Возрастные и половые различия формирования иммунной системы: связь с антропометрическими данными

Бахметьев Борис Аркадьевич

ISSN 2304-9081

Электронный журнал

On-line версия журнала на сайте

http://www.elmag.uran.ru

БЮЛЛЕТЕНЬ

ОРЕНБУРГСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА УрО РАН

УЧРЕДИТЕЛИ

УРАЛЬСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ РАН ОРЕНБУРГСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР УрО РАН

1

ВОЗРАСТНЫЕ И ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ: СВЯЗЬ С АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь, Россия Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера, Пермь, Россия

Цель. Провести сравнительный анализ параметров иммунной системы у детей разного возраста и взрослых с учетом пола и антропометрических данных.

Материалы и методы. В работе представлены результаты обследования более чем 1000 детей и 400 взрослых, которые в момент проведения анализа были клинически здоровы и по данным анамнеза не страдали хроническими заболеваниями. В венозной крови определяли лейкоцитарный состав и фагоцитарную активность различных популяций лейкоцитов. Среди лимфоцитов периферической крови c помощью проточной цитометрии идентифицировали число CD3 +CD 19--Т-лимфоцитов, CD3+CD4+-Т-хелперов, CD3+CD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов, CD3-CD19+-В-лимфоцитов, CD3-CD16+/56+-NK -клеток. В сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа регистрировали уровни иммуноглобулинов.

Результаты. Установлены половые различия в лейкоцитарном и лимфоцитарном составе у детей разного возраста, начиная с периода новорожденности. Половой диморфизм выявлен и для функциональной активности клеток иммунной системы. Корреляционный анализ между иммунологическим и антропометрическими показателями (индексом массы тела (BMI) и площадью тела (S)) свидетельствует, что размеры тела вне зависимости от пола негативно ассоциированы с абсолютным числом лейкоцитов, лимфоцитов, T-клеток, B-клеток, NK-клеток, CD4+ и CD8+-клеток. Позитивные коэффициенты корреляции (Rs) между возрастом и антропометрическими параметрами и у мужчин, и у женщин зарегистрированы для относительного числа нейтрофилов, моноцитов, Т-лимфоцитов, разных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA и IgE), фагоцитарной активности ней-трофилов, эозинофилов и моноцитов.

Заключение. В процессе роста организма в крови изменяется концентрация элементов лимфомиелоидного комплекса и их функциональная активность. Выраженность этих изменений в динамике роста зависит от пола и, весьма вероятно, является важным элементом полового диморфизма иммунной системы.

Ключевые слова: половые различия, антропометрия, индекс массы тела, площадь поверхности тела, иммунофенотипирование лимфоцитов, фагоцитоз, иммуноглобулины.

B.A. Bachmetyev

AGE AND GENDER DIFFERENCES IN IMMUNE SYSTEM MATURATION: RELATIONSHIP TO ANTHROPOMETRIC DATA

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, UB RAS, Perm, Russia

Perm State National Research University, Perm, Russia

Academician E.A. Wagner Perm State Medical University, Perm, Russia

Objective. Make a comparative assay of immune system parameters among children of

different age and adults taking into account gender and anthropometric information.

Materials and Methods. The work is represented by the examination results of more than 1000 children and 400 adults that prior to the assay were apparently healthy and had no chronic diseases in their personal history. Leukocyte composition and phagocyte activity of various leukocyte subsets were determined in venous blood. Using flow cytometry the number of CD3+CD19-T-lymphocytes, CD3+CD4+-T-helpers, CD3+CD8+-cytotoxic T-lymphocytes, CD3-CD19+-B-lymphocytes, CD3-CD16+/56+-NK-cells was detected in peripheral blood lymphocytes. The immunoglobulin levels were observed in blood serum with immunoenzyme assay.

Results. Gender differences in leukocyte and lymphocyte composition were found in children of different age beginning with the newborns. Sexual dimorphism was also revealed for functional activity of the immune system cells. Correlation assay between immunologic and anthropometric parameters (body mass index and body surface area) evidences for that physical dimensions irrespective of a gender were negatively associated with absolute leukocyte, lymphocyte, T-cell, B-cell, NK-cell, CD4+ and CD8+ number. Positive correlation coefficients (Rs) between the age and the anthropometric parameters were registered both in men and women for the relative amount of neutrophils, monocytes, T-lymphocytes, various classes of immunoglobulins (IgG, IgM, IgA, and IgE), phagocyte activity of neutrophils, eosinophils, and monocytes.

Conclusion. During the body maturation blood undergoes changes in concentration of the components of lymphomyeloid complex and their functional activity. The intensity of these changes in growth dynamics depends on gender and most probably is a key element of sexual dimorphism of the immune system.

Keywords: gender differences, anthropometry, body mass index, body surface area, lymphocyte immunophenotyping, phagocytosis, immunoglobulins.

Введение

В последние годы, благодаря развитию методов проточной цитофлуо-рометрии, их внедрению в клиническую практику, а также в силу необходимости контроля за распространением ВИЧ-инфекции, в том числе среди детского контингента, появилось большое количество работ по анализу субпо-пуляционного состава лимфоцитов у детей различных возрастов [1-12]. Полученные разными авторами данные по CD-фенотипу этих клеток крови у детей в отдельные возрастные периоды чрезвычайно противоречивы, что часто трактуется как следствие расовых, географических, культурных и других различий [13]. Несмотря на хорошо известные данные о национальных особенностях композиции тела [14-16], попытки сопоставления этих иммунологических параметров с антропометрическими данными не проводились.

Помимо различия в границах возрастных диапазонов, используемых разными авторами, сложность сравнения представляемых ими результатов между собой обусловлена и отсутствием рандомизации по половому признаку, хотя половой диморфизм иммунных реакций - это хорошо известный факт [17, 18]. С ним связывают разницу между мужчинами и женщинами в продолжительности жизни [19-22], восприимчивости к инфекциям [23-34],

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 частоте аутоиммунных [35-47], аллергических[48-53] и онкологических заболеваний [40, 54-56].

Долгое время половые различия в иммунных реакциях объяснялись исключительно как результат иммуномодулирующего действия половых гормонов и, как следствие, сравнительный анализ между иммунным статусом мальчиков и девочек до пубертатного периода не проводился [57]. Благодаря успехам современной генетики, после картирования генов, локализованных в X-хромосоме, стало очевидным, что различия в функционировании иммунной системы мужского и женского организма не всегда связаны с эффектами половых стероидов [58]. В течение последних лет появилась целая серия работ, где продемонстрирован половой диморфизм реакций врожденного иммунитета и у детей младшего возраста [59-62].

Учитывая вышеизложенное, целью настоящей работы явился сравнительный анализ некоторых параметров иммунной системы у детей разного возраста и взрослых с учетом пола и антропометрических данных.

Материалы и методы

Из пуповинной или венозной крови детей, взятой с информированного согласия родителей, получали сыворотку крови. В другую порцию цельной крови добавляли гепарин (20-30 ЕД/мл) и определяли лейкоцитарный состав с расчетом относительного (%) и абсолютного (в 1 мкл) количества форменных элементов. Часть цельной крови, содержащей антикоагулянт, использовали для анализа фагоцитарной активности. Остальной объем образца анализировали на проточном цитометре.

Оценку фагоцитарной активности лейкоцитов проводили по Каплину с соавт., 1992 [63], используя в качестве объектов фагоцитоза формализированные эритроциты барана. Отдельно рассчитывали процент фагоцитоза, фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и абсолютное число фагоцитирующих клеток (АФ) для нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Бактерицидную активность лейкоцитов тестировали на планшетном хемилюминометре Luminoscan Ascent (Thermo Electron, Финляндия). Реакцию проводили при 37°С в течение 1 часа с 3-минутными интервалами, измеряя люминол-опосредованное (раствор люминола 1х10-4 М) спонтанное и индуцированное опсонизированным зимозаном (30 и 3 мг/мл) свечение клеток [64].

При регистрации с помощью проточной цитофлюориметрии

3

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 экспрессии CD- молекул на мононуклеарных клетках применяли проточный цитометр FACSCalibur (Becton Dickinson, USA) с использованием 2-цветных моноклональных антител стандартного диагностического набора Simultest IMK Lymphocyte Kit (Becton Dickinson, USA). К гепаринизированной крови добавляли стандартный набор антител: CD45 FITC/CD14 PE, IgG1 FITC/IgG2 PE, CD3 FITC/CD19 PE, CD3 FITC/CD4 PE, CD3 FITC/CD8 PE, CD3 FITC/ CD16+ CD56 PE. Пробы инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 15 минут. После связывания меток образцы лизировали стандартным раствором FACSTM Lysing Solution (Becton Dickinson, USA) в течение 15 минут в темноте при комнатной температуре, затем дважды отмывали стандартным раствором Cell Wash (Becton Dickinson, USA). В соответствии со стандартным протоколом иммунофенотипирования [3, 25] среди лимфоцитов венозной крови идентифицировали относительное число клеток: CD3+ - T-лимфоцитов, CD3+CD4+ - T-хелперов, CD3+CD8+ -цитотоксических Т-лимфоцитов, CD3-CD19+ - B-лимфоцитов и CD3-CD16+/CD56+ - NK-клеток. Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM и IgE) определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), используя коммерческие тест-системы («Вектор-Бест»).

Для анализа антропометрических данных измеряли рост и вес обследуемых с последующим расчетом площади поверхности тела (BSA) и индекса массы тела (BMI). Для расчета BSA использовали формулу Д. и Е. Дюбуа [65]: BSA=0.007184-H°J25-W>M5, где Н - рост (см) и W - вес (кг). Индекс массы тела рассчитывали по формуле BMI=W/H, где W - вес (кг) и H - рост (м).

Для анализа полученных данных использовали стандартные пакеты прикладных программ: Microsoft Excel (Microsoft Corporation, USA) и Statistica (StatSoft. Inc., USA). Расчет достоверности различий между двумя группами проводили по непарному (для независимых выборок) и парному (для зависимых выборок) t-критерию Стьюдента при нормальном распределении. Если распределение не учитывалось или не соответствовало нормальному, то достоверность различий вычисляли по U-критерию Манна-Уитни (для независимых выборок). При множественном сравнении между группами использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) или его непараметрический «аналог» - H-критерий Крускала-Уоллиса, где в качестве фактора анализировали возраст (F и KW-H). Для анализа

4

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 значимости связей между исследуемыми признаками применяли корреляционный анализ и рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Ях). Различия или показатели связи считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Как следует из наших данных, вне зависимости от пола обследованных, с увеличением возраста в единице объема крови достоверно снижается концентрация лейкоцитов (рис. 1). Вместе с тем, в пуповинной крови девочек абсолютное число лейкоцитов (*106/мл) выше, чем у мальчиков (медианы 15750 против 12000, соответственно; р=0,0095 по Ц-критерию Манна-Уитни).

20000

18000

Пол: гп Лейкоциты (абс): KW-H(8;308) = 61,0277635; p = 0,0000; F(8;299) = 13,9499147; p = 0,0000 Пол: f Лейкоциты (абс): KW-H(8;262) = 51,6014887; p = 0,00000002; F(8;253) = 15,461369; p = 0,0000

16000

14000

:Г 12000

10000

8000

6000

4000

2 3 4 5 6 Пол: т

23456 Пол: ?

Рис. 1. Абсолютное число лейкоцитов (*10 /мл) в крови мужчин и женщин.

Обозначения: По оси абсцисс: Возрастные диапазоны: 0 - пуповинная кровь; 1 -от 2 дней до 6 мес.; 2 - от 6 мес. до года; 3 - от 1 года до 3 лет; 4 - от 3 до 4 лет; 5 - от 4 до 7 лет; 6 - от 7 до 12 лет; 7 - от 12 до 18 лет; 8 - от 18 до 40 лет; Средние значения М ± 95% доверительный интервал.

0

1

7

8

0

1

7

8

Вопрос о составе периферической крови и особенностях иммунограмм детей в динамике их постнатального развития неоднократно обсуждался в литературе [66-70]. Применительно к лейкоцитарной формуле, основной особенностью считается наличие «перекреста», который заключается в преобладании относительного числа лимфоцитов над гранулоцитами в период от новорожденности до 5-7 лет. Многие, но не все авторы отмечают в этот период абсолютный лимфоцитоз.

Из наших данных видно, что лимфоцитарный «пик» максимально выражен у детей в возрасте от 6 месяцев до года, особенно у девочек (рис. 2).

5

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 Абсолютное число лимфоцитов аналогично снижется с возрастом, однако достоверные межполовые различия по этому параметру отсутствуют.

В то же время относительное количество Т-клеток (%) среди лимфоцитов с возрастом увеличивается, что сопровождается более медленным воз-раст-ассоциированным снижением их абсолютного числа (рис. 3), по сравне-

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 нию с общим пулом лимфоцитов (рис. 2).

Пол: т Пол: f

Рис. 3. Относительное количество (%) и абсолютное число CD3+ лимфоцитов (*106/мл) в крови мужчин и женщин. Обозначения: как на рисунке 1.

Доля (%) СЭ4+ среди Т-лимфоцитов также значимо (и по Г- , и по Н-критериям) ассоциирована с возрастом как у мужчин, так и женщин, причем максимальное различие содержания СЭ4+ Т-клеток между лицами мужского и женского пола регистрируется в пуповинной крови (рис. 4).

Пол: m Пол: f

Рис. 4. Относительное количество (%) и абсолютное число (*106/мл) CD4+ лимфоцитов в крови мужчин и женщин. Обозначения: как на рисунке 1.

Следует отметить, что различия по численности этой субпопуляции лимфоцитов между новорожденными разного пола впервые было отмечено в работе Lee et al. (1996) [7]. В нашем исследовании межполовые различия по данной субпопуляции клеток выявлены еще в нескольких возрастных группах (4-7, 7-12 и 12-18 лет), которые проявляются снижением абсолютного числа этих клеток у мальчиков, по сравнению с девочками (рис. 4). Эти данные совпадают с результатами, опубликованными в работе китайских авторов в 2015 г., где у мальчиков 4-5 лет зарегистрировано, более низкое абсолютное число CD4+- лимфоцитов, чем у девочек [71]. Кроме того, по результатам этих же авторов, в возрасте от 5 до 7 лет доля (%) CD4+ у девочек,

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 также достоверно выше, чем у мальчиков.

В 2003 г. американские иммунологи провели сложный регрессионный анализ зависимости численности разных субпопуляций лимфоцитов от места проведения анализа (лаборатории), пола, возраста и расы детей. Единственной из субпопуляций, для которой оказалось статистически значима половая принадлежность обследуемого, была СВ3+СБ4+ [10].

По данным дисперсионного анализа относительное число (%) СЭ8+ среди Т-лимфоцитов также значимо ассоциировалось с возрастом как у мужчин, так и женщин (рис. 5).

Пол: т Пол: f

Рис. 5. Относительное количество (%) и абсолютное число CD8+ лимфоцитов (*106/мл) в крови мужчин и женщин. Обозначения: как на рисунке 1.

Доля СЭ8+-клеток среди Т-лимфоцитов достигает максимума у детей

9

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 7-12 лет и статистически значимо выше у мальчиков, чем у девочек. Аналогичные данные для относительного числа СЭ8+-лимфоцитов в сопоставимом возрастном периоде (6-7 лет) были получены другими авторами [71].

Как относительное, так и абсолютное количество В-лимфоцитов с возрастом снижается (рис. 6). Половые различия по этим параметрам регистрируются лишь у лиц старше 18 лет и проявляются более высокими значениями у лиц мужского пола, по сравнению с женским.

Меньше, чем параметры других мононуклеарных клеток, подвержены колебаниям относительное количество и абсолютное число КК-клеток (рис.

10

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 7), хотя и в этом случае однофакторный дисперсионный анализ и Н-критерий Крускала-Уолисса выявляют статистически значимую зависимость их количественных характеристик от возраста.

Вместе с тем достоверных межполовых различий по этим показателям в нашем исследовании выявить не удалось. Однако, по данным Tosato et а1. (2015), в возрасте от 3 до 5 лет у китайских мальчиков численность данного типа клеток статистически значимо выше, чем у девочек [71].

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 На рис. 8 суммированы данные по концентрациям сывороточных иммуноглобулинов у лиц мужского и женского пола разных возрастов.

В возрасте до 6 месяцев концентрация выше у мальчиков, чем у девочек. Вектор половых различий не изменяется и в возрастной группе от 6 месяцев до 1 года, где концентрация и достоверно выше у лиц мужского пола.

Пол: т 1дА(г/л): ^-Н(8;264) = 118,20212; р = 00,0000; F(8;255) = 31,8015295; р = 00,0000 Пол: f 1дА(г/л): ^-Н(8;254) = 131,457373; р = 00,0000; F(8;245) = 30,1451282; р = 00,0000

2,2

1,4

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

<

0,6

-0,2

012345678

Пол: т ^(г/л): ^-Н(8;275) = 49,3305964; р = 0,00000005; F(8;266) = 6,92563974; р = 0,0000 Пол: f ^(г/л): ^-Н(8;270) = 83,6587225; р = 0,0000; F(8;261) = 10,2434342; р = 0,0000

16

(3

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Пол: m 1дМ(г/л): KW-H(8;265) = 80,0755219; р = 0,0000; F(8;256) = 4,49184898; р = 0,00004 Пол: f 1дМ(г/л): KW-H(8;255) = 99,4097006; р = 00,0000; F(8;246) = 8,15923485; р = 0,0000

1,8

1,0

.и

5 0,2

-0,6

_|_I_I_I_I_I_I_I_I_I_|_

_1_I_I_I_I_I_I_I_I_I_|_

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Пол: т

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Пол: f

Рис. 8. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в крови мужчин и женщин (М ± 95% доверительный интервал).

Обозначения: как на рисунке 1.

8

0

Однако в возрасте от 1 года до 3 лет концентрация у мальчиков достоверно ниже, чем у девочек (рис. 8).

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 Как и в ситуации с В-лимфоцитами, концентрация иммуноглобулинов значимо отличается у мужчин и женщин в возрасте старше 18 лет. У мужчин этого возраста достоверно ниже концентрации ^М, чем у женщин (рис. 8).

26

24

22

20

012345678 Пол: m

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Пол: f

2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2

оТ s

< 1,0

со m

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

IX

Пол: m BSA(m2): KW-H(8;323) = 302,651175; p = 00,0000; F(8;314) = 757,583709; p = 00,0000 Пол: f BSA(m2): KW-H(8;292) = 270,238337; p = 00,0000; F(8;283) = 718,630753; p = 00,0000

0 1 2 3 4 5 6 7 Пол: m

0 1 2 3 4 5 6 7 Пол: f

Рис. 9. Индекс массы тела (BMI) и площадь поверхности тела (BSA) у мужчин и женщин разного возраста. Обозначения: как на рисунке 1.

8

Таблица. Половые различия в корреляциях между возрастом, антропометрическими и иммунологическими параметрами

Мужчины Женщины

Возраст (мес) BMI (кг/м2) BSA (м2) Возраст (мес) BMI (кг/м2) BSA (м2)

Лейкоциты (абс) -0.34 -0.23 -0.34 -0.29 -0.23 -0.28

Эозинофилы(%) -0.25 -0.22 -0.24 -0.34 -0.34 -0.32

Эозинофилы (абс) -0.43 -0.35 -0.41 -0.44 -0.41 -0.41

Палочкоядерные(%) -0.21 -0.26 -0.22 0.00 -0.08 0.01

Палочкоядерные (абс) -0.27 -0.30 -0.28 -0.12 -0.18 -0.11

Сегментоядерные(%) 0.10 -0.02 0.10 0.24 -0.04 0.25

Сегментоядерные(абс) -0.20 -0.20 -0.20 -0.17 -0.31 -0.15

Нейтрофилы(%) 0.31 0.21 0.29 0.58 0.37 0.55

Нейтрофилы(абс) -0.02 -0.02 -0.02 0.20 0.07 0.18

Моноциты(%) 0.23 0.27 0.27 0.26 0.25 0.25

Моноциты(абс) 0.01 0.09 0.05 0.07 0.09 0.05

Лимфоциты(%) -0.29 -0.21 -0.29 -0.53 -0.34 -0.51

Лимфоциты(абс) -0.53 -0.39 -0.52 -0.67 -0.49 -0.64

CD3(абс) -0.48 -0.37 -0.48 -0.50 -0.32 -0.47

СБ3(%) 0.31 0.22 0.29 0.58 0.42 0.51

СБ19(%) -0.40 -0.26 -0.36 -0.67 -0.51 -0.60

CD19(абс) -0.58 -0.43 -0.55 -0.75 -0.54 -0.69

СБ4(%) 0.13 0.15 0.13 0.33 0.33 0.35

CD4(абс) -0.44 -0.32 -0.44 -0.49 -0.31 -0.45

СБ8(%) 0.07 0.01 0.05 0.16 0.08 0.09

CD8(абс) -0.38 -0.32 -0.39 -0.49 -0.33 -0.49

СБ16/56(%) -0.04 -0.07 -0.05 -0.01 0.01 0.02

СD16/56(абс) -0.37 -0.28 -0.37 -0.45 -0.27 -0.41

ЖТ(%) 0.18 0.15 0.16 0.01 0.10 0.04

ЖТ(абс) 0.37 0.38 0.37 0.19 0.27 0.23

СБ4/СБ8 -0.02 0.04 -0.00 0.05 0.09 0.11

IgG(г/л) 0.46 0.37 0.45 0.63 0.48 0.62

^А(г/л) 0.62 0.52 0.60 0.68 0.54 0.65

IgM(г/л) 0.40 0.36 0.38 0.47 0.37 0.44

0.24 0.25 0.24 0.28 0.23 0.28

Общий фагоцитоз(%) 0.40 0.40 0.42 0.27 0.28 0.28

Нейтрофильный фагоцитоз(%) 0.34 0.39 0.37 0.22 0.28 0.23

Моноцитарный фагоцитоз(%) 0.29 0.31 0.29 0.29 0.34 0.32

Эозинофильный фагоцитоз(%) 0.55 0.54 0.57 0.43 0.43 0.44

Примечание: * - цветом выделены достоверные коэффициенты корреляции (р<0,05): красным - положительные; зеленым - отрицательные.

Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016, № 1 Фагоцитарная активность лейкоцитов также меняется с возрастом. Так, у мальчиков грудного возраста нейтрофильный фагоцитоз почти в 2 раза выше, чем у девочек (медиана у мальчиков - 52,8%, а у девочек - 29,9%). В возрасте от 12 до 18 лет наблюдается аналогичное отличие (медиана у юношей - 60,3%, а у девушек - 48,0%).

При сравнении возрастной динамики антропометрических показателей (BMI и BSA) у иммунологически обследованных детей и взрослых следует подчеркнуть, что достоверные различия между мужчинами и женщинами выявлены только в возрасте старше 18 лет (рис. 9).

Обращает на себя внимание закономерность, выявленная при корреляционном анализе, что большинство числовых характеристик клеточных популяций и субпопуляций лимфоцитов (за исключением относительного количества нейтрофилов, моноцитов и CD3+ клеток) негативно ассоциированы как с возрастом, так и антропометрическим данными (таблица). Напротив, показатели, отражающие функциональную активность (фагоцитоз и концентрации иммуноглобулинов), демонстрируют позитивные корреляции с возрастом и антропометрическими данными. Заключение

Таким образом, изменение размеров тела в процессе постнатального онтогенеза имеет важное значение в реализации полового диморфизма иммунной системы. Вполне возможно, что противоречия разных авторов по результатам анализа параметров иммунной системы в конкретном возрастном диапазоне, могли бы быть нивелированы, если учитывать антропометрические данные обследованных лиц.

(Фрагмент работы с пуповинной кровью выполнен по проекту РФФИ №11-04-96055-р_урал_а).

ЛИТЕРАТУРА

1. Bonilla F.A., Oettgen H.C. Normal ranges for lymphocyte subsets in children. Journal of Pediatrics. 1997. 130(3): 347-349.

2. Hannet I. et al. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations. Immunol Today. 1992. 13(6): 215-218.

3. Hulstaert F. et al. Age-related changes in human blood lymphocyte subpopulations. II. Varying kinetics of percentage and absolute count measurements. Clin Immunol Immunopathol. 1994. 70(2): 152-158.

4. Ikinciogullari A. et al. Peripheral blood lymphocyte subsets in healthy Turkish children. The Turkish journal of pediatrics. 2004. 46(2): 125-130.

5. Kam, K.M. et al. Maturational changes in peripheral lymphocyte subsets pertinent to monitoring human immunodeficiency virus-infected Chinese pediatric patients. Clin Diagn Lab Immunol. 2001. 8(5): 926-931.

6. Kotylo, P.K. et al., Reference ranges for lymphocyte subsets in pediatric patients. Am J Clin Pathol. 1993. 100(2): p. 111-115.

7. Lee B.W. et al., Age- and sex-related changes in lymphocyte subpopulations of healthy Asian subjects: from birth to adulthood. Cytometry. 1996. 26(1): 8-15.

8. Regeczy- N., Gorog G., Paloczi K. Developing an expert system for immunophenotypical diagnosis in immunodeficiency. Age-related reference values of peripheral blood lymphocyte subpopulations in Hungary. Immunol Lett. 2001. 77(1): 47-54.

9. Shahabuddin S.I. Al-Ayed, El-Rab M.O.G. Age-related changes in blood lymphocyte subsets of Saudi Arabian healthy children. Clinical and diagnostic ..., 1998.

10. Shearer W.T. et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol. 2003. 112(5): 973-980.

11. Valiathan R. et al. Reference ranges of lymphocyte subsets in healthy adults and adolescents with special mention of T cell maturation subsets in adults of South Florida. Immunobiology. 2014. 219(7): 487-496.

12. Yanase Y. et al. Lymphocyte subsets identified by monoclonal antibodies in healthy children. Pediatr Res. 1986. 20(11): 1147-1151.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13. McDade T.W., Worthman C.M. Evolutionary process and the ecology of human immune function. Am J Hum Biol. 1999. 11(6): 705-717.

14. Schuna J.M. Jr. et al., Scaling of adult regional body mass and body composition as a whole to height: Relevance to body shape and body mass index. Am J Hum Biol. 2015. 27(3): 372-379.

15. Garber M.D., Sajuria M., Lobelo F. Geographical variation in health-related physical fitness and body composition among Chilean 8th graders: a nationally representative cross-sectional study. PLoS One. 2014. 9(9): e108053.

16. Bajaj H.S. et al. Comparison of relative waist circumference between Asian Indian and US adults. J Obes. 2014. 2014: 461956.

17. Cannon J.G., St Pierre B.A. Gender differences in host defense mechanisms. J Psychiatr Res. 1997. 31(1): 99-113.

18. Yokoyama Y. et al. Gender dimorphism in immune responses following trauma and hemorrhage. Immunol Res. 2002. 26(1-3): 63-76.

19. Teriokhin A.T. et al. Worldwide variation in life-span sexual dimorphism and sex-specific environmental mortality rates. Hum Biol. 2004. 76(4): 623-41.

20. Sparrow R. Should human beings have sex? Sexual dimorphism and human enhancement. Am J Bioeth. 2010. 10(7): 3-12.

21. Casal P. Sexual dimorphism and human enhancement. J Med Ethics. 2013. 39(12): 722-728.

22. Arnold A. Chen X., Itoh Y. What a Difference an X or Y Makes: Sex Chromosomes, Gene Dose, and Epigenetics in Sexual Differentiation, in Sex and Gender Differences in Pharmacology / V. Regitz-Zagrosek, Editor. Springer Berlin Heidelberg, 2012: 67-88.

23. Washburn T.C., Medearis D.N.Jr., Childs B. Sex Differences in Susceptibility to Infections. Pediatrics. 1965. 35: 57-64.

24. Nagayama Y. et al. Age and sex as factors of response to RSV infections among those with previous history of wheezing. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2006. 17(5): 376-381.

25. Klingstrom J., Lindgren T., Ahlm C. Sex-dependent differences in plasma cytokine responses to hantavirus infection. Clinical and vaccine immunology: CVI. 2008. 15(5): 885-887.

26. Floridia M. et al. Gender differences in the treatment of HIV infection. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society. 2008. 58(3-4): 173-182.

27. McClelland E., Smith J. Gender specific differences in the immune response to infection. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. 2011. 59(3): 203-213.

28. Klein S. Hormonal and immunological mechanisms mediating sex differences in parasite infection. Parasite immunology. 2004. 26(6-7): 247-264.

29. Morris J., Harrison L., Hypothesis: increased male mortality caused by infection is due to a decrease in heterozygous loci as a result of a single X chromosome. Medical hypotheses. 2009. 72(3): 322-324.

30. Weber M. et al. Infection and sudden unexpected death in infancy: a systematic retrospective case review. Lancet. 2008. 371(9627): 1848-1853.

31. Pasche B. et al. Sex-dependent susceptibility to Listeria monocytogenes infection is mediated by differential interleukin-10production. Infection and immunity. 2005. 73(9): 5952-5960.

32. Klein M.I. et al. Differential Gender Response to Respiratory Infections and to the Protective Effect of Breast Milk in Preterm Infants. Pediatrics. 2008. 121(6): e1510-e1516.

33. Eisenhut M. A Pathway for Sexual Dimorphism in Innate Immunity Against Mycobacterium tuberculosis Infection. Journal of Infectious Diseases. 2015. 211(4): 663.

34. Torcia M.G. et al. Sex Differences in the Response to Viral Infections: TLR8 and TLR9 Ligand Stimulation Induce Higher IL10 Production in Males. PLoS ONE. 2012. 7(6): e39853.

35. McCombe P., Greer J., Mackay I. Sexual dimorphism in autoimmune disease. Current molecular medicine. 2009. 9(9): 1058-1079.

36. Smith-Bouvier D. et al. A role for sex chromosome complement in the female bias in autoimmune disease. The Journal of experimental medicine. 2008. 205(5): 1099-1108.

37. Kivity S., Ehrenfeld M. Can we explain the higher prevalence of autoimmune disease in women? Expert review of clinical immunology. 2010. 6(5): 691-694.

38. Zandman-Goddard G., Peeva E., Shoenfeld Y. Gender and autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2007. 6(6): 366-372.

39. Flanagan K.L. et al. Heterologous ("nonspecific") and sex-differential effects of vaccines: epidemiology, clinical trials, and emerging immunologic mechanisms. Clin Infect Dis. 2013. 57(2): 283-289.

40. Gleicher N., Barad D. Gender as risk factor for autoimmune diseases. Journal of autoimmunity. 2007. 28(1): 1-6.

41. Lleo A. et al. Is autoimmunity a matter of sex? Autoimmunity reviews. 2008. 7(8): p. 626-630.

42. Fairweather D., Frisancho-Kiss S., Rose N. Sex differences in autoimmune disease from a pathological perspective. The American journal of pathology. 2008. 173(3): 600-609.

43. Voskuhl R. Sex differences in autoimmune diseases. Biology of sex differences. 2011. 2(1): 1.

44. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. The role of gender and organ specific autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2012. 11(6-7): 85.

45. Selmi C. et al. The X chromosome and the sex ratio of autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2012. 11(6-7): 7.

46. Pessach I., Notarangelo L. X-linkedprimary immunodeficiencies as a bridge to better understanding X-chromosome related autoimmunity. Journal of autoimmunity. 2009. 33(1): 17-24.

47. Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe P.A. Gender differences in autoimmune disease. Frontiers in Neuroendocrinology, 2014. 35(3): 347-369.

48. Chen W. et al. Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy. 2008. 63(11): 1418-1427.

49. Kang D.-H., Kim C.-J., Suh Y. Sex Differences in Immune Responses and Immune Reactivity to Stress in Adolescents. Biological Research For Nursing. 2004. 5(4): 243-254.

50. Uekert S. et al. Sex-related differences in immune development and the expression of atopy in early childhood. The Journal of allergy and clinical immunology. 2006. 118(6): 1375-1381.

51. van Merode T. et al. Gender-specific differences in the prevention of asthma-like symptoms in high-risk infants. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2007. 18(3): 196-200.

52. Vink N. et al. Gender differences in asthma development and remission during transition through puberty: the TRacking Adolescents' Individual Lives Survey (TRAILS) study. Journal of allergy and clinical immunology. 2010. 126(3): 498.

53. Wada K. et al. Gender differences in transcriptional regulation of IL-5 expression by bronchial lymph node cells in a mouse model of asthma. Respirology (Carlton, Vic.). 2010. 15(4): 629-635.

54. Kramer K. et al. Impact of age and gender on tumor related prognosis in gastrointestinal stromal tumors (GIST). BMC Cancer. 2015. 15: 57.

55. Kudriavtsev D.V., Mardynskii Iu S., Kudriavtseva G.T. [Gender, tumor localization and regional metastases as prognostic factors in combined and complex treatment of cutaneous melanoma]. Vopr Onkol. 2007. 53(2): 170-174.

56. Shurell E. et al. Gender dimorphism and age of onset in malignant peripheral nerve sheath tumor preclinical models and human patients. BMC Cancer. 2014. 14: 827.

57. Fish E. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nature reviews. Immunology. 2008. 8(9): 737-744.

58. Libert C., Dejager L., Pinheiro I. The X chromosome in immune functions: when a chromosome makes the difference. Nat Rev Immunol. 2010. 10(8): 594-604.

59. Casimir G., Duchateau J. Gender differences in inflammatory processes could explain poorer prognosis for males. Journal of clinical microbiology. 2011. 49(1): 9.

60. Casimir G. et al. Gender differences and inflammation: an in vitro model of blood cells stimulation inprepubescent children. Journal of inflammation. 2010. 7: 28.

61. Casimir G. et al. Chronic inflammatory diseases in children are more severe in girls. Shock (Augusta, Ga.). 2010. 34(1): 23-26.

62. Casimir G. et al. Gender differences in inflammatory markers in children. Shock (Augusta, Ga.). 2010. 33(3): 258-262.

63. Каплин В.Н., Кузнецов В.Ф., Обернебесова Т.П. Методические аспекты изучения фагоцитоза. I съезд иммунологов России. Новосибирск, 1992: 200-201.

64. Pecivova J. et al. Effect of stobadine on opsonized zymosan stimulated generation of reactive oxygen species in human blood cells. Physiol Res. 2004. 53(1): 97-102.

65. DuBois D.D. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch Intern Med. 1916. 17: 863-871.

66. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Валмет Р.Р. Возрастные особенности баланса иммунной системы в норме и при патологии. Физиология человека. 1986. 12(6): 922-930.

67. Потемкина A.M. Дружинина М.Г., Клыкова Т.В. Возрастные особенности иммунологической реактивности у здоровых детей Казанский медицинский журнал. 1987. 68(1): 60-61.

68. Стефани Д.В., Вельтищев, Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. 384 с.

69. Тузанкина И.А., Синявская О.А., Шершнев В.Н. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике. Екатеринбург. 1998. 135 с.

70. Тур А.Ф., Шабалов Н.П. Кровь здоровых детей разных возрастов. Ленинград: Медицина, 1970. 192 с.

71. Tosato F. et al. Lymphocytes subsets reference values in childhood. Cytometry A. 2015. 87(1): 81-85.

Поступила 16.02.2016

(Контактная информация: Бахметьев Борис Аркадьевич - к.м.н., заведующий

лабораторией Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН; адрес: 614081,

г. Пермь, ул. Голева, 13, тел. 8 (342) 2807794; e-mail: [email protected])

LITERATURA