CC BY
0
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 32, № 3, 2024 имени академика И. П. Павлова - 433
УДК 616.832-004.2-053.8/9
001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ450837
Возрастные особенности клинико-неврологической характеристики и патогенетической терапии у пациентов с рассеянным склерозом
И . П . Молчанов1 н, И . О . Масалева1, Е . Н . Карнаухова2, Е . А. Молчанова3
1 Курский государственный медицинский университет, Курск, Российская Федерация;
2 Курская областная многопрофильная клиническая больница, Курск, Российская Федерация;
3 Курская городская клиническая больница № 3, Курск, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Рассеянный склероз (РС) — неврологическое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, проявляющееся выраженной гетерогенной симптоматикой . Особенности дебюта, темпы прогрессирования, выраженность синдромов в разных возрастных группах различаются . Увеличение частоты обострений, высокая степень инвалидизации пациентов в разных возрастных группах свидетельствуют о недостаточной эффективности проводимой патогенетической терапии . В связи с широким выбором препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), актуальным является изучение клинико-неврологических особенностей у пациентов с РС в различных возрастных группах с целью разработки в дальнейшем индивидуального подхода к лечению
Цель. Изучить клинико-неврологические особенности и эффективность патогенетической терапии РС в разных возрастных группах пациентов
Материалы и методы. Проведен проспективный анализ данных неврологического осмотра, результатов магнитно-резонансной томографии 100 пациентов разных возрастных групп с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС в период стойкой ремиссии, получавших амбулаторно-поликлиническую помощь в Курской областной многопрофильной клинической больнице
Результаты. Ведущими синдромами у пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС были мозжечковый (78%) и пирамидный (70%), также наблюдалось расстройство функции черепно-мозговых нервов (71%) . Количественный показатель эксплицитности синдрома тазовых расстройств преобладал у пациентов среднего и пожилого возраста по сравнению с молодыми (р < 0,001) . Когнитивные расстройства чаще (14%) регистрировались у исследуемых пожилого и среднего возраста (р < 0,001) . Использование глатирамера ацетата позволило снизить степень инвалидизации у исследуемых молодого возраста (р < 0,05); для пациентов средней возрастной группы наиболее эффективным был своевременный переход с интерферона-бета на окрелизумаб (р < 0,05) . Применение ПИТРС первой линии (интерферона-бета) у пациентов пожилого возраста демонстрирует низкую эффективность (р < 0,05) .
Заключение. У пациентов среднего и пожилого возраста при равных сроках дебюта РС выраженность неврологического дефицита больше, чем у молодых . Патогенетическая терапия первой линии, в особенности глатирамера ацетат, более эффективна у молодых, тогда как пациентам среднего возраста рекомендуется ранний переход на вторую линию ПИТРС .
Ключевые слова: рассеянный склероз; неврологический дефицит; возраст; патогенетическая терапия Для цитирования:
Молчанов И.П., Масалева И.О., Карнаухова Е.Н., Молчанова Е.А. Возрастные особенности клинико-неврологической характеристики и патогенетической терапии у пациентов с рассеянным склерозом // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2024. Т. 32, № 3. С. 433-444. 001: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ450837
Рукопись получена: 22. 05. 2023
Рукопись одобрена: 14 . 09 . 2023
Опубликована: 30. 09. 2024
© Эко-Вектор, 2024 Все права защищены
ORIGINAL STUDY ARTICLES 434 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ450837
Age-Related Features of Clinical and Neurological Characteristics and Pathogenetic Therapy in Patients with Multiple Sclerosis
Il'ya P . Molchanov1 Irina O . Masaleva1, Elena N . Karnaukhova2, Elena A. Molchanova3
1 Kursk State Medical University, Kursk, Russian Federation;
2 Kursk Regional Multidisciplinary Clinical Hospital, Kursk, Russian Federation;
3 Kursk City Clinical Hospital No . 3, Kursk, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: Multiple sclerosis (MS) is a neurological demyelinating disease of the central nervous system manifested by pronounced heterogeneous symptoms . Peculiarities of the onset, progression rate, and severity of syndromes are different in different age groups . An increase in the frequency of exacerbations, high degree of disability of patients in different age groups evidence insufficient effectiveness of the conducted pathogenetic therapy. Due to a wide choice of multiple sclerosis disease modifying drugs (MSDMDs), it is important to study the clinical and neurological characteristics of patients with MS in different age groups with the aim of further developing an individual approach to treatment
AIM: To study clinical and neurological features and effectiveness of pathogenetic therapy of MS in patients of different age groups
MATERIALS AND METHODS: A prospective analysis of the data of neurological examination and results of magnetic resonance imaging of 100 patients of different age groups with relapsing-remitting MS, who received outpatient treatment in Kursk Regional Multidisciplinary Clinical Hospital, was conducted in the period of stable remission .
RESULTS: The leading syndromes in patients with relapsing-remitting course of MS were cerebellar (78%) and pyramidal (70%) syndromes, besides, dysfunction of the cranial nerves (71%) was also observed . A quantitative parameter of explicitness of pelvic disorder syndrome predominated in middle-aged and elderly patients compared to young ones (p < 0 . 001) . Cognitive disorders were more often (14%) recorded in middle-aged and elderly patients (p < 0 . 001) . The use of glatiramer acetate permitted to reduce the degree of disability in young subjects (p < 0 . 05); in patients of the middle age group, the most effective was a timely transition from interferon beta to ocrelizumab (p < 0 . 05) . The use of first-line MSDMDs (interferon-beta) in elderly patients demonstrated low effectiveness (p < 0 . 05) .
CONCLUSION: In middle-aged and elderly patients with equal timing of MS onset, the neurological deficit is more expressed than in young ones . First-line pathogenetic therapy, in particular, glatiramer acetate, is more effective in young patients, while patients of middle age are recommended an early transition to second-line MSDMDs .
Keywords: multiple sclerosis; neurological deficit; age; pathogenetic therapy For citation:
Molchanov IP, Masaleva IO, Karnaukhova EN, Molchanova EA. Age-Related Features of Clinical and Neurological Characteristics and Pathogenetic Therapy in Patients with Multiple Sclerosis. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2024;32(3):433-444. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ450837
Received: 22 . 05 . 2023 Accepted: 14 . 09 . 2023 Published: 30. 09. 2024
eco. vector £) Ecu-Vector 2024
All rights reserved
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ДИ — доверительный интервал
ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза
РС — рассеянный склероз
СМЖ — спинномозговая жидкость
ЧМН — черепно-мозговой нерв
ANOVA — analysis of variance (дисперсионный анализ)
EDSS — Expanded Disability Status Scale (шкала инвалидизации)
HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale (шкала оценки
депрессии и тревоги)
IFN-b — interferon-beta (интерферон-бета)
HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale (больничная шкала
тревоги и депрессии)
MMSE — Mini Mental State Examination (нейропсихологический тест)
MSFC — Multiple Sclerosis Functional Composite (комплексная оценка функционального состояния при рассеянном склерозе) NEDA — No Evidence of Disease Activity (никаких признаков активности заболевания — критерии активности рассеянного склероза)
PASAT — Paced Auditory Serial Addition Test (тест на слуховое сложение в темпе)
SDMT — Symbol Digit Modalities Test (тест модальностей символов и цифр)
SLYM — subarachnoidal lymphatic-like membrane (субарахнои-дальная лимфатикоподобная мембрана)
ВВЕДЕНИЕ
Высокая степень неоднородности клинических проявлений, соответствующая разнообразной локализации очагов поражения в спинном и головном мозге, и распространенность, преимущественно среди населения молодого и среднего возраста, выделяют рассеянный склероз (РС) как одно из самых актуальных для ранней диагностики и лечения заболеваний.
Современные исследования связывают этиологическую составляющую данной патологии с увеличением проницаемости субарахноидальной лимфатикопо-добной мембраны (англ . : subarachnoidal lymphatic-like membrane, SLYM), инфекционными агентами, а также с наличием аллотипов лейкоцитарного антигена (HLA-DR2) . Ряд исследователей отмечают особенности течения РС в пределах разных возрастных групп. Так, у лиц пожилого возраста наблюдается медленное прогрес-сирование неврологического дефицита, тем не менее пациенты данной возрастной группы хуже поддаются иммуномодулирующей терапии. В то время как клиническая и субклиническая активность заболевания снижается с возрастом, потенциал восстановления после рецидива уменьшается [1-2] . В свою очередь, отличительной чертой дебюта РС у молодых больных является наличие зрительных расстройств, парезов, нарушение чувствительности, а также данная группа лучше подвергается модуляции течения РС вплоть до полной регрессии неврологического дефицита . Молодые люди демонстрируют высокий уровень эмоционально-психической лабильности, снижающийся с возрастом [3-5] . Выраженность определенной клинической симптоматики свидетельствует о неблагоприятном прогнозе (мозжечковый синдром, расстройство мочеиспускания, оптический неврит) и требуют раннего применения терапии более поздних этапов [6] .
Существующие варианты терапевтической тактики направлены на снижение степени инвалидизации
пациентов путем предотвращения распространения очагов нейродегенерации, сокращения числа обострений и их последствий. Эффективность проводимых врачебных методик напрямую зависит от течения РС, а также от своевременного и упорядоченного выбора препаратов . Так, стандартом лечения рассеянного склероза является терапия с применением препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) . К ним относятся: глатирамера ацетат, интерферон-бета (англ . : interferon-beta, !РМ-Ь) и моноклональные антитела (окрелизумаб, натализумаб) для инъекционного введения; терифлуномид, сипонимод, кладрибин, ди-метилфумарат для приема внутрь [7] . Первую линию терапии ПИТРС представляют: !РЫ-Ь, глатирамера ацетат, терифлуномид .
Ведущим патогенетическим механизмом воздействия !РМ-Ь является выраженная иммуномодуляция и уменьшение проникновения Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . При применении глатирамера ацетата наблюдается изменение мишени аутоа-грессии для Т-лимфоцитов, а также нейротрофический эффект . Пероральным аналогом терапии первой линии является терифлуномид, модулирующий состояние популяции Т- и В-лимфоцитов [8-10]. Действенность препаратов первой линии при ремиттирующе-рецидивиру-ющем течении РС доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, однако до сих пор фиксируются случаи неэффективности, сопряженные с индивидуальными особенностями пациента . Изменение темпов прогрес-сирования заболевания требует применения рекомби-нантных моноклональных антител как терапии второй линии. Одним из современных представителей данной группы является окрелизумаб, избирательное действие которого связано с подавлением клеток, экспрессирую-щих СЭ20. Снижение популяции В-клеток модулирует иммунный ответ при РС [11] .
Разработка нескольких эффективных методов лечения РС создала ситуацию, которая бросает вызов
как клиническому неврологу, так и пациенту . Лечение РС требует персонализированного подхода к каждому пациенту. Во время терапии ремиттирующе-рецидиви-рующего течения РС учитывается частота рецидивов, побочное действие лекарственного средства, что обуславливает замену ПИТРС .
Так, регистрируется улучшение показателей по Expanded Disability Status Scale (EDSS) при переходе с IFN-b на глатирамера ацетат у пациентов с непереносимостью IFN-b, а также снижение побочных эффектов текущей терапии [12]. При равной эффективности первой терапии обнаружено, что следующие факторы являются предикторами перехода на ПИТРС другого уровня: более молодой возраст, задержка между началом лечения и постановкой диагноза, увеличение количества спинальных очагов и высокие значения EDSS [13] . Все это объясняет необходимость оценки эффективности упорядоченного применения препаратов, изменяющих течение РС в разных возрастных группах .
Цель — оценить клинико-неврологические особенности и эффективность патогенетической терапии рассеянного склероза в разных возрастных группах пациентов
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проводился проспективный сбор данных пациентов, получавших амбулаторно-поликлиническую помощь в кабинете РС Курской областной многопрофильной клинической больницы с 2019 по 2022 гг . Исследование одобрено Локальным этическим комитетом Курского государственного медицинского университета (Протокол № 3 от 13 . 08 . 2019) .
В исследование включено 100 пациентов (средний возраст — 42,5 года (SD — 11,8 года, размах 19-69 лет; женщин 64 из 100) с диагнозом РС ремиттирующе-рецидивирующего течения, получавших ПИТРС и подписавших информированное добровольное согласие Все участвующие в исследовании были правшами, получали симптоматическую терапию согласно стандарту первичной медико-санитарной помощи при РС в стадии ремиссии . Диагностическими критериями являлись данные магнитно-резонансной томографии (режимы Т1 и Т2-ВИ, FLAIR), соответствующие критериям W . I . McDonald (2017), показатели неврологического статуса, анамнез болезни, наличие олигоклональных специфических антител в спинно-мозговой жидкости Все пациенты в анамнезе не имели COVID-19 . Длительность заболевания от 1,7 до 2,3 года, прием ПИТРС — от 9,1 до 12 месяцев .
Критерии исключения: иная клинически значимая патология нервной системы (нейродегенерации, нейроинфекции, цереброваскулярная патология), подтвержденная данными магнитно-резонансной томографии (режимы Т1 и Т2-ВИ, FLAIR), депрессивные расстройства по результатам шкалы HADS (англ . : Hospital
Anxiety and Depression Scale), онкологические заболевания, неопределенная давность и/или другие разновидности течения РС, беременность .
Выраженность нарушения неврологических функций определялась с помощью шкалы инвалидизации EDSS по J . Kurtzke с шагом в 3 месяца; для демонстрации модифицирующих возможностей ПИТРС учитывались значения первого и последнего осмотра в период стойкой ремиссии . Выраженность инвалидизации варьировалась от 0,5 до 7 баллов по шкале EDSS . Учет неврологического дефицита проводился при повторном осмотре каждые 3 месяца . Объективные данные изменений зрительного нерва оценивались консультативно с офтальмологом.
Показаниями для смены ПИТРС были частота возникновения обострений — более двух-трех за год, непереносимость препарата, выраженные побочные эффекты на фоне проводимой терапии, соответствующие критериям NEDA 3 (англ . : No Evidence of Disease Activity, никаких признаков активности заболевания) .
Оценка клинико-неврологических характеристик осуществлялась по возрастным группам (согласно рекомендациям Всемирной организацией здравоохранения) с учетом пациентов, не получавших ПИТРС . Были выделены 3 возрастные группы пациентов:
- молодого возраста (18-44 года) — 54 человека;
- среднего возраста (44-60 лет) — 36 человек;
- пожилого возраста (60-75 лет) — 10 человек .
Положительным считался симптом, выявленный
на момент исследования неврологического статуса, а также при комплексной оценке функционального состояния пациентов по Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) . Оценка двигательных расстройств верхних конечностей проводилась с применением теста «9 колышков и отверстий» (англ . : The Nine-Hole Peg Test), клинически значимым считалось снижение скорости выполнения при повторном тестировании более чем на 20% . Функция нижних конечностей исследовалась с помощью теста «25-футов» . Для анализа когнитивной сферы применялся тест функциональной независимости (англ : Functional Independence Measure) без учета двигательной состоятельности (< 21 балла), краткая шкала оценки психического статуса Mini Mental State Examination (MMSE; < 27 баллов), тест слежения Шульте . При выявлении когнитивных нарушений по результатам MMSE и теста Шульте были использованы тесты Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) и Symbol Digit Modalities Test (SDMT) .
Для анализа эффективности терапевтических стратегий выделены следующие подгруппы:
- в группе молодых — прием IFN-b (n = 17; средний возраст на момент терапии — 31,0 ± 5,9 года), прием глатирамера ацетата (n = 13; средний возраст на момент терапии — 33,0 ± 4,8 года), переход с гла-тирамера ацетата на IFN-b (n = 14 человек; средний
возраст на момент терапии — 35,0 ± 6,0 года);
- в группе среднего возраста — прием IFN-b (n = 15; средний возраст на момент терапии — 50,7 ± 7,4 года), прием глатирамера ацетата (n = 11; средний возраст на момент терапии — 55,7 ± 5,1 года), переход с IFN-b на терифлуномид (n = 13; средний возраст на момент терапии — 47,5 ± 5,0 года), переход с IFN-b на окрелизумаб (n = 7; средний возраст на момент терапии — 47,8 ± 2,1 года);
- в группе пожилого возраста — прием IFN-b (n = 5; средний возраст на момент терапии — 64,7 ± 1,2 года), переход с IFN-b на терифлуномид (n = 5; средний возраст на момент терапии — 63,7 ± 2,0 года) .
Концентрации и дозы препаратов назначались в соответствии с требованиями нормативно-правовых актов Курской областной многопрофильной клинической больницы и клинических рекомендаций. Терапевтическая тактика в разных возрастных группах определялась согласно Клиническим рекомендациям . Всем пациентам, получавшим окрелизумаб, в полном объеме выполняли мероприятия, предписанные политикой безопасности терапии этим препаратом .
Статистическая обработка данных производилась в программе Excel 2016 (Microsoft Corporation, США) и Statistica 13 . 3 (Stat Soft Inc . , США) . Клинико-неврологи-ческая характеристика пациентов с РС изучалась с применением критериев согласия . Для нивелирования ошибок, сопряжённых с доверительным интервалом групп, применялся критерий х2 с поправкой Йейтса, а также для дополнительной проверки достоверности полученных данных проводился анализ с применением отношения шансов . Post-hoc анализ выполнен с применением попарного х2-квадрата с помощью таблиц 2 x 2 с поправкой Бенджамини-Хохберга . Данные представлены в виде значения отношения шансов и 95% доверительного интервала (ДИ) . Анализ эффективности терапевтических методик в разных возрастных группах с учетом течения РС осуществлялся после проверки выделенных групп на нормальность распределения с применением критерия Шапиро-Уилка для дальнейшего дисперсионного анализа ANOVA . Оценка количественных различий изменения индекса инвалидизации производилась с помощью парного t-критерия Стьюдента для зависимых совокупностей . Уровнем значимости считался p < 0,05, p < 0,1 расценивалась как тенденция к достоверности .
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сравнительный анализ неврологического дефицита в возрастных группах пациентов с РС представлен в таблице 1 В очаговой неврологической симптоматике было выявлено поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН; 71%), при этом преобладающей парой был глазодвигательный нерв (66%) У пациентов молодого возраста было выявлено поражение бульбарных нервов
(4%), лицевого (44%) и глазодвигательного (61%) . Аналогичный характер изменений получен при изучении функции ЧМН в группе среднего возраста: поражение III пары (77%), V пары (57%), IX и XII пар (9%) . Нарушение функции глазодвигательного нерва у пациентов среднего возраста занимало ведущее положение среди изучаемых групп (p < 0,05) . Преобладание выраженности бульбарных изменений у пациентов среднего возраста над другими изучаемыми возрастными группами было подтверждено только отношением шансов, что не позволяет достоверно судить о характере различий. В группе пожилых пациентов преобладающий симптом не удалось выделить, так, поражение лицевого (70%) и глазодвигательного нервов (60%) не имело достоверных различий, а поражения языкоглоточного и подъязычного не было выявлено . Значительные различия были обнаружены в представленности поражения тройничного нерва у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми (p < 0,05) .
Различий выраженности пирамидных нарушений не было выявлено по возрастным группам, однако патологические разгибательные рефлексы (15%) встречались реже сгибательных (26%) . Количественный показатель выраженности патологических сгибательных рефлексов (рефлекс Россолимо, Бехтерева-Менделя, Жуковского) преобладал в группе среднего возраста по сравнению с молодыми и пожилыми пациентами (p < 0,05) . Количественный показатель выраженности патологических разгибательных рефлексов (рефлекс Бабинского, Оппенгейма, Гордона, Чаддока, Шеффера) преобладал в группе среднего возраста по сравнению с молодыми (p < 0,05) . Анизорефлексия была выявлена у 58% исследуемых. Степень представленности анизорефлексии по возрастным группам статистически не различалась Выраженность выпадения брюшных рефлексов (3%) в исследуемой популяции была минимальной и не несла диагностической ценности, когда, в свою очередь, двигательные расстройства занимали ведущее положение в структуре пирамидного синдрома: тетрапарез (36%), нижний парапарез (7%), гемипарез (4%), верхний монопарез (4%) . Верхний монопарез встречался чаще у группы молодого возраста по сравнению с пациентами среднего возраста (p < 0,05) . Тетрапарез преобладал в группах пожилого и среднего возраста как стойкий неврологический синдром по сравнению с молодыми пациентами (p < 0,05) . В возрастной структуре у пациентов первой группы преобладал тетрапарез (25,92%), реже наблюдался верхний монопарез (7,4%) . У пациентов среднего возраста преобладающими симптомами были тетрапарез (45,71%), нижний парапарез (11,42%) . Когорта пожилых пациентов характеризовалась выраженным тетрапаре-зом (60%), небольшую долю занял нижний парапарез (10%) . Феномены орального автоматизма (64%) занимали ведущее место в общей системе неврологического
ORIGINAL STUDY ARTICLES Vol. 32 (3) 2024 Medical Biological Herald 438 - -
Таблица 1. Клинико-неврологическая характеристика рассеянного склероза в разных возрастных группах
Признак Число пациентов Критерий х2 с поправкой Иетса (p)/ отношение шансов [95% ДИ]
Всего 1 группа. Молодой возраст 2 группа. Средний возраст 3 группа. Пожилой возраст
п 100 54 36 10 -
Расстройство функции черепно-мозговых нервов, п,/п; % 71/100; 71% 35/54; 64,81% 29/36; 82,85% 7/10; 70% 0,01х; 0,46; 0,75 6,39 [2,50; 16,20]* 1,75 [0,36; 8,69] 1,27 [0,29; 5,47]
Поражение глазодвигательного нерва (слабость конвергенции, косоглазие), П,/П; % 66/100; 66% 33/54; 61,11% 27/36; 77,14% 6/10; 60% 0,05х; 0,35; 0,94 1,90 [2,75; 4,84]* 2,00 [0,46; 8,73] 1,04 [0,26; 4,15]
Поражение лицевого нерва (асимметрия мимической мускулатуры), П,/П; % 51/100; 51% 24/54; 44,44% 20/36; 57,14% 7/10; 70% 0,3; 0,41; 0,03х 1,56 [0,67; 3,65] 1,86 [0,41; 8,40] 2,92 [1,18; 12,50]*
Поражение языкоглоточного и подъязычного нерва (бульбарные расстройства), п,/п; % 5/100; 5% 2/54; 3,7% 3/36; 8,57% 0/10; 0% 0,35; 0,34; 0,54 2,36 [1,24; 14,90]* 0* 0*
Пирамидный синдром, п1/п; % 70/100; 70% 39/54; 72,22% 24/36; 68,57% 7/10; 70% 0,57; 0,84; 0,88 1,30 [0,52; 3,24] 1,17 [0,25; 5,33] 1,14 [0,25; 4,88]
Патологические разгибательные рефлексы, п1/п; % 15/100; 15% 5/54; 9,25% 9/36; 25,7% 1/10; 10% 0,04х; 0,3; 0,94 3,27 [1,02; 10,70]* 3,00 [0,33; 27,06] 1,08 [0,13; 10,40]
Патологические сгибательные рефлексы, п1/п; % 26/100; 26% 8/54; 14,81% 17/36; 48,57% 1/10; 10% 0,002х; 0,03х; 0,69 5,15 [1,90; 13,90]* 8,05 [1,22; 70,30]* 1,56 [0,17; 14,10]
Феномены орального автоматизма, п1/п; % 64/100; 64% 31/54; 57,4% 25/36; 71,4% 8/10; 80% 0,25; 0,51;0,18; 1,69 [0,69; 4,11] 1,76 [0,32; 9,67] 2,96 [0,57; 15,30]
Анизорефлексия, п1/п; % 58/100; 58% 33/54; 61,1% 19/36; 54,42% 6/10; 60% 0,43; 0,69; 0,95 1,40 [0,60; 3,30] 1,34 [0,32; 5,58] 1,04 [0,26; 4,16]
Изменение мышечной силы на конечностях, п1/п; % 35/100; 35% 16/54; 29,62% 14/36; 38,9% 5/10; 50% 0,36; 0,53; 0,2 1,50 [0,62; 3,68] 1,57 [0,38; 6,43] 2,40 [0,60; 9,35]
Выпадение брюшных рефлексов, п1/п; % 3/100; 3% 2/54; 3,7% 1/36; 2,85% 0/10; 0% 0,81; 0,59; 0,54 1,36 [0,12; 15,40] 0* 0*
Верхний монопарез, п1/п; % 4/100; 4% 4/54; 7,4% 0/36; 0% 0/10; 0% 0,03х; 1; 0,375 > 1* 0* 0*
Нижний парапарез, п1/п; % 7/100; 7% 2/54; 3,7% 4/36; 11,42% 1/10; 10% 0,17; 0,92; 0,39 2,10 [0,45; 10,12] 1,12 [0,11; 11,40] 2,89 [0,23; 35,30]
Гемипарез, п1/п; % 4/100; 4% 3/54; 5,56% 1/36; 2,85% 0/10; 0% 0,53; 0,6; 0,45 2,06 [0,20; 20,60] 0* 0*
Тетрапарез, п1/п; % 36/100; 36% 14/54; 25,92% 16/36; 45,71% 6/10; 60% 0,048х; 0,38; 0,033х 2.28 [1,26; 5,60]* 1,86 [0,45; 7,80] 4.29 [1,05; 17,50]*
Синдром чувствительных расстройств, п1/п; % 32/100; 32% 16/54; 29,62% 13/36; 37,14% 3/10; 30% 0,52; 0,72; 0,98 1,43 [0,58; 3,54] 1,30 [0,29; 2,94] 1,01 [0,23; 4,44]
Цефалгический синдром, п1/п; % 24/100; 24% 11/54; 20,37% 9/36; 25,71% 4/10; 40% 0,6; 0,35; 0,048х 1,30 [0,49; 3,60] 2,00 [0,45; 8,72] 2,60 [1,62; 10,90]*
Мозжечковый синдром, п1/п; % 78/100; 78% 38/54; 70,37% 30/36; 85,71% 10/10; 100% 0,16; 0,02х; 0,047х 2,10 [0,74; 6,03]* > 1* > 1*
Атаксия в позе Ромберга, п1/п; % 69/100; 69% 33/54; 61,1% 26/36; 74,2% 10/10; 100% 0,28; 0,017х; 0,05х 1,60 [0,67; 4,12] > 1* > 1*
Интенционный тремор, п1/п; % 34/100; 34% 13/54; 24,07% 13/36; 37,14% 8/10; 80% 0,21; 0,014х; 0,001хх 1,78 [0,70; 4,49] 7,07 [1,30; 38,40]* 12,60 [2,37; 67,00]*
Нистагм, п1/п; % 13/100; 13% 7/54; 12,96% 5/36; 14,28% 1/10; 10% 0,90; 0,75; 0,79 1,08 [0,31; 3,72] 1,45 [0,15; 14,00] 1,34 [0,14; 12,30]
Синдром зрительных расстройств, п1/п; % 31/100; 31% 20/54; 37,03% 11/36; 31,42% 3/10; 30% 0,52; 0,97; 0,67 1,34 [0,54; 3,28] 1,02 [0,23; 4,72] 1,37 [0,32; 5,92]
Снижение остроты зрения, п1/п; % 21/100; 21% 10/54; 18,51% 8/36; 22,85% 3/10; 30% 0,66; 0,61; 0,4 1,26 [0,44; 3,57] 1,50 [0,31; 7,17] 1,89 [0,41; 8,56]
Побледнение височных половин диска зрительного нерва, п1/п; % 22/100; 22% 9/54; 16,67% 10/36; 28,57% 3/10; 30% 0,02х, 0,89; 0,32 1,93 [1,69; 5,34]* 1,11 [0,24; 5,18] 2,14 [0,46; 9,90]
Деколорация зрительного нерва, п1/п; % 15/100; 15% 4/54; 7,4% 8/36; 22,85% 3/10; 30% 0,043х; 0,61; 0,036х 3,57 [1,14; 12,90]* 1,50 [0,31; 7,17] 5,36 [1,09; 29,10]*
Синдром когнитивных нарушений (снижение памяти, нарушение интеллекта, внимания), п1/п; % 14/100; 14% 2/54; 3,7% 8/36; 22,85% 4/10; 40% 0,007х; 0,26; 0,001хх 7,43 [1,48; 37,40]* 2,33 [0,53; 10,30] 17,30 [2,60; 115,40]*
Синдром тазовых расстройств (задержка, недержание мочи), п1/п; % 31/100; 24% 6/54; 11,1% 19/36; 54,28% 6/10; 60% 0,001хх; 0,69; 0,001хх 8,94 [3,06; 26.10]* 1,34 [0,32; 5,58] 12,00 [2,62; 55,00]*
Примечания: х — р < 0,05 при сравнении первой и второй, второй и третьей, первой и третьей по критерию х2 с поправкой Йетса; ** — р < 0,001 при сравнении первой и второй, второй и третей, первой и третьей по критерию х2 с поправкой Йетса; * — р < 0,05 при сравнении первой и второй, второй и третей, первой и третьей по отношению шансов с 95% ДИ; ДИ — доверительный интервал
дефицита двигательной сферы . Проявлений возрастной дифференциации не было выявлено .
Сходный характер распределения обнаружился при изучении чувствительных расстройств пациентов с РС . Оценка стойких неврологических изменений чувствительной сферы продемонстрировала отсутствие различий в пределах генеральной совокупности . Статистическая проверка не продемонстрировала различий выраженности по возрастам у пациентов с нарушением сенситивной сферы . Цефалгический синдром чаще определялся у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми (р < 0,05) .
В структуре мозжечкового синдрома (78%) основную роль занимала атаксия в позе Ромберга (69%), наиболее редко наблюдался нистагм (15%) . Количественный показатель эксплицитности возрастных различий был выше у пожилых пациентов (100%) в сравнении с другими возрастными группами (р < 0,05) Количественный показатель выраженности мозжечковой атаксии имел аналогичную динамику распределения . Так, преобладающими группами по возрастной характеристике были пациенты пожилого (100%) и среднего (74%) возраста (р < 0,05) . Характер частоты выраженности интенционного тремора в группах пожилого и среднего возраста статистически значимо различается по сравнению с молодыми (р < 0,05) . Различий при оценке нистагма не было выявлено во всех возрастных группах. При изучении мозжечковой симптоматики в различных возрастных группах было получено следующее распределение: у молодых пациентов — атаксия (61%) и интенционный тремор (24%), в группе среднего возраста (74%) — интенционный тремор (37%); когорта пожилых обследуемых характеризовалась явной выраженной мозжечковой атаксией (100%), интенционным тремором (80%) . Нистагм по всем возрастным группам встречался реже всего
Нейроофтальмологические нарушения описывались преобладающими примерно в равной степени симптомами: снижением остроты зрения (21%) и побледнени-ем височных половин диска зрительного нерва (22%) При этом по возрастной составляющей регистрировалась деколорация зрительного нерва преимущественно в группах среднего и пожилого возраста (р < 0,05), а побледнение височных половин диска зрительного нерва — в группе среднего возраста (р < 0,05) . У пациентов первой возрастной группы в неврологическом статусе преобладало снижение остроты зрения (19%), побледнение височных половин диска зрительного нерва (17%), реже всего наблюдалась деколорация зрительного нерва (7%) Количественный показатель выраженности синдрома зрительных расстройств в средней возрастной группе определялся побледнением височных половин диска зрительного нерва (29%) как ведущим симптомом, реже наблюдались деколорация зрительного нерва (23%) и снижение остроты зрения (23%) . Когорта пожилых пациентов в равной степени характеризуется
эксплицитностью по всем симптомам зрительных расстройств (30%) . Снижение когнитивной функции пациентов занимает незначительное положение (14%) в общей системе клинико-неврологических особенностей, однако по возрасту определяются достоверные различия в состоятельности мнестической сферы . Наблюдается преобладание данной дисфункции у пациентов среднего и пожилого возраста в сравнении с молодыми (р < 0,05) .
Количественный показатель эксплицитности синдрома тазовых расстройств был выше в группах пациентов среднего и пожилого возраста по сравнению с молодыми (р < 0,001) .
Таким образом, ведущими неврологическими синдромами в структуре ремиттирующе-рецидиви-рующего течения РС явились мозжечковый (78%) и пирамидный синдром (70%), а также расстройства функции ЧМН (71%) .
В ходе исследования осуществлялся анализ эффективности терапевтических методик в разных возрастных группах (табл 2) Количественный показатель ЕОББ при приеме !РМ-Ь в группе пациентов молодого возраста составил после терапии 2,72 ± 1,34 против 2,89 ± 1,03 (р < 0,1), что свидетельствует об удовлетворительном уровне эффективности в данной группе Количественный показатель ЕОББ при приеме глатира-мера ацетата снизился до терапии до 2,92 ± 1,23, после терапии до 2,18 ± 1,36 (р < 0,05) . Оценка эффективности перехода с глатирамера ацетат на !РЫ-Ь позволяет судить о стабилизации неврологического дефицита пациентов молодого возраста при смене препарата . Так, количественный показатель индекса инвалидизации до конкретного варианта составил 4,24 ± 2,15 против 3,96 ± 1,55 после терапии (р > 0,05), следовательно, нулевая гипотеза принимается, соответственно достоверных различий в изучаемых совокупностях не наблюдается .
У пациентов среднего возраста уровень ЕОББ при приеме !РБ-Ь до терапии был 3,38 ± 0,96, после терапии — 3,78 ± 0,99 (р > 0,05) . Длительный прием глатирамера ацетата в этой группе продемонстрировал удовлетворительный терапевтический эффект, количественный показатель ЕОББ уменьшился с 2,90 ± 1,19 до 2,85 ± 1,27 (р > 0,05) . Одним из вариантов лечения первой линии рассматривался переход с !РБ-Ь на териф-луномид . Смена терапии в данной группе обусловлена плохой переносимостью препарата в данной группе . Так, значения показателей ЕОББ в группе среднего возраста возросло на 0,2 балла: до терапии — 3,20 ± 1,35, после терапии — 3,41 ± 0,49 (р > 0,05) . Наилучший результат в терапевтической практике ремиттирующе-рецидивирующего течения РС у пациентов среднего возраста показал переход с !РВ-Ь на окрелизумаб . Так, количественный показатель ЕОББ до терапии составлял 4,2 ± 1,35, а после — 3,3 ± 1,39 (р < 0,05) . ЕОББ пациентов пожилого возраста возрастал при приеме !РВ-Ь — 3,16 ± 1,19 против 3,60 ± 1,01 (р < 0,05) .
Таблица 2. Оценка эффективности стратегий терапевтической коррекции рассеянного склероза по индексу инвалидизации ЕРББ (М ± БР)
Лечебная тактика Молодой возраст Средний возраст Пожилой возраст
до терапии после терапии до терапии после терапии до терапии после терапии
Терапия первой линии
Прием IFB-b 2,89 ± 1,03 2,72 ± 1,34 р = 0,095 3,38 ± 0,96 3,78 ± 0,99 р = 0,198 3,16 ± 1,19 3,6 ± 1,01 р = 0,041
Прием глатирамера ацетата 2,92 ± 1,23 2,18 ± 1,36 p = 0,048 2,9 ± 1,19 2,85 ± 1,27 p = 0,87 - -
Переход с глатирамера ацетата на IFB-b 4,24 ± 2,15 3,96 ± 1,55 р = 0,61 - - - -
Переход с IFB-b на терифлуномид - - 3,2 ± 1,35 3,41 ± 0,49 р = 0,69 4,43 ± 1,43 4,52 ± 1,17 р = 0,41
Терапия второй линии
Переход с IFB-b на окрелизумаб - - 4,2 ± 1,35 3,3 ± 1,39 р = 0,045 - -
Примечания: EDSS — Expanded Disability Status Scale (шкала инвалидизации), IFN-b — interferon-beta (интерферон-бета)
ОБСУЖДЕНИЕ
У пациентов с РС, обращающихся за помощью после первого дебюта в период ремиссии, часто наблюдается разнообразный неврологический дефицит. Диагностически ценным представляется выделение ведущих синдромов и симптомов в разных возрастных группах, а для дальнейшего ведения пациента — оценка эффективности патогенетического лечения . Так, в структуре расстройства ЧМН фиксировалось преобладание глазодвигательного нерва. У исследуемых пожилого возраста наблюдалось преимущественное поражение лицевого нерва . Зрительные расстройства были более характерны для молодых исследуемых. Структура обращаемости пожилого населения объясняется тяжелой степенью инвалидизации пациентов с РС вследствие прогрессирующего характера заболевания Мозжечковые расстройства имели большую представленность у исследуемых среднего и пожилого возраста . У пациентов среднего возраста когнитивные расстройства обусловлены нейродегенерацией на фоне РС, тогда как у пожилых могут быть связаны с возрастными трофическими нарушениями перфузии мозговой ткани, а также нейродегенеративным характером РС . Выраженный неврологический дефицит прослеживается у пациентов среднего возраста по сравнению с молодыми и пожилыми исследуемыми. Полученные данные подтверждаются рядом исследований, отражающих особенности функционирования иммунной системы в разных возрастах . Так, у пациентов пожилого возраста значительно снижается разнообразие популяции СР4+ клеток к 65 годам, тогда как разнообразие популяции
СР8+ клеток сокращается в течение всей жизни, а это, в свою очередь, ведет к изменению интенсивности иммунного ответа и темпов нейродегенерации, подтверждающихся наличием неврологического дефицита [14].
Демонстрируемая скудность клинических проявлений РС у пациентов молодого возраста обосновывается высокой степенью состоятельности ГЭБ в сравнении с другими изучаемыми группами, что подробно рассмотрено в исследованиях А . Моп1адпе, е1 а1 . по оценке проникновения рентгенконтрастных веществ через ГЭБ, при этом прогнозируется, что утечка гадолиния увеличится в возрасте от 20 до 100 лет примерно на 80%, что оценивается в рамках здорового старения организма и реорганизации ГЭБ [15] . Более широкий спектр неврологических расстройств зарегистрирован у пациентов среднего возраста, что соответствует общим представлениям о негативном прогнозе при позднем сроке дебюта РС [3].
Применение !РЫ-Ь у молодых пациентов позволило стабилизировать течение заболевания и замедлить нарастание индекса инвалидизации . Обнаруженные изменения ЕРББ демонстрируют высокий уровень эффективности глатирамера ацетата в группе молодого возраста . Однако наличие нарастающих со временем побочных реакций и непереносимость препарата способствовали смене исходной терапии ПИТРС в пределах первой линии . Схожие тенденции подтверждаются результатами других работ [12]. Переход с глатирамера ацетата на !РМ-Ь также позволил замедлить прогрес-сирование РС у лиц, уязвимых к аналогу оболочки миелина. Для лечения пациентов молодого возраста
с РС ремиттирующе-рецидивирующего течения на базе клиники не осуществлялся переход на вторую линию ПИТРС в связи с достигнутым терапевтическим эффектом. У исследуемых среднего возраста прием !РЫ-Ь оказал неудовлетворительный эффект, фиксировалось увеличение ЕОББ, тогда как глатирамера ацетат способствовал поддержанию показателя в пределах исходных значений . Переход с !РЫ-Ь на терифлуномид демонстрировал удовлетворительную эффективность. Наилучшей терапевтической тактикой, позволяющей стабилизировать и улучшить состояние пациентов среднего возраста с РС, был переход на окрелизумаб. Высокая эффективность данного препарата у группы среднего возраста может быть связана с подтвержденным в международных исследованиях нейропро-текторным действием [16] . ПИТРС первой линии у пациентов пожилого возраста не продемонстрировали положительных результатов Таким образом, своевременный переход на терапию второй линии для пациентов среднего возраста оказал положительный эффект на течение заболевания, тогда как аналоги первой линии не дали таких результатов Стратегия лечения пациентов молодого возраста допускает ротации ПИТРС первой линии для достижения стабилизации состояния и не требует срочного перехода на следующий этап при ремиттирующе-рецидивирующей форме заболевания Применение глатирамера ацетата в популяции людей с РС в Курской области оказалось эффективным, что, однако сопряжено с определенной частотой возникновения непереносимости преимущественно у пациентов молодого возраста
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клинико-неврологические особенности рассеянного склероза представлены преобладанием мозжечковой, пирамидной симптоматики, а также расстройством функции черепно-мозговых нервов Пациенты средней и пожилой возрастных групп имеют большую выраженность изменений в неврологическом статусе по сравнению с молодыми исследуемыми при одинаковых сроках дебюта заболевания
Первая линия препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, демонстрирует хорошие показатели эффективности у молодых пациентов . Однако при применении глатирамера ацетата часто наблюдается непереносимость, тем не менее его терапевтический эффект способствует стабилизации неврологического статуса и значительному снижению индекса инвалидизации .
Патогенетическая терапия первой линии при удовлетворительных показателях эффективности, безопасности и переносимости позволяет существенно снизить стоимость лечения рассеянного склероза, тем самым увеличивает охват населения медицинской помощью . Исследуемые среднего возраста нуждаются в своевременном переходе на моноклональные антитела . Ротации в рамках препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на первой линии не дают положительных результатов в данной группе
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Молчанов И. П. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста; Масалева И. О. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Карнаухова Е. Н. — сбор и обработка материала, руководство и координация работы; Молчанова Е. А. — концепция и дизайн исследования, редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. This study was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of authors: I. P. Molchanov — concept and design of study, collection and processing of material, writing the text; I. O. Masaleva — concept and design of study, editing; E. N. Karnaukhova — collection and processing of material, management and coordination of work; E. A. Molchanova — concept and design of the study, editing. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Mollgard K., Beinlich F.R.M., Kusk P., et al. Mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments // Science. 2023. Vol. 379, No. 6627. P. 84-88. doi: 10.1126/science.adc8810
2. Zeydan B., Kantarci O.H. Impact of Age on Multiple Sclerosis Disease Activity and Progression // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2020. Vol. 20, No. 7. P. 24. doi: 10.1007/s1 1910-020-01046-2
3. Быкова В.А., Черныш Н.А., Зарубаева Ю.С. Возрастные особенности клинического течения рассеянного склероза // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2013. № 53. С. 62-66. Доступно по: http://medj.rucml.ru/journal/45562d4348455 24e4f5a454d534d422d41525449434c452d34363237/. Ссылка активна на 22.05.2023.
4. Kister I., Bacon T., Cutter G.R. How Multiple Sclerosis Symptoms Vary by Age, Sex, and Race/Ethnicity // Neurol. Clin. Pract. 2021. Vol. 11, No. 4. P. 335-341. doi: 10.1212/cpj.0000000000001 105
5. Conway B.L., Zeydan B., Uygunoglu U., et al. Age is a critical determinant in recovery from multiple sclerosis relapses // Mult. Scler. 2019. Vol. 25, No. 13. P. 1754-1763. doi: 10.1 177/1352458518800815
6. Comi G., Radaelli M., Sorensen P.S. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis // Lancet. 2017. Vol. 389, No. 10076. P. 1347-1356. doi: 10.1016/s0140-6736(16)32388-1
7. Петров А.М., Вотинцева М.В., Столяров И.Д. Безопасность патогенетической терапии рассеянного склероза в период пандемии COVID-19 // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022. Т. 16, № 2. С. 70-77. doi: 10.54101/ACEN.2022.2.8
8. Hauser S.L., Cree B.A.C. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review // Am. J. Med. 2020. Vol. 133, No. 12. P. 1380-1390.e2. doi: 10.1016/j. amjmed.2020.05.049
9. Attfield K.E., Jensen L.T., Kaufmann M., et al. The immunology of multiple sclerosis // Nat. Rev. Immunol. 2022. Vol. 22, No. 12. P. 734-750. doi: 10.1038/s41577-022-00718-z
10. Scott L.J. Teriflunomide: A Review in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis // Drugs. 2019. Vol. 79, No. 8. P. 875-886. doi: 10.1007/ s40265-019-01135-8
11. Auer M., Bsteh G., Hegen H., et al. Late-onset neutropenia in a multiple sclerosis patient after first dose ocrelizumab switched from rituximab // Mult. Scler. Relat. Disord. 2020. Vol. 43. P. 102155. doi: 10.1016/j.msard.2020.102155
12. Fernández-Fournier M., Tallón-Barranco A., Chamorro B., et al. Differential glatiramer acetate treatment persistence in treatment-naive patients compared to patients previously treated with interferon // BMC Neurol. 2015. Vol. 15. P. 141. doi: 10.1186/s12883-015-0399-9
13. Saccà F., Lanzillo R., Signori A., et al. Determinants of therapy switch in multiple sclerosis treatment-naïve patients: A reallife study // Mult. Scler. 2019. Vol. 25, No. 9. P. 1263-1272. doi: 10.1 177/1352458518790390
14. Gill Z., Nieuwoudt M., Ndifon W. The Hayflick Limit and Age-Related Adaptive Immune Deficiency // Gerontology. 2018. Vol. 64, No. 2. P. 135-139. doi: 10.1 159/000478091
15. Montagne A., Barnes S.R., Sweeney M.D., et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus // Neuron. 2015. Vol. 85, No. 2. P. 296-302. doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.032
16. Margoni M., Preziosa P., Tortorella P., et al. Does Ocrelizumab Limit Multiple Sclerosis Progression? Current Evidence from Clinical, MRI, and Fluid Biomarkers // Neurotherapeutics. 2022. Vol. 19, No. 4. P. 1216-1228. doi: 10.1007/s1331 1-022-01252-5
REFERENCES
1. Mollgard K, Beinlich FRM, Kusk P, et al. Mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science. 2023; 379(6627):84-8. doi: 10.1126/science.adc8810
2. Zeydan B, Kantarci OH. Impact of Age on Multiple Sclerosis Disease Activity and Progression. Curr Neurol Neurosci Rep. 2020;20(7):24. doi: 10.1007/s1 1910-020-01046-2
3. Bykova VA, Chernysh NA, Zarubaeva JS. Age-specific clinical features of multiple sclerosis. Nauchno-Meditsinskiy Vestnik Tsentral'-nogo Chernozemya. 2013;(53):62-6. Available at: http://medj.rucml. ru/journal/45562d434845524e4f5a454d534d422d41525449434c45 2d34363237/. Accessed: 2023 May 22. (In Russ).
4. Kister I, Bacon T, Cutter GR. How Multiple Sclerosis Symptoms Vary by Age, Sex, and Race/Ethnicity. Neurol Clin Pract. 2021;1 1(4):335-41. doi: 10.1212/cpj.0000000000001 105
5. Conway BL, Zeydan B, Uygunoglu U, et al. Age is a critical determinant in recovery from multiple sclerosis relapses. Mult Scler. 2019;25(13):1754-63. doi: 10.1 177/1352458518800815
6. Comi G, Radaelli M, Sorensen P.S. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet. 2017;389(10076):1347-56. doi: 10.1016/s0140-6736(16)32388-1
7. Petrov AM, Votintseva MV, Stolyarov ID. Safety of pathogenetic therapy for multiple sclerosis during the COVID-19 pandemic. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2022;16(2):70-7. (In Russ). doi: 10.54101/ACEN.2022.2.8
8. Hauser SL, Cree BAC. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. Am J Med. 2020; 133(12): 1380-90.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2020. 05.049
9. Attfield KE, Jensen LT, Kaufmann M, et al. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2022;22(12):734-50. doi: 10.1038/s41577-022-00718-z
10. Scott LJ. Teriflunomide: A Review in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Drugs. 2019;79(8):875-86. doi: 10.1 007/s40265-019-01135-8
11. Auer M, Bsteh G, Hegen H, et al. Late-onset neutropenia in a multiple sclerosis patient after first dose ocrelizumab switched from rituximab. Mult Scler Relat Disord. 2020;43:102155. doi: 10.1016/j.msard.2020.102155
12. Fernández-Fournier M, Tallón-Barranco A, Chamorro B, et al. Differential glatiramer acetate treatment persistence in treatment-naive patients compared to patients previously treated with interferon. BMC Neurol. 2015;15:141. doi: 10.1186/s12883-015-0399-9
13. Sacca F, Lanzillo R, Signori A, et al. Determinants of therapy switch in multiple sclerosis treatment-naive patients: A real-life study. Mult Scler. 2019;25(9):1263-72. doi: 10.1177/1352458518790390
14. Gill Z, Nieuwoudt M, Ndifon W. The Hayflick Limit and Age-Related Adaptive Immune Deficiency. Gerontology. 2018;64(2):135-9. doi: 10.1159/000478091
15. Montagne A, Barnes SR, Sweeney MD, et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015;85(2): 296-302. doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.032
16. Margoni M. Preziosa P, Tortorella P, et al. Does Ocrelizumab Limit Multiple Sclerosis Progression? Current Evidence from Clinical, MRI, and Fluid Biomarkers. Neurotherapeutics. 2022;19(4):1216—28. doi: 10.1007/s1331 1-022-01252-5
ОБ АВТОРАХ
*Молчанов Илья Павлович;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9397-9913; eLibrary SPIN: 8279-0618; e-mail: molchanovlp@yandex.ru
Масалева Ирина Олеговна, к.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1002-524X; eLibrary SPIN: 2537-3678; e-mail: masalevs@mail.ru
Карнаухова Елена Николаевна;
ORCID: https://orcid.org/0009-0007-0612-4628;
eLibrary SPIN: 7819-3847; e-mail: elena.carnauxowa@yandex.ru
Молчанова Елена Александровна;
ORCID: https://orcid.org/0009-0004-0039-4801; e-mail: len46mol@yandex.ru
AUTHORS' INFO
*Il'ya P. Molchanov;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9397-9913; eLibrary SPIN: 8279-0618; e-mail: molchanovlp@yandex.ru
Irina O. Masaleva, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1002-524X; eLibrary SPIN: 2537-3678; e-mail: masalevs@mail.ru
Elena N. Karnaukhova;
ORCID: https://orcid.org/0009-0007-0612-4628;
eLibrary SPIN: 7819-3847; e-mail: elena.carnauxowa@yandex.ru
Elena A. Molchanova;
ORCID: https://orcid.org/0009-0004-0039-4801; e-mail: len46mol@yandex.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
