CC BY
26
УДК: 616.12-005.4-089:612.616.31
ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕНОДЕФИЦИТ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У МУЖЧИН ПОСЛЕ СТЕНТИРОВАНИЯ
КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
А.В. Макарова, С.Б. Шустов, В.П. Кицышин, А.Л. Ярных Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
Обследовано 53 мужчины с ишемической болезнью сердца (средний возраст 58±1 года), перенесших стентирование коронарных артерий: у 18 верифицирован возрастной андрогенный дефицит, у 35 - уровень тестостерона крови был в пределах нормы. Определяли состояние липидного и углеводного обменов, наличие ожирения, депрессии, оценивали состояние сосудов сердца по данным коронарографии. Выявлено, что у лиц с уровнем свободного тестостерона <9 пг/мл отмечается более тяжелое поражение коронарных артерий, чем у пациентов с уровнем свободного тестостерона >9 пг/мл. При дефиците андрогенов установлена сильная отрицательная корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и содержанием общего холестерина и ЛПНП. У мужчин с ишемической болезнью сердца выявлена обратная зависимость между уровнем общего тестостерона и концентрацией триглицеридов, ЛПОНП и положительная — между уровнем свободного тестостерона и ЛПВП. У пациентов с нормальным уровнем тестостерона имелась отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и количеством перенесенных операций реваскуляризации миокарда, частотой нарушений углеводного обмена.
Ключевые слова: возрастной андрогенный дефицит, ишемическая болезнь сердца, мужской пол, стентирование, коронарография, липиды, сахарный диабет, ожирение, депрессия.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смертности, поэтому их профилактика и лечение - важная задача современной медицины. Мужчины чаще умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), чем женщины, однако в настоящее время не сформировано однозначного взгляда на вопрос о связи андрогенного статуса с развитием ССЗ и особенностях течения ИБС у мужчин с возрастным андрогенодефицитом (ВАД) [1,2,3].
Старение населения, широкая распространенность ассоциированных с возрастом заболеваний, развитие и внедрение в рутинную практику операций по реваскуляризации миокарда привлекает внимание к изучению ВАД в сочетании с ИБС у пациентов после стентирования коронарных артерий.
Цель исследования
Изучить связь андрогенного статуса у пациентов, подвергшихся реваскуляризации миокарда, со степенью тяжести ИБС.
Материалы и методы исследования
Обследовано 53 мужчины с ИБС в возрасте 40-75 лет, ранее подвергавшихся стентиро-ванию коронарных артерий. Пациенты разде-
лены на две группы. В основную группу были включены 18 больных с ИБС и ВАД (группа I). В группу сравнения - 35 пациентов с ИБС, имеющих нормальный уровень тестостерона в крови (группа II). Всем пациентам проводился общий осмотр, опрос и анкетирование, общеклиническое обследование, оценка гормонального статуса, выполнялись инструментальные методы обследования, включающие коронаро-графию, эхокардиографическое обследование (ЭХО-КГ), суточное мониторирование ЭКГ и нагрузочные тесты (велоэргометрия/тредмил-тест). Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, длительности ИБС и артериальной гипертензии, классу стенокардии напряжения, сердечной недостаточности, количеству перенесенных инфарктов миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), наличию нарушений углеводного обмена и ожирения (р<0,05).
Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов*
Показатели Группа I Группа II
Общее число больных 18 35
Возраст, лет 58 (52;62) 60 (55;64)
Окончание таблицы 1
Показатели Группа I Группа II
Число пациентов
с нарушениями 10 21
углеводного обмена
ИМТ, кг/м2 29,8 (26,7;33,4) 28,9 (26,6;31,2)
Объем талии/Объем 1,02 1,01
бедер (1,00;1,05) (0,96;1,06)
Количество
установленных 2 (1;2) 2 (2;3)
стентов
Число повторных
оперативных 0 (0;2) 1 (1;2)
вмешательств
на коронарных сосудах
Число пациентов
с постинфарктным 12 20
кардиосклерозом
Число пациентов 1 3
с ОНМК в анамнезе
Длительность ИБС, лет 5 (3;9) 7 (4;9)
Длительность АГ, лет 10 (5;10) 8 (5;15)
Примечание: * - данные представлены как Ме (25; 75%), где Ме - медиана, 25; 75% - интерквартильный размах в виде 25% и 75% процентилей.
Диагноз ИБС устанавливали на основании стандартизованных критериев диагностики с учетом клинической симптоматики, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, данных ЭКГ и ЭХО-КГ, результатов нагрузочных проб и коронарографии. Диагноз ВАД верифицировали по снижению концентрации общего тестостерона в крови менее 12 нмоль/л при наличии симптомов недостаточности андрогенов [4]. Для выявления клинических признаков дефицита тестостерона использовали шкалу оценки симптомов стареющего мужчины AMS (Aging Males' Symptom rating scale) [5], а также опросник для оценки сексуального здоровья мужчины - МИЭФ-5 [6]. Уровень депрессии у пациентов оценивали с помощью шкалы Бека [7].
Для оценки гормонального статуса в сыворотке крови было исследовано содержание общего и свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), лю-теинизирующего гормона (ЛГ), фолликулости-мулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, про-лактина (ПРЛ) и тиреотропного гормона (ТТГ). Содержание свободного тестостерона определя-
лось методом иммуноферментного анализа, для определения остальных гормонов применяли иммунохемилюминесцентный анализ.
У всех пациентов были проведены: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением липи-дограммы, гликированного гемоглобина. Также проводили исследование дневных колебаний глюкозы крови, по показаниям - глюкозотоле-рантный тест.
Антропометрическое исследование включало измерение массы тела, объема талии (ОТ) и бедер (ОБ), расчет ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ).
При расспросе и работе с медицинской документацией были собраны данные, включавшие информацию о курении, длительности течения ИБС, артериальной гипертензии, числе перенесенных инфарктов миокарда, ОНМК, транзи-торных ишемических атак, данные о гиполипи-демической терапии.
Были проанализированы данные коронаро-графии пациентов, выполненной непосредственно перед первым стентированием. Для каждого пациента по данным коронарографии был рассчитан суммарный балл по шкале SyntaxScore, версия 2.11 [8, http://www.syntaxscore.com/], учитывающей локализацию и характер поражения сосудов и позволяющей оценить тяжесть поражения коронарного русла в цифровом формате.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft, США). При нормальном распределении количественные данные представлены в виде М±т, где М - выборочное среднее, т - стандартная ошибка среднего. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, данные представлены как Ме (25; 75%), где Ме - медиана, 25; 75% - интерквартильный размах в виде 25% и 75% процентилей.
Для статистического анализа нормально распределенных признаков использовали параметрические методы, а при несоответствии данных закону нормального распределения и для сравнения качественных признаков - непараметрические. Сравнение количественных показателей проводили с помощью ^критерия Стьюдента или рангового метода Вилкоксона (для зависимых переменных) и и-теста Манна-Уитни (для независимых групп). Качественные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат. Для анализа связей между изучае-
мыми признаками (корреляций) использовали непараметрический метод Спирмана Корреляционная связь между величинами оценивалась как слабая при значениях коэффициента корреляции менее 0,3, от 0,3 до 0,69 - как связь средней силы, при коэффициенте корреляции более 0,7 - как сильная. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Антропометрические измерения не выявили статистически значимой разницы по ИМТ и ОТ/ОБ между группами обследованных пациентов. Так, ИМТ составил 29,8 (26,7;33,4) кг/м2 в группе I и 28,9 (26,6;31,2) кг/м2 в группе II; ОТ/ 0Б=1,02 (1,00;1,05) в группе I и 0Т/0Б=1,01 (0,96;1,06) в группе II (р>0,05). Средние значения гормонов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Содержание ряда гормонов у обследованных лиц, Ме (25; 75%)
Группа пациентов
Гормоны крови
Группа I
Тестостерон общий (нмоль/л)
Тестостерон
свободный
(пг/мл)
9,0 (7,1;10,4) :
6,9 (5,1;8,1) :
ГСПГ (нмоль/л) 28,9 (20,0;38,2)
ЛГ (МЕ/л) ФСГ (МЕ/л)
3,3 (2,4;4,1) 5,0 (3,5;6,3)
ПРЛ (мМЕ/л) 216 (165;235) *
Эстрадиол (пг/мл)
ТТГ (мкМЕ/мл)
26,9 (20,2;34,0) 2,5 (1,5;3,2)
Группа II
15,1 (13,4;18,2) *
12,1 (7,5;18,2)
35,1 (23,6;48,6)
4,1 (2,8;7,0)
5,7 (4,4;9,5)
166 (94;192) *
35,3 (29,3;40,0) *
1,5 (1,2;2,8)
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
между гуппами
Как показано в таблице 2, у лиц с ВАД, помимо снижения уровня общего и свободного тестостерона, выявлено снижение содержания эстрадиола и увеличение секреции ПРЛ. Известно, что ПРЛ связывается в яичках со специфическими рецепторами в клетках Лейдига, модулируя стероидогенез и увеличивая секрецию тестостерона, а также потенцирует действие тестостерона на предстательную железу [9]. В литературе описано возрастное уменьшение количества клеток Лейдига, снижение плотно-
сти рецепторов к ЛГ на их поверхности или их десенситизация [10]. Вероятно, колебания ПРЛ даже в рамках физиологического диапазона могут иметь важное компенсаторное значение для репродуктивной системы мужчины. Что касается снижения уровня эстрогенов у пациентов с ВАД, то оно, по-видимому, объясняется тем, что эстрогены в организме мужчины образуются из тестостерона путем ароматизации. Между группами обследованных пациентов не выявлено существенных различий в содержании ГСПГ, ЛГ и ФСГ в крови.
Клиническая оценка пациентов по шкале Бека позволила установить, что повышенный уровень депрессии достоверно ассоциировался со снижением показателей общего тестостерона ^=-0,4; р<0,05). Так, у пациентов I группы количество баллов по шкале Бека было больше, чем в группе II: 9,5 (5,0;18,0) баллов и 6,0 (3,0;11,0) баллов соответственно (р<0,05). Уровень депрессии в группе мужчин с ИБС и ВАД в среднем соответствовал легкой ее выраженности - субдепрессии. В литературе встречаются данные о том, что тестостерон обладает влиянием на психический статус, и возрастное снижение андрогенов часто сопровождается депрессивными расстройствами [11].
Интересно отметить, что среди пациентов с нормальным уровнем общего тестостерона у 23 из 30 человек (76,7%), заполнивших опросники, отмечались клинические признаки андро-генодефицита по данным опросника AMS, при этом у 13 человек (41,9%) это были симптомы средней степени выраженности или резко выраженные. По результатам заполнения опросника МИЭФ-5, среди больных II группы у 23 человек из 30 (76,7%) наблюдалась эректильная дисфункция. Вероятно, концентрация андрогенов в сыворотке крови не всегда отражает возможные метаболические эффекты андрогенов у данной группы пациентов. Также, нельзя исключить значение относительного андрогенодефицита. Большая распространенность эректильной дисфункции среди пациентов II группы может быть обусловлена васкулогенными, нейрогенными, психогенными факторами или лекарственной терапией.
По результатам лабораторных исследований у мужчин с ИБС обнаружены статистически значимые отрицательные корреляции умеренной силы между уровнем общего тестостерона и ТГ ^1= -0,42; р<0,05), ЛПОНП ^2=-0,33; р<0,05). Содержание ТГ составило 1,5 (1,1; 2,3) ммоль/л в группе I и 1,3 (1,1;1,8) в группе
*
II (р<0,05). Средний уровень ЛПОНП также оказался выше у пациентов с ИБС и ВАД (соответственно 0,7 (0,6;1,0) ммоль/л и 0,6 (0,5;0,8) ммоль/л; р<0,05). Показано, что у пациентов с более высоким уровнем свободного тестостерона отмечался и более высокий уровень ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом 0,37; р<0,05).
У пациентов с ВАД установлена сильная отрицательная корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и содержанием общего холестерина ^=-0,73; р<0,05) и ЛПНП ^=-0,81; р<0,05). Достоверных различий в частоте приема статинов в обеих группах мужчин с ИБС не было (р<0,05). Согласно данным литературы, при гипотестостеронемии снижается активность липопротеинлипазы, осуществляющей гидролиз триглицеридов, вследствие чего их уровень в крови может возрастать [12]. Крупных проспективных популяционных исследований, посвященных изучению связи уровня тестостерона и субфракций холестерина, не проводилось [13], а в имеющихся работах встречаются противоречивые сведения [14,15].
Таблица 3 Содержание липидов у обследованных лиц
Показатели Группа пациентов
Липиды крови Группа I Группа II
Холестерин общий (ммоль/л) ЛПОНП (ммоль/л) ЛПНП (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) КА 4,1 (3,8;5,3) 0,7 (0,6;1,0)* 2.4 (1,8;3,1) 1,1 (1,0;1,2) 1.5 (1,1;2,3)* 3,0 (2,3;3,3) 4.3 (3,7;4,9) 0,6 (0,5;0,8)* 2.4 (1,9;3,2) 1.2 (1,1;1,4) 1.3 (1,1;1,8)* 2,8 (2,3;3,4)
Примечание: * - различия между показателями в группах статистически значимы (р<0,05)
При оценке показателей углеводного обмена было установлено, что у пациентов II группы при более высоком уровне общего тестостерона реже встречается сахарный диабет 2 типа ^=-0,43; р<0,05). Кроме того, пациенты с высоконормальным уровнем тестостерона реже подвергаются повторным оперативным вмешательствам на сердце ^=-0,67; р=<0,05).
По данным коронарографии, выполненной пациентам перед первым стентированием коронарных артерий, выявлена связь между уровнем свободного тестостерона крови и состоя-
нием коронарного русла. Это было показано на двух группах больных, выделенных по уровню свободного тестостерона (больше или меньше медианы - 9 пг/мл). У пациентов с ИБС и уровнем свободного тестостерона крови более 9 пг/мл, количество баллов по шкале Syntaxcsore было достоверно меньше, чем при содержании свободного тестостерона крови менее 9 пг/мл: 21,50±2,22 баллов и 26,12±2,58 баллов соответственно (р<0,05).
Выводы
1. По данным коронарографии у лиц с уровнем свободного тестостерона менее 9 пг/мл отмечается более тяжелое поражение коронарных артерий, чем у пациентов с уровнем свободного тестостерона более 9 пг/мл.
2. У мужчин с ИБС и ВАД имеется сильная отрицательная корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и содержанием общего холестерина и ЛПНП, у мужчин с ИБС выявлена обратная зависимость между уровнем общего тестостерона и концентрацией триглицеридов, ЛПОНП и положительная корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и содержанием ЛПВП.
3. У мужчин с ИБС и нормальным уровнем тестостерона выявлена отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и количеством перенесенных операций по реваскуляриза-ции миокарда, а также между уровнем тестостерона и нарушениями углеводного обмена.
Литература
1. Калинченко СЮ., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. Тестостерон и сердечно-сосудистые риски: мифы и новая правда о кардиологической безопасности андрогенозамести-тельной терапии у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. - 2014. - № 3. - С. 42-51.
2. Фролов Д.С., Янович М.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Неинвазивная оценка состояния коронарного кровотока у пенсионеров Министерства обороны с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Военно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 332, № 3. - С. 47-51.
3. Yeap, B.B. Sex steroids and cardiovascular disease // Asian Journal of Andrology. - 2014. -Vol. 16(2). - P. 239-47.
4. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 752 с.
5. Heinemann L.A.J., Saad F., Thiele K., Wood-Dauphinee S. The Aging Males' Symptoms rating scale: cultural and linguistic validation into English // The Aging Male. - 2001. - Vol.4. - P. 14-22.
6. Rosen R.C., Cappelleri J.C., Smith M.D., Lip-sky J., Peña B.M. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction // International Journal of Impotence Research. - 1999. - Vol. 11(6). - P. 319-326.
7. Бек А., Раш А., Шо Б., Эмери Г. [Beck A., Rush A., Shaw B., Emery G.]. Когнитивная терапия депрессии: пер. с англ. // - СПб.: Питер, 2003. - 304 с.
8. Sianos G, Morel M.A., Kappetein A.P., Morice M.C., Colombo A., Dawkins K., van den Brand M., Van Dyck N., Russell M.E., Mohr F.W., Serruys P.W. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease // EuroIntervention. - 2005. - Vol. 1(2). - P. 219-27.
9. Калинченко, С.Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии: избранные лекции. - М.: Практическая медицина, 2010. - 96 с.
10. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. - М.: Практическая Медицина, 2006. - 240 с.
11. Amore M, Scarlatti F., Quarta A.L., Taga-
riello P. Partial androgen deficiency, depression and testosterone treatment in aging men // Aging Clinical and Experimental Research. - 2009. - Vol. 21(1). - P. 1-8.
12. AgledahlI., Skjaerpe P.A, Hansen J.B, Svart-berg J. Low serum testosterone in men is inversely associated with non-fasting serum triglycerides: the Tromso Study // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases. - 2008. - Vol. 18. - P. 256-262.
13. Oskui K.P.M., French W.J., Herring M.J, Guy S., Mayeda G.S., Burstein S., Kloner R.A. Testosterone and the Cardiovascular System: A Comprehensive Review of the Clinical Literature // The Journal of the American Heart Association. - 2013. doi: 10.1161/JAHA.113.000272
14. Van Pottelbergh I., Braeckman L., Bacquer D.D., De Backer G., Kaufman J.M. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 166(1). - P. 95-102.
15. Wranicz J.K., Cyganjiewwicz I., Rosiak M., Kula P., Kula K., Zareba W. The relationship between sex hormones and lipid profile in men with coronary artery disease // International Journal of Cardiology. - 2005. - Vol. 101(1). - P. 105-110.
А.В. Макарова
Тел.: +7 (911) 910-67-25
E-mail: [email protected]
А.В. Макарова, С.Б. Шустов, В.П. Кицышин, А.Л. Ярных Возрастной андрогенодефицит и особенности течения ишемической болезни сердца у мужчин после стентирования коронарных артерий // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2016. — Том 8, № 1. — С. 50—55.
LATE-ONSET HYPOGONADISM AND CORONARY HEART DISEASE IN MEN WITH CORONARY STENT
A.V. Makarova, S.B. Shustov, V.P. Kitsyshin, A.L. Yarnykh North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
A total of 53 men with ischemic heart disease and a history of coronary stenting at a mean age of 58±1 years were available for examination. Eighteen ofthem presented with confirmed late-onset hypogonadism and 35 had testosterone within the normal reference values. The study included characteristic of lipid and carbohydrate metabolism, estimation of obesity, depression level, coronarography results. The patients with androgen deficiency were shown to have depression more often than those with normal testosterone level. Patients with free testosterone <9pg/ml have more severe coronary artery disease than men with free testosterone >9pg/ml according to coronary angiography. There is a strong negative correlation between free testosterone and total cholesterin level and between free testosterone and LDL in men with ischemic heart disease and late-onset hypogonadism. There is a negative correlation
between total testosterone and TG, VLDL in men with ischemic heart disease and a positive correlation between free testosterone and HDL. A negative correlation is found between amount of myocardial revasculization operations, carbohydrate metabolic disturbance and total testosterone level in men with ischemic heart disease and normal testosterone.
Key words: Late-onset hypogonadism, coronary heart disease, male sex, stenting, coronarography, lipids, diabetes type 2, obesity, depression.
Authors
A.V. Makarova
Tel.: +7 (911) 910-67-25
E-mail: [email protected]
A.V. Makarova, S.B. Shustov, V.P. Kitsyshin, A.L. Yarnykh Late-onset hypogonadism and coronary heart disease in men with coronary stent // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. — 2016. — Vol. 8, № 1 — IP 50-55.
