CC BY
40
© Довгань Р. С.
УДК 616. 127: 616. 124. 2: 57. 012. 4] - 085: 616. 12 - 008. 331. 1: 57. 085 Довгань Р. С.
ВПЛИВ НЕБ1В0Л0ЛУ НА УЛЬТРАСТРУКТУРУ ПЕРЕДСЕРДЯ ЩУР1В 3 АРТЕР1АЛЬН0Ю Г1ПЕРТЕН316Ю
Нацюнальний медичний ушверситет ¡мен1 0. 0. Богомольця (м. КиГв)
Дана робота е фрагментом НДР «Експеримен-тальне обфунтування комбЫованого застосуван-ня кардютропних препара^в», № держ. реестраци 0111U009417.
Вступ. Бета-адреноблокатори проявляють ан-типпертензивну, анти1шем1чну, антиаритм1чну дю. 1х антиппертоычний вплив пов'язують з блокадою ß-адренорецепторiв в юкстагломерулярному апа-рат нирок, внаслiдок чого зменшуеться продук^я ренiну та ангiотензину II [7, 14] - антагоню^в перед-сердного антиуретичного пептиду (ПНУП). Кард^ альн ефекти бета-адреноблокаторiв проявляються, в основному, зменшенням сили та частоти серцевих скорочень. Aритмiя обумовлена фiбриляцieю мю-карда, яка при артерiальнiй ппертензи часто стосу-еться передсердь. У зв'язку з цим, доцiльним е ви-вчення морфологiчних еквiвалентiв кгмычних проявiв артерiальноI гiпертензiI та 1х змiн пiсля застосування бета-адреноблокаторiв саме в передсердях. Неб^ волол - це кардюселективний бета-адреноблока-тор III поколЫня, механiзми дИ якого, як i iнших бета-адренорецепторiв, до юнця не з'ясованi. Biдомостi про вплив антиппертензивних препаратiв на ультраструктуру мюкарда при артерiальнiй ппертензи сто-суються лiвого шлуночку [2, 3, 5], тодi як стан кардю-мiоцитiв в передсердях вивчений не достатньо.
Метою досл1дження було вивчити вплив не-бiвололу на якюы та кiлькiснi ультраструктурнi по-казники кардiомiоцитiв правого передсердя щурiв з артерiальною гiпертензieю (АГ).
0б'ект i методи дослщження. Mатерiалом для доогмдження були нормотензивнi щури лши WKY та щури лiнil Н1САГ зi спадковою iндукованою стресом артерiальною гiпертензieю. Тварини утримувалися в умовах вiварiю Нацiонального медичного уывер-ситету iменi О. О. Богомольця (НМУ) при постiйнiй температурi, достатньому природному осв^лены, вiльному доступу до стандартного харчування та води. B експеримент брали щурiв вагою 190-210 г. Aртерiальний тиск вимiрювали на хвостовм артери за допомогою гумово! манжети та плетизмографа без наркотизацп перед початком та напередодн виведення тварин з експерименту. Тварини виводи-лись з експерименту через 60 дiб. Утримання тварин та експерименти проводилися вщповщно до поло-жень «6вропейсько1 конвенцiI про захист хребетних тварин, яю використовуються для експериментiв та шших наукових цiлей» (Страсбург, 1985), «Загаль-них етичних принципiв експеримен^в на тваринах»,
ухвалених Першим нацюнальним конгресом з бiо-етики (Ки!в, 2001).
Дослiджено 3 групи тварин (по 7 у кожнiй грут): 1 група - контрольна (нормотензивы щури); 2 група - щури з АГ ; 3 група - щури з АГ, яю отримували роз-чинений на водi небiволол у дозi 1 мг/кг через орога-стральний зонд один раз на добу.
Електронно-мiкроскопiчно доотджувався м^ окард правого передсердя. Mатерiал фiксували у 2,5 % розчиы глютарового альдегiда з подальшою дофкса^ею в розчинi OsO4 за Мтоынгом, обробля-ли згiдно загальноприйнятiй для електронномiкрос-копiчних дослiджень методицi та заключали у сумш епону та аралд^у. Ультратонкi зрiзи, отриманi на ультратомi LKB, контрастували уранiл ацетатом та цитратом свинцю i фотографували на електронно-му мiкроскопi ПЕМ-125 К. Mорфометричнi показ-ники отримували за допомогою програми КАРРА. Морфометрично оцЫювалися наступы показники: об'емна щтькють мiофiбрил та мiтохондрiй та !х спiввiдношення в кардiомiоцитах; кiлькiсть мiтохон-дрiй в одиницi площi кардюмюциту та площу !х зрiзу; довжину саркомерiв; дiаметр канальцiв саркоплаз-матично! сiтки; кiлькiсть специфiчних передсердних гранул у стандартнiй дiлянцi цитоплазми кардю-мiоцита, вiдсоткове спiввiдношення I та II титв з II типом, площу !х зрiзу. Статистична обробка матерiа-лу здiйснювалася методом варiацiйно! статистики з використанням критерiю Ст'юдента.
Рис. 1. Фрагмент мюкарда правого передсердя щура з АГ шсля застосування небiвололу. Ядро (1), мiофi-брили органiзованi у саркомери (^), мiтоxондрГГ (2), передсердi секреторнi гранули (^ ) в кзрдГомГоцитзх.
Електронно-мТкроскотчне фото.
Результати досл1джень та Ух обговорення.
Встановлено, що неб!волол статистично ймов!рно знижував артер!альний тиск у щур!в з АГ до 137 ± 5. 0 мм. рт. ст., у пор!внянн! з нел!кованими тваринами, середн!й показник у яких дор!внював157±5,0 мм. рт. ст., але не досягав контрольних величин - 104 мм. рт. ст.
Електронном!кроскоп!чний анал!з показав, що неб!волол, значуще знижуючи п!двищений у щур!в з АГ артер!альний тиск, позитивно впливае на ультраструктуру мюкарда правого передсердя. Перед-сердн! кардюмюцити у щур!в з АГ, як! отримували не-б!волол, представлен! кл!тинами витягнуто! форми, ультраструктура яких, в основному, збережена (рис. 1). М!оф!брили орган!зован! у типов! саркоме-ри, в яких на поздовжн!х зр!зах ч!тко розр!зняються ус1 зони та диски (рис. 1).
Позитивний вплив неб!вололу на стан скоротли-вого апарату проявляеться зб!льшенням об'емно! щ!льност! м!оф!брил та зменшенням розтягнутост! саркомер!в, тобто !х довжини, у пор!внянн! з нел!-кованими тваринами з АГ. Разом з тим, як ! у л!вому шлуночку, ц! показники статистично ймов!рно, хоча
! незначно, в!др!зняються в!д контролю (табл. 1). Сприяе неб!волол в!дновленню розм!рних та к!льк!с-них показник!в м!тохондр!й в передсердних кардю-м!оцитах. Площа цих органел значно перевищуе цей показник у нел!кованих щур!в з АГ ! статистично не в!др!зняеться в!д контролю як за середн!ми показ-никами, так ! за !х розпод!лом за площею (табл. 1).
Канальц! саркоплазматично! с!тки в передсердних кардюмюцитах щур!в з АГ, що отримували неб!-волол, мають в середньому д!аметр (8,23±0,05)х10-2 мкм, що статистично не в!др!зняеться в!д аналог!ч-ного показника у нел!кованих тварин, де в1н дор!в-нюе (8,14±0,07)х10-2 мкм, ! значуще перевищуе показник у контрол! - (7,88±0,01)х10-2 мкм.
Пом!ж м!тохондр!й та м!оф!брил розташовуеться значне число рибосом та пол!сом, добре розвинут! канальц! зернисто! ендоплазматично! с!тки та комплексу Гольдж! (рис. 2 А, Б).
Значна поширен!сть органел б!осинтетичного плану - канальц!в зернисто! ендоплазматично! с!тки та комплексу Гольдж! у щур!в з АГ, що отримували неб!волол, корелюе !з зб!льшеним числом передсердних гранул, у пор!внянн! з нел!кованими щурами
Таблиця 1
Вплив неб1вололу на морфометричш показники кардюмюцит1в у мюкард1 правого передсердя у нормотензивних та ппертензивних щур1в та щур1в з АГ шсля застосування неб1вололу
Групи Об'емна щ!ль- н!сть м!оф!брил, % Довжина сакро-мера, мкм М!тохондр!| Сп!вв!дношення м!оф!брил та м!тохондр!й
Об'емна щ!льн!сть, % К!льк!сна щ!льн!сть, 10-2/мкм2 Площа 10-2мкм2
I 33,88±0,44 0,92±0,003 21,70±0,37 79,59±1,43 28,60±0,43 0,82±0,02
II 29,62±0,93* 1,08±0,003* 20,09±0,91 117,7±4,72* 17,99±0,19* 0,76±0,03*
III 31,79±0,78*,** 1,02±0,007*,** 20,56±0,45 81,69±2,32** 29,19±0,26*,** 0,79±0,01
Примггка: * статистично достов1рна р1зниця пор1вняно з контролем (Р<0,05); ** статистично достов1рна р1зниця пор1вняно з групою щур1в з АГ (Р<0,05).
дано! сер!!. Зб!льшення загального числа гранул супроводжуеться зб!ль-шенням в!дсотку гранул I та II типу, тобто гранул як! синтезуються та на-копичують ПНУП. При цьому площа таких гранул значуще перевищуе показник не т!льки у нел!кованих тварин, а й у контрол! (табл. 2).
В!дсоток гранул III типу та !х се-редня площа, яка у нел!кованих щур!в з АГ була зб!льшена, у пор!внянн! з контролем, значуще зменшуеться п!д впливом неб!вололу (табл. 2). Тобто, неб!волол покращуе процеси синтезу та секрец!! ПНУП в передсердних кар-д!ом!оцитах. Однак сл!д в!дм!тити, що повно! нормал!зац!! цих процес!в не в!дбуваеться. Про це св!дчить перева-жання гранул III типу над I та II типом, тод! як у контрол! б!льш!сть складали гранули I та II типу, а також зб!льшена
Рис. 2. Фрагменти передсердних кардюмюцит1в щурт з АГ шсля застосування неб1вололу. Канальц зернистоГ ендоплазматично'Г Ытки ( Д), комплексу Гольдж1 ), передсерд1 гранули (Д). Електронно-мшроскошчш фото.
Таблиця 2
Кшькюш показники передсердних гранул в кардюмюцитах правого передсердя у нормотензивних та ппертензивних щурш та щур1в з АГ шсля застосування небшололу
Групи Число гранул у стандартному фрагмент! Стввщношення гранул у % Середня площа гранул, 10-2 мкм2
I, II типи III тип I, II типи III тип
1 30 61 39 3,41+0,01 2,42+0,02
II 8 32 68 2,45+0,03* 2,70+0,01*
III 21 45 55 4,36+0,03*,** 2,59+0,02*,**
Примпжа: * статистично достов1рна р1зниця поршняно з контролем (Р<0,05); статистично достов1рна р1зниця поршняно з групою щур1в з АГ (Р<0,05).
площа ус1х тип1в гранул, у пор1внянн1 з контролем (табл. 2).
Щодо гемом1кроциркуляци, то неб1волол викли-кае збтьшення юлькост кровоносних м1кросудин та активац1ю процеЫв трансендотел1ального переносу речовин в 1х ендотел1альних клггинах в правому пе-редсерд1 щур1в з АГ.
Таким чином, в правому передсерд1 руйнац1я мюф1брил у кардюмюцитах щур1в з АГ вщбуваеть-ся в незначнм м1р1, що обумовлено в першу чергу, на нашу думку, вщсутнютю контрактурних змш мю-ф1брил. Неб1волол частково вщновлюе 1х вмют, що вщбуваеться на фон зниження показника середньо! довжини саркомер1в. Останне е ознакою розтягну-тост саркомер1в. Вщомо, що артер1альна ппертен-з1я часто супроводжуеться дилатац1ею передсердь, що призводить до !х ф1бриляцИ. Остання призводить до значних морфолопчних \ функцюнальних змш в серц [1, 4, 20]. Неб1волол, як селективний лтофть-ний бета-адреноблокатор, е ефективним антиарит-м1чним протектором [8], що на ультраструктурному р1вы проявляеться зменшенням розслаблення м\оф\брил.
Позитивний вплив неб1вололу на ендокринну функцю кардюмюцит1в у передсерд1 вщображуеть-ся збтьшенням числа передсердних гранул, кть-кють яких була р1зко знижена у щур1в з АГ. Активг зуеться синтез ПНУП, про що свщчить пщвищення вмюту гранул I та II тип1в. Знижений, у пор1внянн1 з контролем !х вщсоток, можливо, частково компен-суеться 1х збтьшеним розм1ром. Виведення цього гормону поза меж1 кардюмюцит1в регулюеться роз-тягуванням кардюмюцит1в [8, 16, 17]. В той же час,
до кшця не з'ясовно чи розтягнення передсердь безпосередньо впливае на се-крец1ю ПНУП, чи д1е через так фактори, як ендотелш, оксид азоту або анпотен-зин II, як видтяються у вщповщь на розслаблення серцевих м'яз1в [15, 16]. Ще одним мехаызмом регулювання «стретч»-¡ндукованого видтення ПНУП е трансло-кац1я Са2±. Порушення внутр1шньокл1тин-ного регулювання Са2± призводить до змш секреци ПНУП [9].
Неб1волол, позитивно впливаючи \ на кальц1евий обмш, \ експресю оксиду азота [10-13, 18, 19], знижуе розтягне-нють передсердних кардюмюцит1в \ тим самим в значн\й м\р\, хоча \ не повн\стю, наближуе ктькюний вмют та стввщношення р1зних тип1в передсердних секреторних гранул в кардюмг оцитах до контрольних величин. Це може бути ознакою часткового покращення виведення ПНУП.
Висновки.
1. Неб1волол зменшуе ступшь розслаблення мюф1брил в кардюмюцитах правого передсердя щур1в з АГ, про що свщчить повернення до контрольного показника середньо! довжини саркомер1в, який у нелкованих щур1в був значно вищим, ыж у нормотензивних щур1в.
2. Неб1волол сприяе вщновленню мюф1брил в передсердних кардюмюцитах, об'емна щтьнють яких у щур1в з АГ була, хоча \ незначно, але стати-стично ймов\рно знижена.
3. У щур1в з АГ неб1волол нормал1зуе процеси синтезу та секреци ПНУП, ультраструктурною ознакою чого е якюний та юльюсний анал1з передсердних секреторних гранул, вмют яких в значнм м1р1 наближуеться до контролю.
4. Неб1волол позитивно впливае на скоротлив1, енергетичн та секреторн процеси в передсердних кардюмюцитах щур1в з АГ, але повнютю не нормал1зуе !х, що обумовлюе до застосування наряду з цим препаратом метабол1чних лкарських засоб\в.
Перспективи подальших дослщжень. Отри-ман результати, як свщчать, що застосування не-б1втолу в значнм м1р1 нормал1зуе процеси в передсердних кардюмюцитах щур1в з АГ, але повнютю не вщновлюе його, можуть бути використан для пошуку нових напрямюв, а саме комбшованого застосування неб1втолу при л1куваны артер1ально! ппертензп.
Л1тература
Ахмедов В. А. Современные взгляды на тактику ведения пациентов с фибрилляцией предсердий / В. А. Ахмедов,
B. Т. Долгих, Д. В. Наумов [и др.] // Врач. - 2008. - № 2. - С. 65-66.
Довгань Р. С. Вплив б1прололу та метабол1тних препарат1в на ультраструктуру мюкарда щур1в ¡з спонтанною артер1альною ппертенз\ею / Р. С. Довгань, I. С. Чекман, Л. О. Стеченко [та \н.] // Науковий в\сник НМУ. - 2008. - № 2. -
C. 40-59.
Загородний М. I. Вплив карведилолу на ультраструктуру мюкарда щур\в з\ спонтанною артер\альною ппертенз\ею / М. I. Загородний, Т. П. Куфтирева, Л. О. Стеченко [та \н.] // Науковий в\сник НМУ \мен\ О. О. Богомольця. - 2009. -Т. 26, № 4. - С. 79-83.
Казакова Н. Ю. Ремоделирование сердца и предикторы эффективности электроимпульсной терапии при фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14. 01. 05 «Кардиология» / Н. Ю. Казакова. - Тверь, 2011. - 26 с.
5. Пузиренко А. М. Вплив амлодипшу та бюопрололу на ультраструктуру мюкарда щур1в 3i спонтанною артер1альною rinepTeH3iera / А. М. Пузиренко, I. С. Чекман, Т. П. Куфтирева // Фiзiол. журн. - 2013. - Т. 59, № 3. - C. 39-49.
6. Соловьева 3. М. Сравнительная эффективнось селективных липофильных пролонгированных бета - адреноблокато-ров у больных с хронической фибрилляцией предсердий на фоне структурних изменений сердца / 3. М. Соловьева, Ю. В. Шубик // Вестник аритмологии. - 2006. - № 41. - С. 5-11.
7. Bie P. Normotensive sodium loading in conscious dogs: regulation of renin secretion during beta - receptor blockade / P. Bie, S. Mrnlstrrnm, S. Wamberg // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - Vol. 296(2). - R. 428-435.
8. Dietz J. R. Mechanisms of atrial natriuretic peptide secretion from the atrium / J. R. Dietz // Cardiovasc. Res. - 2005. -Vol. 68(1). - С. 8-17.
9. Kim S. H. Attenuation of negatively regulated ANP secretion by calcium in hypertrophied atria / S. H. Kim, C. Cao, J. H. Han [et al.] // Regul. Pept. - 2002. - Vol. 105(3). - P. 181-188.
10. Leroy J. Spatiotemporal dynamics of beta - adrenergic cAMP signals and L - type Ca2± channel regulation in adult rat ventricular myocytes: role of phosphodiesterases / J. Leroy, A. Abi-Gerges, V. O. Nikolaev [et al.] // Circ. Res. - 2008. -Vol. 102(9). - P. 1091-1100.
11. Maddala R. L-type calcium channels play a critical role in maintaining lens transparency by regulating phosphorylation of aquaporin - 0 and myosin light chain and expression of connexins / R. Maddala, T. Nagendran, G. G. de Ridder [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(5). - P. 646-676.
12. Maffei A. Nebivolol induces nitric oxide release in the heart through inducible nitric oxide synthase activation / A. Maffei, A. Di Pardo, R. Carangi [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 652-656.
13. Mahata M. Catecholamine biosynthesis and secretion: physiological and pharmacological effects of secretin / M. Mahata, K. Zhang, J. R. Gayen [et al.] // Cell Tissue Res. - 2011. - Vol. 345(1). - P. 87-102.
14. Mrnlstrrnm S. Normotensive sodium loading in normal man: regulation of renin secretion during beta-receptor blockade / S. Mrnlstrrnm, N. H. Larsen, J. A. Simonsen [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - Vol. 296(2). -P. 436-445.
15. Reis W. L. Central nitric oxide blocks vasopressin, oxytocin and atrial natriuretic peptide release and antidiuretic and natriuretic responses induced by central angiotensin II in conscious rats / W. L. Reis, A. Giusti - Paiva, R. R. Ventura [et al.]// Exp. Physiol. - 2007. - Vol. 92(5). - P. 903-911.
16. Ruskoaho H. Mechanisms of mechanical load - induced atrial natriuretic peptide secretion: role of endothelin, nitric oxide, and angiotensin II / H. Ruskoaho, H. Leskinen, J. Magga [et al.] // J. Mol. Med. (Berl). - 1997. - Vol. 75(11-12). - P. 876-885.
17. Schiebinger R. J. Effect of adrenergic and muscarinic cholinergic agonists on atrial natriuretic peptide secretion by isolated rat atria. Potential role of the autonomic nervous system in modulating atrial natriuretic peptide secretion / R. J. Schiebinger, M. Z. Baker, J. Linden // J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 80(6). - P. 1687-1691.
18. Tamargo J. Cardiac electrophysiological effects of nitric oxide / J. Tamargo, C R. aballero, R. Gуmez, E. De^n // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 87(4). - P. 593-600.
19. Toblli J. E. Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility / J. E. Toblli, F. DiGennaro, J. F. Giani, F. P. Dominici // Vasc. Health. Risk. Manag. - 2012. - Vol. 8. - P. 151-160.
20. Xiao H. B. The association of chronic atrial fibrillation with right atrial dilatation and left ventricular dysfunction in the elderly / H. B. Xiao, S. A. Rizvi D. McCrea [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2004. - Vol. 10(9). - P. 516-520.
УДК 616. 127: 616. 124. 2: 57. 012. 4] - 085: 616. 12 - 008. 331. 1: 57. 085
ВПЛИВ НЕБ1В0Л0ЛУ НА УЛЬТРАСТРУКТУРА МЮКАРДА ЩУР1В 3 АРТЕР1АЛЬН0Ю Г1ПЕРТЕН316Ю Довгань Р. С.
Резюме. Стан структурних компоненпв передсердь при аpтepiальнiй ппертензи та можливост попе-редження у них дистpофiчно-дeстpуктивних змш при впливi антиппертензивних препара^в вивчен недо-статньо. Проведено електронно^кроскотчний i морфометричний аналiз ультраструктури мюкарда щуpiв, як протягом 60 дiб отримували нeбiволол в дозi 1 мг / кг ваги один раз на добу. Heбiволол зменшував ступшь розслаблення мiофiбpил в кардюмюцитах правого передсердя щуpiв з аpтepiальною гiпepтeнзieю (АГ), про що свщчило повернення до контрольного показником середньо! довжини саpкомepiв, який у нелкованих щуpiв був значно вище, ыж у нормотензивних. Heбiволол сприяв вщновленню мiофiбpил в передсердних кардюмюцитах, об'емна щтьнють яких у щуpiв з АГ була статистично ймовipно знижена. Hоpмалiзувалися пюля застосування нeбiвололу у щуpiв з АГ процеси синтезу i секрецп ПНУП, ультраструктуры ознакою чого був яюсний i юльюсний аналiз передсердних секреторних гранул, вмют яких в значнм мipi наближалося до контролю. Таким чином, 60 добовий курс нeбiвололу позитивно впливав на скоротлив^ енергетичн та се-креторн процеси в передсердних кардюмюцитах щуpiв з АГ, але повнютю не ноpмалiзував 1х, що обумовлюе застосування поряд з цим препаратом мeтаболiчних лкарських засобiв.
Ключов1 слова: щури, аpтepiальна гiпepтeнзiя, нeбiволол, електронна мiкpоскопiя.
УДК 616. 127: 616. 124. 2: 57. 012. 4] - 085: 616. 12 - 008. 331. 1: 57. 085
ВЛИЯНИЕ НЕБИВ0Л0ЛА НА УЛЬТРАСТРУКТУРУ МИ0КАРДА КРЫС С АРТЕРИАЛЬН0Й ГИПЕРТЕН3ИЕЙ Довгань Р. С.
Резюме. Состояние структурных компонентов предсердий при артериальной гипертензии и возможности предупреждения развития у них дистрофически-деструктивных изменений при воздействия антигипертензивных протекторов изучены недостаточно. Проведен электронно-микроскопический и мор-фометрический анализ ультраструктуры миокарда крыс, которые в течение 60-ти суток получали небиволол
в дозе 1 мг / кг веса один раз в сутки per os. Небиволол уменьшал степень расслабления миофибрилл в кардиомиоцитах правого предсердия крыс с артериальной гипертензиею (АГ), о чем свидетельствовало возвращения к контрольному показателю средней длины саркомеров, который у нелеченных крыс был значительно выше, чем у нормотензивных. Небиволол способствовал восстановлению миофибрилл в предсердных кардиомиоцитах, объемная плотность которых у крыс с АГ была, хотя и незначительно, но статистически вероятно снижена. Нормализовались после применения небиволола у крыс с АГ процессы синтеза и секреции ПНУП, ультраструктурным признаком чего был качественный и количественный анализ предсердных секреторных гранул, содержание которых в значительной степени приближалось к контролю. Таким образом, 60-ти суточный курс небиволола положительно влиял на сократительные, энергетические и секреторные процессы в предсердных кардиомиоцитах крыс с АГ, но полностью не нормализовал их, что обусловливает применение наряду с этим препаратом метаболических лекарственных средств.
Ключевые слова: крысы, артериальная гипертензия, небиволол, электронная микроскопия.
UDC616. 127: 616. 124. 2: 57. 012. 4] - 085: 616. 12 - 008. 331. 1: 57. 085
Effect of Nebivolol on Ultrastructure of Rats' Myocardium Arterial Hypertension
Dovgan R. S.
Abstract. Introduction. A significant contribution to the study of the complex mechanisms of the action of beta-blockers may provide the investigation of structure of the heart - the main target organ of hypertension. Recent works have shown that beta-blockers such as carvedilol and bisoprolol, by the deacreasing of blood pressure, reduce adverse morphological changes in the myocardium of rats with spontaneous hypertension (ISIAH). Differences in the effects of various beta-blockers, which are marked in clinical trials are associated with their varying selectivity, sympathomimetic activity, solubility in fats, ability to metabolize in the liver, the duration of action. In this context, the aim of the study was to investigate the ultrastructure of myocardium of the left ventricle of rats with ISIAH under the application of nebivolol - cardioselective beta-blockerof the III generation.
Materials and methods. Electron microscopy and morphometric analysis the myofibrils of right atrial was investigated in 3 groups of animals (7 in each group): control (normotensive rats ), rats with ISIAH, ISIAH with rats treated with nebivolol dissolved in water in a dose of 1 mg / kg through gastral tube once a day during 60 days. Blood pressure was measured in the tail artery with a rubber cuff and plethysmograph without anesthesia at the beginning of the experiment and before the withdrawal of animals from the experiment. The material was fixed in 2. 5 % sodium hlyutaraldehyde followed with fixation in OsO4 solution for Miloninhom, treated according to conventional electron microscopic studies technique. Stereology parameters (volume density of myofibrils and mitochondria and their relationship in cardiomyocytes, the number of mitochondria per unit area and the area of cardiomyocytes cut; sarcomers length, diameter of tubular sarcoplasmic mesh) obtained using the program Kappa. Statistical analysis was carried out using material variation with using Student's criteria.
Results and discussion. Nebivolol statistically significantly had lowered blood pressure in rats with ISIAH till 137 ± 5,0 mm, compared with untreated animals 157 ± 5,0 mm, but did not reach control values 104 ± 1. 8 mm. Nebivolol reduced the degree of relaxation in myofibrils of right atrial cardiomyocytes in rats with hypertension, as evidenced by the return to the normal average of the sarcomeres length which in untreated rats was significantly higher than in normotensive. Nebivolol contributed to the restoration of myofibrils in atrial cardiomyocytes, the volume density of which in rats with AG, slightly, but statistically significantly is reduced. The synthesis of atrial natriuretic peptide returned to normal after the application of nebivolol in rats with hypertension, ultrastructural feature of which was a qualitative and quantitative analysis of atrial secretory granule, the content of which is almost near the control. Pressure decrease was correlated with improvement of ultrastructure in myofibrils of right atrial of rat hearts with ISIAH after application of nebivolol. In cardiomyocytes the volume of myofibrils increases, which was significantly reduced in rats with ISIAH. Restoration of myofibrils occurs on the background of a significant reduction of contractility of myofibrils, resulting the reduce power and heart rate. Normalization of contractile function of myofibrils of right atrial appears largely due to the positive influence of nebivolol on the ultrastructure of tubular triada, thus improving on the one hand, calcium metabolism, and the other - the expression of NO, whose predecessor - oxide synthase is produced in these organelles. The most evident effects of nebivolol are on the energetic function of cardiomyocytes, which is valuated by the quality and quantity of mitochondria, which after a course of nebivolol is similar to the control. It is positively reflected on the production of ATP, the lack of which also affects the contractile function of cardiomyocytes. Almost complete recovery of mitochondrial possibly is associated with the ability of nebivolol to normalize the synthesis of NO, the lack of which causes changes in mitochondrial enzyme activity and the development of secondary mitochondrial dysfunction. In addition, nebivolol removes reactive oxygen species by reacting with free radical, thereby reducing its excessive production and oxidative stress, which is inherent in hypertension. By the providing growth of blood capillaries and activation the processes of transendothelial transport, nebivolol reduces ischemic disease of myocardium.
Key words: rat, hypertension, nebivolol, and electron microscopy.
Рецензент - проф. Костиленко Ю. П.
Стаття надшшла12. 03. 2014 р.
