ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ УЗБЕКИСТАН Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

эпидемиология

© Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, №2

УДК 618.19-006

Г.Ф. Мирюсупова1, Г.А. Хакимов12, Н.Р. Шаюсупов2

Возрастные особенности молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы в Республике Узбекистан

Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкентский городской онкологический диспансер, г. ташкент, узбекистан

По результатам полученных данных о раке молочной железы (РМЖ) в Республике Узбекистан, помимо роста заболеваемости и смертности от РМЖ среди женского населения, отмечено наличие возрастных особенностей среди пациенток коренного этноса в сторону «омоложения» заболевания при всех молекулярно-биологических (фенотепиче-ских) подтипах РМЖ. В рамках возрастных особенностей выявлено преобладание числа случаев наименее благоприятных фенотипов РМЖ среди пациенток коренной народности: Нег2/пеи гиперэкспрессирующий и трижды негативный подтип РМЖ. Полученные данные позволяют построить так называемый популяционный «портрет» РМЖ на территории Республики, что в свою очередь будет способствовать дальнейшему совершенствованию онкологический помощи женскому населению страны.

Ключевые слова: рак молочной железы, биологические подтипы, возраст

Рак молочной железы в общей структуре онкологической заболеваемости и смертности в Республике Узбекистан в течение последних десятилетий прочно занимает первое место. В 2014 г. доля РМЖ среди всех злокачественных новообразований у женщин составила 23,2% [5]. Рост числа новых случаев РМЖ на территории республики отмечен с 1970 г. — с 421 до 2892 больных в 2015 г. По данным отечественных авторов, РМЖ с наибольшим показателем заболеваемости отмечен у женщин в возрасте 50-59 лет — 18,0; 60-69 лет — 31,2, и у лиц старше 70 лет — 19,3 на 100 000 населения [6].

По результатам эпидемиологических исследований заболеваемость и смертность от РМЖ повышаются с возрастом. Было установлено, что 95% новых случаев РМЖ и 97% смертных исходов приходится на возраст от 40 лет и старше. Наиболее низкая заболеваемость отмечена в возрасте до 35 лет (менее 5% всех случаев РМЖ) [2, 8].

Интересные данные были получены при использовании методики определения вероятности

заболеть РМЖ в течение жизни, при исключении других возможных причин смертности в возрасте от 0 до 74 лет. Было установлено, что в возрасте от 0 до 40 лет риск заболеть РМЖ 1 из 206, от 40 до 60 лет 1 из 27, от 60 до 70 лет 1 из 29, в 70 лет и старше 1 из 15. В целом, оказалось, что на протяжении жизни 1 из 8 американок рискует заболеть РМЖ [2].

В условиях достижений современной онкологии возраст, как один из основных факторов риска развития РМЖ, важен в анализе показателей заболеваемости и смертности от РМЖ в масштабе популяционного анализа и в разрезе молекулярно-биологических подтипов РМЖ. Такой подход к решению проблемы РМЖ позволит перспективно планировать, управлять и оценивать эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий, что в целом будет способствовать совершенствованию онкологической помощи больным РМЖ [4].

Учитывая высокую медицинскую и социально-экономическую значимость в решении проблемы РМЖ на территории Республики Узбекистан, нами было проведено исследование по изучению данной патологии среди лиц некоренного и коренного этноса. В общей сложности в исследование было включено 804 больных РМЖ, получающих лечение на базе Ташкентского городского онкологического диспансера. Пациентки согласно этнической принадлежности были разделены на 2 группы: 1 группа пациентки коренного этноса (узбечки) п=445 (55,3%) и 2 группа — пациентки других народностей п=359 (44,7%). По результатам иммуно-гистохимического анализа опухоли у больных в обеих группах был изучен гормон-рецепторный статус опухоли (рецепторы эстрогенов и прогестерона), определен уровень экспрессии Нег2/ пей, а также индекс пролиферативной активности в опухолевой клетке Ы67 [11]. Последний показатель в подгруппе больных люминальным РМЖ в 201 случае не был изучен, в связи с чем, в обеих группах выделены пациенты лю-минальный подтипом РМЖ без гиперэкспресии Нег2/пеи, у которых индекс Ы67 не определён (табл 1).

Таблица 1. Распределение больных раком молочной железы по имммуногистохимическому подтипу (фенотипу) опухоли и этнической принадлежности (п=804)

Примечания:

*- по данным иммуногистохимического анализа опухоли индекс пролифе-ративной активности опухоли ki 67 не был определён; **- по данным иммуногистохимического анализа опухоли ответ на гиперэкспрессию Her2/neu 2+, требовалась FIsH-реакция, которая не была проведена.

Для детализации молекулярно-биологическо-го подтипа рмЖ в 89 (11,1%) случаев понадобилось проведение FISH — реакции для выявления амплификации гена cerbB2/neu [10, 12]. Из них в 55 (6,8%) случаях это были больные из 1 группы, 34 (4,2%) — пациентки 2 группы. Из необходимых анализов опухоли, FISH-реакция была выполнена лишь в 35 случаях (39, 3%) —

в 19 (54,3%) из которых подтверждено наличие амплификация гена cerbB2/neu.

Если сравнивать частоту встречаемости различных фенотипов рмЖ в обеих группах, лю-минальный В подтип рмЖ с гиперэкспрессией HER2 значительно чаще встречался в 1 группе пациенток — 9,4%, чем во второй — 6,4%. Her2/neu - гиперэкспрессирующий рмЖ с отрицательными гормон-рецепторами почти одинаково часто встречался среди пациенток в обеих группах. Люминальный В подтип без гиперэкспрессии ЖЯ2, наоборот, чаще встречался во 2й группе (23.3% против 17.3%, р<0.05). Высоко отличается количество больных трижды негативным рмЖ в изученных группах — 19,6% и 20,9% соответственно. При сравнении полученных данных с данными среди европейских женщин частота встречаемости трижды негативным рмЖ — 13,6%, среди пациенток рмЖ в россии — 17% [1, 3].

Изучение возраста среди 804 пациентов по декадам, выявило некоторые возрастные особенности встречаемости различных фенотипов подтипов рмЖ на территории республики (табл. 2).

Как указывают данные в табл. 2, были установлены следующие особенности рмЖ по возрастным декадам: в возрасте 20-30 лет и 30-40 лет отмечено наибольшее количество случаев люминальным В подтипом с гиперэкспрессией Her2/neu - 6,2% и 21,5% соответственно. В возрасте 30-40 лет отмечена почти равная частота случаев трижды негативным и №г2/ neu-гиперэкспрессирующим рмЖ — 15,4% и 16,3% соответственно. такие показатели открывают необходимость тестирования на наличие BRCA 1/ BRAC2 мутаций в группах риска среди женщин фертильного возраста [7, 9]. В возрастном промежутке от 40 до 50 лет зарегистрировано наибольшее число случаев рмЖ

Таблица 2. Удельный вес фенотипических подтипов рака молочной железы по возрастным декадам, (п=804)

Молекулярно-биологический подтип рака молочной железы Возраст больных

20-30 лет 30-40 лет 40-50 лет 50-60 лет 60-70 лет 70-80 лет

Люминальный А подтип (п=81) 1,2% 13,6% 24,7% 27,2% 25% 7,4%

Люминальный В подтип, без гиперэкспрессии Her2/neu (п=161) 3,7% 11,8% 33,5% 24,8% 23% 3,1%

Люминальный В подтип, с гиперэкспрессией Her2/neu (п=65) 6,2% 21,5% 21,5% 24,6% 21,5% 4,6%

Люминальный подтип, без гиперкэспресии Her2/neu, И 67 не определён* (п=201) 2% 13,4% 26,9% 32,3% 22,4% 3%

Her2/neu гиперэкспрессирующий подтип (п=80) 1,3% 16,3% 28,7% 41,3% 8,7% 3,7%

Трижды негативный подтип (п=162) 3,1% 15,4% 27,8% 32,7% 17,3% 3,7%

Люминальный подтип, требующий Р^- реакции** (п=39) 2,6% 35,9% 25,6% 20,5% 12,8% 2,6%

нелюминальный, требующий Р^- реакции**^=15) 0 20% 20% 40% 6,7% 13.3%

Всего (п=804) 2,7% 15,7% 27,7% 30,2% 19,7% 4%

Молекулярно-био-логический подтип опухоли Количество

1 группа n=445 2 группа N=359 общее число n=804 %

Люминальный А подтип n=45 10.1% n=36 10.0% n=81 10,1

Люминальный В подтип, без гиперэкспрессии Her2/neu n=77 17.3% n=84 23.3% n=161 20

Люминальный В подтип, с гиперэкспрессией Her2/neu n=42 9.4% n=23 6.4% n=65 8

Люминальный подтип, без гиперкэспресии Her2/neu, к1 67 не определён* n=115 25.8% n=86 23.9% n=201 25

Her2/neu гиперэкспрессирующий подтип n=44 9.9% n=36 10.0% n=80 10

Трижды негативный подтип n=87 19.5% n=75 20.8% n=162 20,1

Люминальный подтип, требующий Р^-реакции** n=28 6.2% n=11 3.0% n=39 4,9

нелюминальный, требующий Р^-реакции** n=7 1.5% n=8 2.2% n=15 1,9

Примечания:

*- по данным иммуногистохимического анализа опухоли индекс пролиферативной активности опухоли к 67 не был определён;

**- по данным иммуногистохимического анализа опухоли ответ на гиперэкспрессию Her2/neu 2+, требовалась FISH-реакция, которая не была проведена.

люминальным В подтипом без гиперэкспрессии Нег2/пеи — 33,5 %, на ряду с почти равной частотой случаев трижды негативным и Нег2/пеи-гиперэкспрессирующим РМЖ — 27,8 % и 28,7 % соответственно. на возрастную декаду 50-60 лет приходится наибольшее число случаев трижды негативным и Нег2/пеи-гиперэкспрессирующим РМЖ — 32,7% и 41,3% соответственно. Эти показатели свидетельствуют о целесообразности проведения тестирования на наличие BRCA 1/ ВЯАС2 мутаций при трижды негативном РМЖ независимо от возраста заболевшей пациентки. А высокая частота больных с Нег2/пеи-позитивным РМЖ в возрасте от 50 лет и старше объясняет отягощенный прогноз заболевания у этих пациентов без дополнений, но и необходимой таргетной (анти-НЕК2) терапии.

В возрастном промежутке от 70 до 80 лет, зарегистрирована небольшая частота случаев люминального А подтипа РМЖ (7.4%), трижды негативного и Нег2/пеи-позитивного РМЖ — 3,7 %.

Если рассматривать молодой возраст от 20 до 40 лет, у 20,3% у этой группы выявлены трижды негативный РМЖ, что сопоставимо с данными, отражающими общую частоту зарегистрированных случаев данным биологическим подтипом РМЖ в обеих группах (табл. 1).

Полученные данные по возрастным особенностям РМЖ, зарегистрированные на территории республики, свидетельствуют в целом об «омоложении» РМЖ, в Республике Узбекистан, с формированием так называемого «плато» частоты зарегистрированных случаев РМЖ среди женщин в возрасте от 40 до 60 лет (от 27,7% до 30,2%).

В табл. 3 представлены возрастные характеристики пациентов в двух группах. Представлены некоторые особенности заболеваемости РМЖ среди пациентов коренного этноса: при всех молекулярно-биологических подтипах РМЖ средний возраст заболевших был меньше, чем во 2-ой группе. Наибольшая разница в сторону омоложения среди пациентов 1 группы зарегистрирована при наименее благоприятных по течению и прогнозу фенотипах РМЖ: Нег2/ пей позитивном и трижды негативном подтипах РМЖ (46,6±7,4 и 48,4±12 лет). Среди пациентов 2-ой группы средний возраст, зарегистрированный среди больных с люминальным В подтипом с гиперэкспрессией Нег2/пеи равнялся 49,5±13,5 лет.

У пациентов с люминальным В подтипом без гиперэкспрессии Нег2/пеи среди больных коренного этноса средний возраст равнялся 49,6±12 лет, что также указывает на необходимость тестирования пациенток на наличие мутаций в генах BRCA 1/ ВЯАС2, для проведения необхо-

димых методов профилактики РМЖ как среди заболевших, так и в группах риска среди женщин коренного этноса.

Таблица 3. Средний возраст больных раком молочной железы в различных этнических группах при фенотепических подтипах РМЖ, п=804

Молекулярно-биологический подтип опухоли Средний возраст больных, лет

1 группа 2 группа в целом в подтипе

Люминальный А подтип 51,8±11 53,8±11,3 52,7±11,1

Люминальный В подтип, без гиперэкспрессии Her2/neu 49,6±12 51,5±10 50,6±11,2

Люминальный В подтип, с гиперэкспрессией Her2/neu 49,5±13,2 49,5±13,5 49,5±13,1

Люминальный подтип, без гиперкэспресии Her2/ neu, ki 67 не определён 51±11,2 52±10,3 51,4±10,7

Her2/neu гиперэкспрессирующий подтип 46,6±7,4 53±8,3 49,5±9,6

Трижды негативный подтип 48,4±12 52,4±10,6 50,3±11,4

Люминальный подтип, Нуждающиеся FISH- реакции 46,3±11,2 48,2±11,8 46,8±11,1

Нелюминальный, Нуждающиеся FISH- реакции 45,3±10,2 55,5±15 50,7±13,1

Среди пациентов РМЖ, нуждающихся в проведении FISH-реакции на этапе иммуногистохи-мического анализа опухоли (НЕЯ2[2+]), также наибольшее число случаев зарегистрировано среди больных коренного населения, с явной тенденцией к «омоложению» (45,32%).

По результатам полученных данных о РМЖ в Республике Узбекистан помимо роста заболеваемости и смертности от РМЖ среди женского населения, отмечено наличие возрастных особенностей среди пациенток коренного этноса в сторону «омоложения» заболевания при всех молекулярно-биологических (фено-тепических) подтипах РМЖ. В рамках возрастных особенностей выявлено преобладание числа случаев наименее благоприятных фенотипов РМЖ среди пациенток коренной народности: Нег2/пеи гиперэкспрессирующий и трижды негативный подтип РМЖ. Полученные данные позволяют построить так называемый популяционный «портрет» РМЖ на территории Республики, что, в свою очередь, будет способствовать дальнейшему совершенствованию онкологический помощи женскому населению страны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жукова Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности // Вопр.он-кол. - 2015. - № 2. -Т. 61. - С. 189-194.

2. Кампова-Полевая Е.Б., Портной С.М. Актуальные аспекты клинической маммологии. — Москва: Авторская академия, 2014.

3. Поддубная И.В., Колядина И.В., Калашников Н.Д. и соавт. Популяционный «портрет» рака молочной же-

лезы в России: анализ данных российского регистра// Совр. Онкол. - 2015. - Т. 1. - № 1. - С. 25- 29.

4. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы: клинико-экспериментальные исследования // Вопр.онкол. — 2016. - Т. 62. - № 2. - С. 208-213.

5. Статистика злокачественных новообразований 2014г. // Евраз.онкол. журн. - 2016. - Т. 4. - № 4. - С. 874- 879.

6. Худайкулов А.Т., Худайкулов Т.К. Компонентный анализ динамики заболеваемости раком молочной железы населения Узбекистана // Онкология. - 2016. - Т. 1. - № 1. - С. 34-37.

7. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA- positive and BRCA- negative breast cancer // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. - P. 5367-5374.

8. Coleman M.P., Quaresma M., Berrito F. et al. Cancer survival in five continents: a worldwide population-based study (CONCORD) // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 730- 756.

9. Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S. et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor- negative breast cancer // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17. - P. 1082- 1089.

10. Mithin Vinod Shan, Anne E. Wiktor, Reid G. Meyer, et al. Change in Pattern oh HER2 Fluorescent in Situ Hybrid-izatione (FISH) Results in Breast Cancer Submitted for FISH Testing: Experience of a Reference Laboratory Using US Food and Drug Administration Criteria and American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Guidelines // http: // jco.ascopubs.org/cgi/ doi/10.1200/JC0.2015.61.8983

11. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. - 2000. - Vol. 406 (6797). - P. 747-752. - DOI: 10.1038/35021093. PMID: 10963602.

12. Shan S.S., Ketterling R.P., Goets M.P., et al. Impact of American Pathologists guideline recommendation on HER2 interpretation in breast cancer // Hum.Path. -2010. - Vol. 41. - P. 103-106.

Поступила в редакцию 24.01.2018 г.

G.F. Miryusupova1, G.A. Khakimov12, N.R. Shayusupov2

Age features of molecular-biological subtypes of breast cancer in the Republic of Uzbekistan

1Tashkent Pediatric Medical Institute 2Tashkent City Oncology Dispensary Tashkent

According to the results of breast cancer data in the Republic of Uzbekistan in addition to the increase in morbidity and mortality from breast cancer among women the presence of age specific features among indigenous women in the direction of "rejuvenating" of the disease with all molecular-biological (phenotypic) subtypes of breast cancer were marked. Within the framework of age-related features the prevalence of the least favorable phenotypes of breast cancer was found among indigenous women: Her2/neu hyperexpressive and three times negative subtype of breast cancer. The data obtained made it possible to build a so-called population "portrait" of breast cancer on the territory of the Republic, which in turn would contribute to further improvement of cancer care for the female population of the country.

Key words: breast cancer, biological subtypes, age