД/л (N<12 ЕД/л). Коэффициент атерогенности, щелочная фосфатаза, глютамилтрансфераза (ГГТ), КФК, гормоны крови: кортизол, тестостерон, эстра-диол, пролактин, ФСГ, ЛГ, АКТГ, 17ОПГ, СТ4, ТТГ - в пределах нормы. УЗИ органов малого таза соответствовало возрастной норме. УЗИ органов брюшной полости - диффузные изменения и неоднородная структура печени и поджелудочной железы.
В возрасте 9 лет 3 месяцев показатели физического развития, особенно длина тела и окружность груди, оставались высокими (табл. 2). Черный акан-
117
тоз в области шеи и подмышечных впадин увеличился в размерах. При лабораторном исследовании впервые после еды диагностирована гиперинсулинемия, а при проведении сахарной кривой - гипогликемия на 120-й минуте. Отмечено снижение СТГ до 0,04
Рис. 2. Акантоз в правой подмышечной области в возрасте 8 лет 1 мес (а) и 13 лет 5 мес (б).
Описание в тексте.
нг/мл (Ы 0,16-5,4 нг/мл). При КТ органов брюшной полости впервые выявлено увеличение печени: левая доля - 78 мм, правая - 107 мм, повышение эхоплот-ности паренхимы, мелкоочаговая диффузная неоднородность, уплотнение стенок внутрипеченочных и желчных протоков, расширение воротной вены до
9 мм и утолщение ее стенок. Эластография печени свидетельствовала об умеренном фиброзе печеночной паренхимы, ЭХОКГ - расширение полости и утолщение стенки левого желудочка. Костный возраст опережал паспортный и соответствовал 11 годам.
Антропометрические данные девочки в возрасте
10 лет 1 месяца соответствовали высокому физическому развитию и увеличению окружности живота (табл. 2). Телосложение пациентки было расценено как диспропорциональное за счет широкого плечевого пояса, узких бедер, крупных ладоней и стоп. Участки черного акантоза распространились на область шеи, подмышечных впадин, локтевые сгибы, паховые складки, подколенные ямки. Появился умеренный гипертрихоз спины и конечностей. Подкожно-
Таблица 2
Антропометрические показатели пациентки в различные возрастные периоды
118
Возраст Масса, кг Коридор Длина тела, см Коридор Окружность головы, см Коридор Окружность груди, см Кори дор Окружность живота, см
6 лет 4 мес 23,5 4 123 5 52 4 58 4 -
8 лет 1 мес 32,6 6 140 7 53 4 68,5 6 69
9 лет 3 мес 37 5 148 7 54,5 4 71 7 71
10 лет 1 мес 44,3 6 157 7 55,5 5 80 7 73
10 лет 11 мес 51,7 6 164 7 57 7 85 7 74
11 лет 8 мес 59 6 169,5 7 57 7 85,5 7 76
12 лет 8 мес 74 7 176 7 59 7 98 7 85
13 лет 5 мес 71 7 178 7 59,5 7 99 7 86
жировой слой оставался истонченным в области конечностей, туловища, ягодиц и сохранялся в области лица и шеи. Вены и мышцы верхних и нижних конечностей хорошо контурированы. Лицо одутловатое, с крупными чертами, лоб высокий, умеренный энофтальм, высокая и широкая спинка носа с массивным кончиком, массивный подбородок, крупные оттопыренные ушные раковины, длинные пальцы кистей и стоп. Наружные половые органы развиты по женскому типу, изолированное телархе. Лабораторные данные: уровень инсулина натощак впервые повысился до 32,17 мкМе/мл (N 2-23 мкМе/мл), а через 2 ч после еды - до 122 мкМе/мл. В липидограмме сохранялось повышение триглицеридов до 2 ммоль/л, впервые повысились липопротеины низкой плотности (ЛПНП) до 3,5 ммоль/л (N<3,4 ммоль/л) и коэффициент атерогенности до 5,0 (N<3,0). Оставались низкими уровни ЛПВП (0,8 ммоль/л) и СТГ (до 0,01 нг/мл). КФК, С-пептид - в пределах референтных значений.
В возрасте 10 лет 11 месяцев физическое развитие оставалось высоким с ускоренным ростом (табл. 2): черный акантоз распространился на область глазниц, спинку носа и подколенные ямки. В крови уровень инсулина натощак и после еды оставался высоким. Сахарная кривая выявила гипогликемию не только на 120-й, но и на 60-й минутах. Впервые выявлено повышение тестостерона до 24 нг/дл (N<20 нг/дл).
Сохранялись повышение активности АЛТ и АСТ, увеличение размеров печени (поперечные размеры 209х139 мм, передне-задний размер I сегмента - 25 мм, вертикальный на уровне правой доли 197 мм, левой - 125 мм). Впервые, по данным МРТ, выявлено увеличение размеров (на уровне головки - 27 мм, тела - 13 мм и хвоста - 24 мм) и диффузная неоднородность паренхимы поджелудочной железы.
В возрасте 11 лет 8 месяцев длина тела, окружность головы, груди и живота опережали показатели высокого физического развития для данного возраста (табл. 2). Инсулин натощак и после еды оставался высоким - 107,28 и 301 мкМе/мл соответственно. Сохранялось повышение триглицеридов до 1,9 ммоль/л, коэффициента атерогенности до 4 и снижение ЛПВП до 0,7 ммоль/л.
Физическое развитие девочки в возрасте 12 лет 8 месяцев очень высокое (табл. 2). Черты лица - нос, подбородок, ушные раковины - акромегалоидные. Черный акантоз ярко выражен в области спинки носа, орбит, шеи и всех естественных складок. Появился выраженный гипертрихоз спины, конечностей, acne vulgaris на лице и верхней части спины, сохранялась умеренная гиперинсулинемия.
На приеме у генетика в возрасте 13 лет 5 месяцев (рис. 1): жалобы на высокий рост, контуриро-ванность мышц плечевого пояса, верхних и нижних конечностей, наличие гиперпигментации и огрубение кожи на лице, шее, передней брюшной стенке, спине, в естественных складках, нерегулярные месячные, быструю утомляемость. Антропометрические данные отражают очень высокое дисгармоничное физическое развитие за счет высокорослости и избытка массы тела (табл. 2). Телосложение диспропорциональное -широкий плечевой пояс, узкие бедра, несоразмерно крупные кисти и стопы. Контурированность мышц верхнего плечевого пояса, верхних и нижних конеч-
ностей, окружающих суставы, выступающие и расширенные вены в области предплечий, кистей, голеней и стоп (рис. 1) придают девочке черты маскулинной фигуры. Кожные покровы с обширными участками черного акантоза и ворсинчато-бородавчатыми разрастаниями в области спинки носа, передней и задней поверхности шеи, подмышечных впадин (рис. 3), локтях, вдоль позвоночного столба, по белой линии живота, паховых складках, подколенных ямках. Кожа грубая жесткая, аспе vulgaris на лице, milia на подбородке, гипертрихоз спины, конечностей, дистальный гипергидроз. Подкожно-жировая клетчатка практически отсутствует в области конечностей, верхней части туловища, спины, ягодицах, умеренно присутствует в области лица (орбиты, щеки, подбородок) и передней брюшной стенки. Выявлены одутловатость и асимметрия лица за счет гипоплазии левой половины, искривление носовой перегородки вправо, также отечность и избыток тканей в подбородочной и надключичных областях (рис. 3).
Сохраняются густые, пружинистые, курчавые волосы головы, макрокрания, высокий лоб, широкие брови, энофтальм, узкие глазные щели за счет периорбитальной отечности, широкая и высокая спинка носа с мясистым массивным кончиком, асимметрия носогубных складок, более глубокая слева, короткий фильтр, умеренная макростомия, географическая исчерченность и выраженность сосочкового слоя языка. Появилась умеренная гиперплазия десен, нарушение формы, прорезывания, скученность зубных рядов, особенно нижней челюсти, аномалия прикуса, нарушение дентиногенеза, желтый цвет эмали (рис. 4).
Массивный подбородок, крупные оттопыренные ушные раковины с мясистой мочкой, широкие покатые плечи, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков, выраженная атрофия жировой ткани молочных желез, увеличенный в объеме живот, кифоско-лиоз грудопоясничного отдела позвоночника, плоско-вальгусная установка стоп, длинные пальцы кистей и стоп, скошенный ряд клинодактилия первых пальцев стоп. Тоны сердца звучные, ритмичные, систолический функциональный шум на верхушке сердца. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не пальпируется. Стул, мочеиспускания не нарушены. Половая формула: Ах 2, Ма 0-1, Р 2, menses с 13 лет, цикл нерегулярный с задержками до
119
120 дней. Осмотр гинеколога: наружные половые органы сформированы по женскому типу, гипертрофия клитора II степени, длина влагалища по зонду 9 см. Тело матки пальпируется в виде тяжа, придатки слева и справа не определяются. Девочка окончила 6-й класс общеобразовательной школы, успеваемость удовлетворительная, лучше даются предметы с математическим уклоном. Цитогенетическое обследование: кариотип -46,ХХ,1 (3;8) ^28; q21) - женский, сбалансированная транслокация между хромосомами 3 и 8.
Молекулярно-генетическое обследование выполнено на базе молекулярно-генетической лаборатории наследственных эндокринопатий эндокринологиче-
ского научного центра РАН (Москва) методом высокопроизводительного параллельного секвенирова-ния (платформа IonTorrent) с использованием панели CustomlonAmpliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих генов: ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A и AGPAT2, общее покрытие 98,4%, мутации не выявлено. Использован автоматический секвена-тор ABI Genetic Analyzer 3130 (Applied Biosystems, США). Биоинформатическая обработка данных проведена с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinforma tics. org).
Уровень инсулина крови остается высоким до и через 2 ч после еды - 42,58 и 149 мкМе/мл, повышен уровень дегидроэпиандростерона - 236 мг/дл (N 23-177 мг/дл) и тестостерона до 119,0 нг/дл, глобулин, связывающий половые гормоны, - 3,9 нмоль/л (N 18-144 нмоль/л) снижен. Билирубин, АЛТ - в пределах нормы, АСТ - 52 ЕД/л (N 0-40 ЕД/л). В липидограмме сохраняются снижение ЛПВП до 0,8 ммоль/л и повышение коэффициента атерогенности до 4. Холестерин и триглицериды в норме. Уровень лепти-на в крови - 5,1 нг/мл (N 3,63-11,09 нг/мл).
МРТ головного мозга - патологических изменений вещества головного мозга и гипофиза не выявлено. Гипофиз в узком турецком седле. Пристеночное утолщение слизистой оболочки обеих гайморовых пазух, пазухи клиновидной кости, барабанных полостей,
Таблица3
Антропометрические показатели пациентки в различные возрастные периоды
Вид ЛД, тип, ген, ОМ1М Время появления симптомов Характер распределения жировой клетчатки Дополнительные симптомы Лабораторные показатели
ВГДЛ, тип 1, AGPAT, 608594 С рождения или на 1м году жизни Генерализованное отсутствие Ускоренный рост в детстве, акромегалоидные черты лица, крупные кисти и стопы, псевдогипертрофия мышц, флебэктазия, выраженный черный акантоз, гипертрихоз, гепатомегалия, гипертрофия гениталий, кисты в эпифизах и метафизах длинных трубчатых костей Гиперинсулинемия, гипертриглицери-демия, снижение ЛПВП, снижение лептина, адипонектина
ВГДЛ, тип 2, BSCL2, 297600 С рождения или на 1м году жизни Генерализованное отсутствие, накопление во внутренних органах Высокий рост, акромегалоидные черты лица, крупные ладони и стопы, выраженный черный акантоз, гипертрихоз, гепатомегалия, кардиомиопатия, легкая умственная отсталость Гиперинсулинемия, гипертриглицери-демия, снижение ЛВПВ, гиперхолес-теринемия
ВГДЛ, тип 3, CAV1, 612526 С рождения или на 1м году жизни Генерализованное отсутствие, наличие жировой ткани в костном мозге Псевдогипертрофия мышц, черный акантоз выражен слабо, гепатомегалия, нефромегалия. Гипертриглицери-демия, дислипиде-мия, повышение уровня КФК
ВГДЛ, тип 4, PTRF, 613327 С рождения Генерализованное отсутствие Высокий рост, черный акантоз может отсутствовать, гепатомегалия, кардиомиопатия с проявлениями сердечной недостаточности, врожденная миопатия Гиперинсулинемия, гипертриглицери-демия, повышение уровня КФК
ПЛД, тип 1, Кобберлинг, ген неизвестен, 608600 Возраст начала заболевания не выяснен Отсутствие только в конечностях, нормальное распределение в области лица, шеи, скопление в области туловища Черный акантоз, гирсутизм, псевдогипертрофия мышц конечностей, флебэктазия на конечностях. гепатомегалия, кардиомегалия. Гиперинсулинемия, гипертриглицери-демия, снижение ЛПВП
120
Продолжение таблицы 3
Вид ЛД, тип, ген, OMIM Время появления симптомов Характер распределения жировой клетчатки Дополнительные симптомы Лабораторные показатели
ПЛД, тип 2 Данниген, ЬИЫА, 151660 Период полового созревания Отсутствие на нижних конечностях, на ягодицах, скопление в области лица, шеи, подмышечных впадин, половых органов и брюшной полости Черный акантоз и гипертрихоз встречаются редко, псевдогипертрофия мышц нижних конечностей флебэктазия на нижних конечностях, гипертрофия гениталий, артериальная гипертензия Гипергликемия, дислипидемия, гиперхолес-теринемия, снижение толерантности к глюкозе
ПЛД, тип 3, РРЕАв, 604367 Вторая декада жизни Отсутствует только в дистальных отделах конечностей Умеренно выраженный черный акантоз, гирсутизм, поликистоз яичников, артериальная гипер-тензия Дислипидемия, гипертриглице- ридемия, гиперандрогения
ПЛД, тип 4, РЫЫ1, 613877 После 20 лет Выраженное отсутствие на нижних конечностях и ягодицах Распространенный черный акантоз, гепатомегалия, артериальная гипертензия Тяжелая дислипидемия, гиперинсулинемия, инсулинрезистент-ность
ПЛД, тип 5, АКТ2 С рождения Локализация потери жировой ткани не определена Черный акантоз локальный Гипогликемия, гиперинсулинемия, инсулинрезистент-ность
ПЛД, тип 6, СШЕС, 615238 После 10-15 лет Отсутствие на конечностях, иногда лице, верхней части туловища Локальный черный акантоз, гепатомегалия Гиперинсулинемия, дислипидемия
ПЛД Барра- кера- Симонса, ЬЫЫБ2, 608709 В возрасте 5-15 лет, после перенесенной нейроинфек- ции или ревматизма Генерализованное отсутствие в верхней половине тела, избыток на ягодицах и нижних конечностях Нарушение роста, сахарный или несахарный диабет, гепатомегалия, заболевания кожи, щитовидной железы, гломерулонефрит, гипогенитализм, иногда умственная отсталость, эпилепсия Гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение СТГ
ЛД С инсулин-резистентностью, РРР1И3, 600917 В детстве или в период полового созревания Различное перераспределение подкожно-жировой клетчатки Жировая дистрофия печени, синдром поликистозных яичников, дилатационная кардиомиопатия,артериальная гипертензия, черный акантоз Инсулинрезистент-ность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперандрогения
ЛД пани-куллит-ассо-циирован-ная, РБЫБ8, 256040 Ранний детский возраст Генерализованное отсутствие в области лица и туловища Низкий рост, дефицит массы тела, гипотрофия мышц, удлинение и булавовидное расширение кончиков пальцев, узловатая эритема, приступы фебрильной лихорадки, задержка умственного развития, судорожный синдром. гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность Гипохромная анемия, аутовоспалительные маркеры в крови
ЛД с глухотой и гипоплазией нижней челюсти, синдром МБР, Рвьт, 174761 Позднее детство или во время полового созревания Генерализованное отсутствие, отложение в брюшной полости и висцеральное Низкий рост, прогероидные черты, гипоплазия нижней челюсти, носовых костей, высокий голос, нейросенсорная тугоухость, гипотрофия мышц, гипогенитализм, контрактуры пальцев стоп Инсулин-резистентность, гипертриглице-ридемия, снижение тестостерона у мужчин
Мандибуло- акральная дисплазия с ЛД, гЫРБТЕ, 606480 С рождения Генерализованное или отсутствие только на конечностях и наличие в области лица, шеи, живота Задержка роста, прогрессирующие аномалии скелета: сращение черепных родничков, гипоплазия нижней челюсти, ключиц, контрактуры суставов Гиперинсулинемия, инсулинорезис-тентность, снижение толерантности к глюкозе
Р1К3СА В любом возрасте Сегментарное разрастание жировой ткани и разрушение жировых отложений на различных участках Высокий рост, сколиоз, нарушение структуры костной ткани, судорожный синдром, липомы, эпидермальные невусы Нет данных
121
сосцевидных отростков, гиперплазия глоточной миндалины I степени, искривление носовой перегородки вправо. МРТ органов брюшной полости - гепатомега-лия (поперечные размеры печени 209x139 мм, остаются на уровне возраста 10 лет 11 мес), негрубые диффузные изменения паренхимы печени, дивертикул желчного пузыря, небольшое расширение единичных желчных протоков, увеличение поджелудочной железы (размеры на уровне головки 28 мм, тела - 14 мм, хвоста - 23 мм), диффузные изменения хвоста поджелудочной железы; аномалия развития позвоночника на уровне L2-L3 (кифотическое искривление, обусловленное передней клиновидной деформацией тел и гипоплазией дисков позвонков, сращенных между собой в передних отделах). КТ надпочечников, УЗИ почек и мочевого пузыря - без патологии. УЗИ матки и придатков - матка с ровными контурами, обычных размеров, в области придатков множественные фолликулярные структуры, синдром склерополикистозных яичников. Рентгенография кистей - костный возраст соответствует календарному, синостозирование I пястной кости. ЭКГ - нарушение процесса реполя-ризации в миокарде желудочков, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Таким образом, характерный фенотип пациентки, а именно: распространенная липодистро-фия, выраженный черный акантоз, жесткая кожа, густые, курчавые волосы, гипертрихоз, гипертрофия клитора, высокорослость, признаки акромегалии, висцеромегалия, тонзиллярная гиперплазия, флебэктазия, нарушенние менструальной функции в сочетании с гиперинсу-линемией, гиперлипидемией свидетельствуют в пользу ВГЛД. Полагаем, что отсутствие молеку-лярно-генетического подтверждения не противоречит трактовке диагноза.
Длительное катамнестическое наблюдение позволило проследить прогредиентность течения ВГЛД. Первыми клиническими проявлениями заболевания явились гипермаскулинизация скелета и увеличение окружности живота, выявленные в возрасте 4 лет. Через 2 года, на фоне высокого физического развития, отмечены опережение темпов роста, увеличение размеров кистей и стоп при сниженных значениях СТГ. В возрасте 8 лет, одновременно с появлением на коже черного акантоза, диагностирована гипер-инсулинемия, степень выраженности которой коррелировала с нарастанием кожных изменений. С 9 лет на фоне стеатогепатита развился фиброз печени, а после 12 лет - прогрессирующая вирилизация на фоне значительного нарастания уровня тестостерона в крови.
Особенностями данного случая являются нехарактерное для описанных ранее типов ВГЛД перераспределение подкожно-жировой клетчатки, которое проявляется тотальным ее отсутствием на туловище и конечностях и нормальным количеством на лице, значительная распространенность черного акантоза, тяжелое течение цирроза печени на фоне стеатогепатита, умеренная выраженность нарушений углеводного и липидного обмена, а также раннее начало вирильного синдрома. Связаны ли указанные фенотипические признаки с клиническим полиморфизмом данной патологии либо являются следствием новой мутации, сказать на сегодня сложно. Полагаем, что для верификации диагноза необходим поиск новых мутаций в генах, ассоциированных с развитием ВГЛД.
Конфликт интересов: авторы сообщили об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Lawrense RD. Lipodystrophy and hepatomegaly with diabetes, lipaemia, and other metabolic disturbances: a case throwing new light on the action of insulin. Lancet. 1946; 247 (1): 724-731.
2. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1954; 14 (2): 193-204.
3. Seip M. Lipodystrophy and gigantism with associated endocrine manifestations: a new diencephalic syndrome? Acta Paediatr. 1959; 48 (6): 555-574.
4. GargA. Lipodystrophies: genetic and acquired body fat disorders. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (11): 3313-3325.
5. Seip M, Trygstad O. Generalized lipodystrophy congenital and acquired (lipoatrophy). Acta paediatr. 1996; 413 (Suppl.): 2-28.
6. Vantyghem M-C, Balavoine A-S, Douillard C,Defrance F, Dieudonne L, Mouton F, Lemaire C, Bertrand-Escouflaire N, Bourdelle-Hego M-F, Devemy F, Evrard A, Gheerbrand D, Girardot C, Gumuche S, Hober C, Topolinski H, Lamblin B, Mycinski B, Ryndak A, Karrouz W, Duvivier E, Merlen E, Cortet C, Weill J, Lacroix D, Wemeau J-L. How to diagnose a lipodystrophy sindrome. Annales d'endocrinologie. 2012; 73 (3): 170-189.
7. Gomes KB, Pardini VC, Fernandes AP. Clinical and molecular aspects of Berardinelli-Seip congenital lipodistro-phy. Clin. Cbim. Acta. 2009; 402 (1-2): 1-6.
8. Pelosini C, Martinelli S, Bagattini B, Pucci E, Fierabracci P, Scartabelli G, Salvetti G, Vitti P, Maffei M, Pinchera A, Santini F. Description of an AGPAT2 pathologic allelic variant in 54-jear-old Caucasian woman with Berardinelli-Seip syndrome. Acta Diabetol. 2011; 48 (3): 243-246.
9. Соркина Е.Л., Калашникова М.Ф., Лиходей Н.В., Кок-
шарова Е.О., Устюжанин Д.В., Майоров А.Ю., Шестако-ва М.В., Тюльпаков А.Н. Развитие метаболического синдрома в молодом возрасте как проявление семейной парциальной липодистрофии 3 типа (дефект гена PPARG): первое описание клинического случая в России. Сахарный диабет. 2015; 18 (3): 99-105.
10. Федотов Е.С. Протеасомные болезни - новый раздел аутовоспалительной патологии. Современная ревматология. 2013; 7 (4): 38-46.
11. Agarwal AK, Garg A. Genetic disorders of adipose tissue development, differentiation and death. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2006; 7: 175-199.
12. Agarwal AK, Simha V, Oral EA, Moran SA, Gorden P, O, Rahilly S, Zaidi Z, Gurakan F, Arslanian SA, Klar A, Ricker A, White NH, Bindl L, Herbst K, Kennel K, Patel SB, Al-Gazali L, Garg A. Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (10): 4840-4847.
13. Джонс К Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник: Пер. с англ. М.: Практика, 2011: 722-723.
14. Agarwal AK, Garg A. Congenital generalized lipodys-trophy: significance of triglyceride biosynthetic pathways. Trends Endocrinol. Metab. 2003; 14 (5): 214-221.
15. Lawson MA. Lipoatrophic diabetes: A case report with a brieft review of the literature. J. Adolescent. Health. 2009; 44 (1): 94-95.
16. Lungu AO, Safar Zadeh E, Goodling A, Cochran E, Gorden P. Insulin resistance is a sufficient basis for hyperan-drogenism in lipodystrophic women with polycystis ovarian syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97 (2): 563-567.
122
