CC BY
27
32. Anna Maria Sulej-Suchomska, Agnieszka Klupczynska, Pawel Derezinski, Jan Matysiak, Piotr Przybylowski, Zenon J. Kokot. Urban wastewater analysis as an effective tool for monitoring illegal drugs, including new psychoactive substances, in the Eastern European region. Scientific Reports. 2020; 10. Available at: https:// www.nature.com/articles/s41598-020-61628-5.
33. Christian G. Daughton. Illicit drugs in municipal sewage proposed new nonintrusive tool to heighten public awareness of societal use of illicit-abused drugs and their potential for ecological consequences. Pharmaceuticals and care products in the environment. 2001; 20: 348-364. DOI: 10.1021/bk-2001-0791.ch020.
34. Celia H. Arnaud. To monitor the health of cities' residents, look no further than their sewers. Wastewater is a fount of information about the drugs and other compounds communities consume. Chemical and engineering news. 2018; 96 (18). Available at: https://cen.acs.org/environment/water/ monitor-health-citiesresidents-look-further/96/i18.
35. Hovi T., Stenvik M., Partanen H., Kangas A. Poliovirus surveillance by examining sewage specimens. Quantitative recovery of virus after introduction into sewerage at remote upstream location. Epidemiology and infection. 2001; 127 (1): 101-106. DOI: 10.1017}S0950268801005787.
36. Akihiko Hata, Hiroe Hara-Yamamura, Yuno Meuchi, Shota Imaia, Ryo Honda. Detection of SARS-CoV-2 in wastewater in Japan during a COVID-19 outbreak. Science of the total environment. 2020; 758. DOI: 10.1016/J. SCIT0TENV.2020.143578.
37. Natalie Sims, Barbara Kasprzyk-Hordern. Future perspectives of wastewater-based epidemiology: Monitoring infectious disease spread and resistance to the community level. Environment International. 2020; 139: 105689. DOI: 10.1016/J.ENVINT.2020.105689.
38. Ivan Senta, Emma Gracia-Lor, Andrea Borsotti, Ettore
Zuccato, Sara Castiglioni. Wastewater analysis to monitor use of caffeine and nicotine and evaluation of their metabolites as biomarkers for population size assessment. Water Research. 2015; 74: 23-33. DOI: 10.1016/j.watres.2015.02.002.
39. Jake W. O'Brien, Phong K. Thai, Geoff Eaglesham et al. A model to estimate the population contributing to the wastewater using samples collected on census day. Environ. Sci. Technol. 2014; 48 (1): 517-525. DOI: 10.1021/es403251g.
40. Kevin V. Thomas, Arturo Amador, Jose Antonio Baz-Lomba, Malcolm Reid. Use of Mobile Device Data to Better Estimate Dynamic Population Size for Wastewater-Based Epidemiology. Environ. Sci. Technol. 2017; 51 (19): 1136311370. DOI: 10.1021/acs.est.7b02538.
41. Alexys Carlton. Is wastewater surveillance data anonymous? A privacy examination of wastewater surveillance. Towards data science. 2020. https://towardsdatascience.com/is-wastewater-surveillance-data-anonymous-71081e204dae.
42. Walter Randazzo, Pilar Truchado, Enric Cuevas-Ferrando et al. SARS-CoV-2 RNA in wastewater anticipated COVID-19 occurrence in a low prevalence area. Water Research. 2020; 181. DOI: 10.1016/J.WATRES.2020.115942.
43. Anne Bogler, Aaron Packman et al. Rethinking wastewater risks and monitoring in light of the COVID-19 pandemic. Nature Sustainability. 2020; 3: 981-990. DOI: 10.1038/s41893-020-00605-2.
44. Kuryntseva P.A., Karamova K.O., Fomin V.P., Selivanovskaya S.Y., Galitskaya P.Y. A simplified approach to monitoring the COVID-19 epidemiologic situation using waste water analysis and its application in Russia. medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.09.21.20197244.
45. Jordan Peccia, Alessandro Zulli, Doug E. Brackney et al. SARS-CoV-2 RNA concentrations in primary municipal sewage sludge as a leading indicator of COVID-19 outbreak dynamics. medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.05.19.20105999.
УДК 161-07 DOI 10.24412/2220-7880-2022-2-93-98
ВОЗРАСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ ЕГО УСКОРЕНИЯ
Трушникова Н.С., Мальчикова С.В., Максимчук-Колобова Н.С., КазаковцеваМ.В.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: malchikova@list.ru
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются тяжелым бременем для пожилых пациентов. Структурные и функциональные изменения в сердце и сосудах накапливаются на протяжении всей жизни, что приводит к повышению риска развития ССЗ. Растущее количество пациентов старческого возраста и долгожителей во всем мире подчеркивает необходимость понимания того, как старение способствует развитию ССЗ, чтобы разрабатывать новые стратегии для решения этой проблемы. В этом обзоре мы представляем современное понимание механизмов, связанных со старением сердечно-сосудистой системы, рассмотрим важные патофизиологические изменения, которые происходят с возрастом в сердечно-сосудистой системе, исследуя перспективные области недавнего научного прогресса и новые идеи, которые могут помочь снизить высокую заболеваемость и смертность, вызванные сердечно-сосудистыми заболеваниями у пожилых людей.
Ключевые слова: пожилой возраст, сердечно-сосудистая система, старение.
AGE-RELATED REMODELING OF THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND ITS ACCELERATION FACTORS
Trushnikova N.S., Mal'chikova S.V, Maksimchuk-Kolobova N.S., Kazakovtseva M.V.
Kirov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: malchikova@list.ru
Cardiovascular diseases (CVD) are a heavy burden on the elderly. Age-associated structural and functional alteration of the heart and blood vessels increases the risk of cVd. In light of the projected growth of the population of older adults over the next several decades, the societal burden attributable to CVD will continue to rise. There is thus an enormous opportunity to foster successful aging and to increase functional life years through expanded efforts aimed at CVd prevention. This article presents the current view on the senescence mechanisms in the cardiovascular system and describes age-related pathophysiology of the cardiovascular system. Potential therapeutic approaches discussed can help reduce high morbidity and mortality caused by cardiovascular diseases in elderly patients.
Keywords: older age, cardiovascular system, ageing.
Старение вызывает структурные и функциональные изменения в предсердиях, желудочках, клапанах, миокарде, перикарде, проводящей системе сердца и сосудистой сети [1].
Клетки, которые классифицируются как стареющие, определяются как потерявшие способность к пролиферации через остановку клеточного цикла (как средство естественного подавления рака), с увеличением размера клеток, неправильной формой ядер, повышенной сигнализацией универсального фактора транскрипции NF-кр, повреждением ДНК и устойчивостью к апоптозу. Плотность стареющих клеток увеличивается с возрастом во многих органах, играет фундаментальную роль в воспалении и непосредственно участвует в ремоделировании сердца при патологии старения [2].
Стареющие клетки активно продуцируют сложный секретом, известный как старение-ассоцииро-ванный секреторный фенотип (SASP), в состав которого входят в том числе интерлейкин (ИЛ)-1а, ИЛ-ф. ИЛ-6, ИЛ-8, фактор роста фибробластов - 2 и фактор роста гепатоцитов, моноцитарный хемотаксический белок - 1 и коллагеназа-3 [3]. Кроме того, стареющие клетки производят функциональные внеклеточные везикулы, которые оказывают аутокринное или паракрин-ное действие [4]. Они могут способствовать миграции клеток и влияют на функцию других сосудистых клеток, приводя к развитию ССЗ [5]. Известно, что внеклеточные везикулы содержат некодирующие РНК, такие, как микроРНК и lncRNAs, способные регулировать экспрессию генов в клетках-реципиентах [6].
Первым событием, которое мы можем наблюдать во время старения, является увеличение массы сердца. Этот феномен присутствует даже у здоровых людей без анамнеза артериальной гипертензии (АГ) или других причин, которые могут увеличить постнагрузку [7]. Доказательства очень незначительного «оборота» кардиомиоцитов (КМЦ) у людей были измерены посмертно с использованием радиоактивного углерода. В этом исследовании было обнаружено, что в течение первых двух десятилетий жизни происходит наибольшее обновление КМЦ в сердце, примерно 1% в год, снижаясь до менее чем 0,5% в год у пожилых людей [8]. Другое исследование, в котором для оценки нормального «оборота» КМЦ у мышей в течение 1-летнего периода изучалась экспрессия зеленого флуоресцентного белка (GFP+), специфичная для КМЦ, обнаружило, что GFP+ КМЦ оставались относительно неизменными в течение этого времени. Однако через 3 месяца после индуцирования инфаркта миокарда (ИМ) региональная экспрессия GFP+ была снижена, хотя и произошло ремоделирование сердца, возможно, осуществляемое через GFP-популяцию стволовых клеток [9]. Это исследование предполагает, что кардиомиогенез возможен в более старых сердцах, но только после травмы и через механизмы, опосредо-
ванные стволовыми клетками. В настоящее время не существует терапевтических методов, которые могли бы непосредственно заменить поврежденные КМЦ, за исключением трансплантации всего сердца. Кроме того, способность сердца производить новые КМЦ изначально ограничена. Исследования на мышах показали, что сердце плода млекопитающего обладает обширной способностью к образованию нового поколения КМЦ [10], но эта способность к делению теряется вскоре после рождения.
С возрастом происходит снижение способности восстанавливать кровеносные сосуды и формировать новые, что частично связано со снижением способности генерировать фактор роста эндотелия сосудов VEGF [11]. Это возрастное нарушение ремоделиро-вания ведет к снижению микрососудистого кровотока в сердце [12] и способности к коллатерализации после инфаркта миокарда (ИМ) [13].
Сосудистое старение - это процесс, который характеризуется в первую очередь старением эндотелия [14]. Считается, что возрастное старение эндотелия вызывается одним из двух механизмов. Первая теория утверждает, что теломеры на концах хромосомы теряются с каждым делением клетки по мере прогрес-сирования старения из-за несовершенной природы ДНК-полимеразы при репликации ДНК. Эта потеря теломер снижает стабильность ДНК и вызывает старение [15]. Вторая теория возрастного старения эндотелия связана со снижением биодоступности оксида азота (N0) и уровней экспрессии эндотелиальной син-тазы оксида азота (eN0S) по мере прогрессирования старения [16]. Снижение уровня N0 не только ухудшает вазодилатацию коронарных сосудов, но и повышает чувствительность эндотелия к апоптотическим сигналам, что приводит к общему снижению функции эндотелия и ангиогенного потенциала [17].
Морфологические изменения в аорте человека (в возрасте 50-80 лет) включают уменьшение эластических волокон с увеличением фрагментированных волокон [18], а также увеличение отложения коллагена [19] по сравнению с тканями, полученными от детей.
Состояние экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) в сердце контролируется балансом деградации и синтеза. Наиболее распространены в «молодом» миокарде два типа коллагена: 85% составляет «растяжимый» коллаген I типа и 11% - «высокопрочный» коллаген III типа. Даже у здоровых взрослых людей без сердечно-сосудистых заболеваний синтез коллагена III типа увеличивается с возрастом более чем на 200% [20]. Сшивание коллагена ферментом лизилоксидазой увеличивает толщину и жесткость коллагеновых фибрилл, определяет устойчивость коллагена миокарда к деградации матриксной ме-таллопротеиназы-1 (ММП-1) и интерстициальному накоплению коллагеновых волокон с нарушением сердечной функции.
В то время как отложение коллагена и сшивка увеличиваются в процессе старения, способность к деградации внеклеточного матрикса также изменяется, в первую очередь за счет повышенной экспрессии ММП, которые могут модулировать протеолити-ческую активность ЭЦМ. Повышение содержания ММП-9 является основным медиатором повышенной жесткости левого желудочка (ЛЖ) в стареющем сердце [21].
Другой процесс, при котором происходит неадекватное накопление ЭЦМ, - это отложение амилоида. Амилоидоз - это аномальная агрегация белка в нерастворимые р-плиссированные линейные листы, которые могут вызвать повреждение клеток и апоп-тоз. Отложение белка транстиретина дикого типа в желудочковом эндомиокарде происходит естественным образом в пожилом возрасте и характеризуется как системный старческий (возрастной) амилои-доз [22]. При изолированном амилоидозе предсердий виновником становится белок предсердного натрий-уретического пептида, накопление которого является нормальным при старении и может способствовать риску фибрилляции предсердий (ФП).
Клапаны сердца обычно функционируют синхронно с сердцем, основные возрастные морфологические изменения - это стеноз или регургитация. Подобные возрастные изменения, упомянутые ранее, которые происходят в ЭЦМ, также могут приводить к клапанному ремоделированию, как показано в лон-гитюдном исследовании аортальных и легочных клапанов у людей-доноров в возрасте от 0 до 53 лет [23]. Повышенное отложение коллагена III типа, наряду со снижением содержания сульфатированных гли-козаминогликанов, увеличение сшивки коллагена и фиброз, а также отложение кальция коррелируют с увеличением жесткости и уменьшением растяжимости клапанов.
По мере старения сердца проводящая система сердца также претерпевает множество изменений. Архитектурное переустройство ткани синусного узла (СУ) - один из факторов, приводящих к его дисфункции в процессе старения [24]. Основные возрастные изменения включают изменения в размере клеток, их количестве и фиброзе [25]. В частности, количество клеток СУ уменьшается на 38,9% в ткани у лиц старше 50 лет по сравнению с подростками и взрослыми [12]. Что касается размера, как атрофия клеток, так и гипертрофия наблюдались у старых животных, поэтому связь между размером клеток и дисфункцией до сих пор не является на 100% подтвержденной [22].
Ионные токи (а именно калиевый и кальциевый) в пожилом возрасте могут изменять параметры потенциала действия таким образом, что это способствует запуску ФП [26].
Структурная дегенерация в СУ сильно влияет на ответную реакцию как на симпатические, так и на парасимпатические стимулы стареющего сердца, приводя к снижению нормальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и уменьшению максимальной ЧСС во время физической нагрузки у пожилых людей [27].
С другой стороны, с возрастом симпатическая нервная система становится гиперактивной. Возрастное увеличение симпатической активности в 2,5 раза более выражено у женщин, чем у мужчин [28]. Причины этих изменений, связанных со старением, остаются малоизученными; однако повышение сим-
патической и снижение парасимпатической активности предполагается в качестве механизма компенсации снижения барорефлекторной чувствительности, Р-адренергической постсинаптической активности и внутреннего замедления работы СУ. В подтверждение этому - метаанализ К^'тепко КУ et а1. [29], который установил, что у пожилых людей по сравнению с молодыми АД выше, ЧСС остается неизменной, но вариабельность сердечного ритма и баро-рефлекс достоверно снижаются, симпатико-вагусный баланс смещается в сторону увеличения симпатического влияния на функцию сердца, повышается уровень норадреналина в плазме. Эти изменения являются причиной снижения адаптационных возможностей пожилого человека и субстратом для развития сердечно-сосудистых патологий
Изменения в сердечном метаболизме являются признанными центральными факторами нарушения сердечной функции при старении. В молодом сердце окисление митохондриальных жирных кислот и окисление глюкозы являются основными источниками производства энергии, в то время как гликолиз обеспечивает меньшую часть производства адено-зинтрифосфата (АТФ) [30].
Стареющее сердце характеризуется нарушенной метаболической гибкостью, сниженной способностью к окислению жирных кислот и усиленной зависимостью от метаболизма глюкозы [31]. Митохондрии являются важнейшими мишенями и эффекторами этих возрастных метаболических изменений, проявляющихся в снижении аэробных способностей миокарда у стареющих животных и людей [32] и гибели клеток в ответ на ишемическо-реперфузионное (ИР) повреждение [33].
Доклинические исследования выявили общие сигнальные пути, модулирующие сердечный метаболизм в стареющем сердце и ИР-травме [34]. Среди них решающую роль играет аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК), фактор долголетия и главный регулятор энергетического статуса сердца. При низкоэнергетических состояниях, таких, как ишемия миокарда, активация АМПК ускоряет выработку АТФ и ослабляет истощение АТФ, усиливая поглощение глюкозы и жирных кислот, гликолиз, окисление жирных кислот, митохондриальный биогенез и способствуя аутофагии и митофагии [35]. Было показано, что активность АМПК снижается в процессе старения, а во время ишемии миокарда в старых сердцах снижение активации АМПК было непосредственно связано с более крупными ИМ и усилением дисфункции [36].
Недавно сестрин-2 был идентифицирован как важнейший активатор АМПК в сердце, в первую очередь активируемый супрессором опухолей р53 и индуцируемым гипоксией фактором 1а, которые подавляются старением. Снижение уровня сестрина-2 в стареющем сердце притупляло ишемическую активацию АМПК, индуцировало изменения в метаболизме и повышало чувствительность к ишемическим повреждениям, в то время как сверхэкспрессия се-стрина-2 предотвращала эти аномалии [37].
Среди других путей АМПК также контролирует активность сиртуинов, снижая связанную со старением ишемическую непереносимость [38]. Малые молекулы, активирующие сиртуин-1, могут рассматриваться в качестве кардиопротективных агентов, также способствующих долголетию, и поэтому сир-
туин-1 в настоящее время рассматривается как привлекательная лекарственная мишень [39].
Хотя старение долгое время считалось немо-дифицируемым фактором риска (хронологическое старение), скорость возрастного ухудшения (биологическое старение) может существенно различаться в разных субпопуляциях и индивидуумах [40]. Некоторые популяции могут быть более подвержены риску возрастного ремоделирования сердца и тканей, но чтобы понять это, нужно иметь представление о широко принятой в геронтологии гипотезе, что старение является основным модифицируемым фактором риска хронических заболеваний [41]. Существует различие между «хронологическим возрастом» и «биологическим возрастом», или представлением о том, что его клеточные и физиологические функции могут быть «старше», чем их хронологический возраст, даже у относительно здоровых людей.
Измерение длины теломер и активности теломе-разы может быть наилучшим способом для количественной оценки «скорости старения». В частности, более короткая длина теломер связана с изменением продольной и поперечной массы ЛЖ, снижением фракции выброса (ФВ), стенозом аорты и атероскле-ротической кальцификацией, ограниченным ангио-генным потенциалом и коллатеральным ростом эндотелия у лиц пожилого возраста [41].
Одним из механизмов увеличения скорости укорочения теломер и движущей силы старения является воздействие активных форм кислорода (АФК) [42]. Сигаретный дым содержит АФК, N0, пероксинитрит и свободные радикалы органических соединений, а также прооксидантные вещества, которые стимулируют повышенную клеточную пролиферацию АФК [42]. Сигаретный дым также может уменьшить доступность N0, который обычно действует как ва-зодилататор и является васкуло- и кардиопротекто-ром. Поскольку старение уже связано с увеличением окислительно-нитрозативного стресса и снижением биодоступности N0, любой фактор, включая загрязнение окружающей среды или сигаретный дым, который вызывает дальнейшее воздействие окислительных событий, в конечном итоге приводит к ускорению нормального сердечно-сосудистого старения.
Гипергликемия является существенным фактором ускорения возраста [43], приводящим к последующим изменениям в ЭЦМ миокарда, включая усиление поперечных связей, вызывающих развитие дисфункции ЛЖ. Кроме того, сахарный диабет усугубляет другие причинные факторы кальцификации и фиброза на клапанах и в кровеносных сосудах, такие, как бигликан Smad3 и Яипх2 [44]. Другие причинные факторы сердечных (молекулярных) изменений, вызванных диабетом, все еще изучаются.
Еще одной группой риска аберрантного ремо-делирования сердечно-сосудистой системы являются женщины в постменопаузе. Обычно с возрастом выработка эстрогена яичниками падает на 90%; превращение андрогенов в жировой ткани становится преобладающим источником эстрогена после менопаузы [45]. Женщины в постменопаузе подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению со своими ровесниками-мужчинами и чаще страдают сердечной недостаточностью с сохраненной ФВ [46]. Сосудистая дисфункция у женщин в постменопаузе проявляется в резистентных сосудах сердца [47], снижающих ре-
зерв коронарного кровотока, несмотря на отсутствие окклюзионной болезни артерий. Наряду с сосудистой дисфункцией у пожилых женщин также нарушается ангиогенез, причиной чего является снижение циркуляции эстрогена и нарушение передачи сигналов VEGF от рецептора эстрогена-2 [48].
Термин «воспаление» относится к провоспа-лительному состоянию, связанному со старением, и определяется повышением уровня маркеров воспаления в крови без триггерного события с одновременным снижением способности запускать соответствующий воспалительный ответ, когда триггерное событие действительно происходит [2]. Уже говорилось, что с физиологическим старением связаны увеличение ИЛ-1, ИЛ-1КЫ, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-18, С-реактивного белка, ИФН-а и ИФН-Р, ФНО-Р, ФНО-а, ПГЕ2, моноцитарного хемоаттрак-тантного белка-1, адипонектина, и сывороточного амилоида, вместе с уменьшением дегидроэпианд-ростерон-сульфата и ИЛ-2. Предполагается, что в какой-то неизвестный момент процесса старения увеличение различных цитокинов/факторов приводит к патологическим эффектам, тем самым устанавливая патологический порог, а заболеваемость определяется как «неудачное старение». Этот порог является самым низким для людей в возрасте 60-80 лет, а факторы риска, усугубляющие воспаление, включают ожирение, нестабильность генома, митохондриаль-ную дисфункцию, возрастные изменения кишечной микробиоты, активацию МЬЯРЗ-инфламмасомы, хроническую инфекцию и первичную дисрегуляцию иммунных клеток [49]. В свою очередь, воспаление является известным предиктором слабости, мульти-морбидности, снижения когнитивных функций и, что уместно в данном обсуждении, сердечно-сосудистых заболеваний.
Атеросклероз является ярким примером того, как возраст-зависимое клеточное старение может внести значительный вклад в патогенез. Первоначально поврежденный эндотелий позволяет частицам ЛПНП проникать в артериальную стенку, окисляться и в конечном итоге поглощаться мигрирующими моноцитами, превращающимися в пенистые макрофаги, которые высвобождают провоспалительные цитокины ИЛ-1Р и ИЛ-18. При прогрессирующем атеросклеро-тическом поражении накапливаются маркеры старения и апоптоза, с одной стороны. С другой - SASP, секретируемый стареющими клетками, способствует деградации внеклеточного матрикса с последующей дестабилизацией атеросклеротической бляшки [2]. Именно эта стадия деградации индуцирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток в интиму, где они образуют фиброзный колпачок, и из-за суровой воспалительной среды они сами становятся старческими [2]. Опять же матриксные металлопро-теиназы SASP могут дестабилизировать и истончать фиброзную оболочку, потенциально приводя к ее разрыву.
Таким образом, структурные и функциональные изменения в сердце и сосудах накапливаются на протяжении всей жизни, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание механизмов, связанных со старением сердечно-сосудистой системы, может помочь в разработке новых лечебных подходов, направленных на профилактику раннего старения и снижения высокой заболеваемости и смертности у пожилых людей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Ruiz-Meana M., Bou-Teen D., Ferdinandy P., Gyongyosi M., Pesce M., Perrino C., Schulz R., Sluijter J.P.G, Tocchetti C.G., Thum T., Madonna R. Cardiomyocyte ageing and cardioprotection: consensus document from the ESC working groups cell biology of the heart and myocardial function. Cardiovascular Research. 2020;(116): 1835-1849.
2. Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat. Rev. Cardiol. 2018, (15): 505-522.
3. Basisty N., Kale A., Jeon O.H., Kuehnemann C., Payne T., Rao C., Holtz A., Shah S., Sharma V., Ferrucci L., Campisi J., Schilling B. A proteomic atlas of senescence-associated secretomes for aging biomarker development. PLoS Biol. 2020;16(18-1):e3000599.
4. Riquelme J.A., Takov K., Santiago-Fernández C., Rossello X., Lavandero S., Yellon D.M., Davidson S.M. Increased production of functional small extracellular vesicles in senescent endothelial cells. J. Cell. Mol. Med. 2020;24(8):4871-4876.
5. Carracedo J., Alique M., Ramirez-Carracedo R., Bodega G., Ramirez R. Endothelial extracellular vesicles produced by senescent cells: pathophysiological role in the cardiovascular disease associated with all types of diabetes mellitus. Curr. Vasc. Pharmacol. 2019;(17): 447-454.
6. Khalaj K., Miller J.E., Lingegowda H., Fazleabas A.T., Young S.L., Lessey B.A. et al. Extracellular vesicles from endometriosis patients are characterized by a unique miRNA-lncRNA signature. JCIInsight. 2019;(4):e128846.
7. Shimizu I., Minamino T. Physiological and pathological cardiac hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol. 2016;(97):245-62.
8. Bergmann O., Zdunek S., Felker A. et al. Dynamics of cell generation and turnover in the human heart. Cell. 2015;(161):1566-1575.
9. Hsieh P.C., Segers V.F., Davis M.E. et al. Evidence from a genetic fate-mapping study that stem cells refresh adult mammalian cardiomyocytes after injury. Nat. Med. 2007;(13): 970-974.
10. Ali S.R., Hippenmeyer S., Saadat L.V., Luo L., Weissman I.L., Ardehali R. Existing cardiomyocytes generate cardiomyocytes at a low rate after birth in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;(111): 8850-8855.
11. Aberdeen H., Battles K., Taylor A. et al. The Aging Vasculature: Glucose Tolerance, Hypoglycemia and the Role of the Serum Response Factor. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2021;8(5):58.
12. Sadoun E., Reed M.J. Impaired angiogenesis in aging is associated with alterations in vessel density, matrix composition, inflammatory response, and growth factor expression. J. Histochem. Cytochem. 2003;(51): 1119-1130.
13. Nakae I., Fujita M., Miwa K. et al. Age-dependent impairment of coronary collateral development in humans. Heart Vessels. 2000;(15): 176-180.
14. Ungvari Z., Kaley G., de Cabo R., Sonntag W.E., Csiszar A. Mechanisms of vascular aging: new perspectives. J. Gerontol.: A, Biol. Sci., Med. Sci. 2010;65(10):1028-41.
15. Sun X., Feinberg M.W. Vascular Endothelial Senescence: Pathobiological Insights, Emerging Long Noncoding RNA Targets, Challenges and Therapeutic Opportunities. Front. Physiol. 2021;(16):693067.
16. Jia G., Aroor A.R., Jia C., Sowers J.R. Endothelial cell senescence in aging-related vascular dysfunction. Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis. Dis. 2019; (1):1802-1809.
17. Bussolati B., Dunk C., Grohman M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 modulates vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis via nitric oxide. Am. J. Pathol. 2001;159(3):993-1008.
18. Komutrattananont P., Mahakkanukrauh P., Das S. Morphology of the human aorta and age-related changes: anatomical facts. Anat. Cell Biol. 2019;(52): 109-114.
19. Yamada H., Sakata N., Wada H., Tashiro T., Tayama E. Age-related distensibility and histology of the ascending aorta in elderly patients with acute aortic dissection. J. Biomech. 2015;(48): 3267-3273.
20. Spadaccio C., Rainer A., Mozetic P. et al. The role of extracellular matrix in age-related conduction disorders: a forgotten player? J. Geriatr. Cardio. 2015;(12): 76-82.
21. Padmanabhan Iyer R., Chiao Y.A., Flynn E.R., Hakala K., Cates C.A., Weintraub S.T., de Castro Brás L.E. Matrix metalloproteinase-9-dependent mechanisms of reduced contractility and increased stiffness in the aging heart. Proteomics Clin. Appl. 2016;(10): 92-107.
22. Steenman M., Lande G. Cardiac aging and heart disease in humans. Biophys. Rev. 2017;(2): 131-137.
23. van Geemen D., Soares A.L., Oomen P.J. et al. Age-dependent changes in geometry, tissue composition and mechanical properties of fetal to adult cryopreserved human heart valves. PLoS One. 2016;(11): e0149020.
24. Nezlobinsky T., Solovyova O., Panfilov A.V. Anisotropic conduction in the myocardium due to fibrosis: the effect of texture on wave propagation. Sci. Rep. 2020;10(1):764.
25. Ho S.Y., Sánchez-Quintana D. Anatomy and pathology of the sinus node. J. Interv. Card. Electrophysiol. 2016;46(1):3-8.
26. Dun W., Yagi T., Rosen M.R., Boyden P.A. Calcium and potassium currents in cells from adult and aged canine right atria. Cardiovasc Res. 2003;(58):526-534.
27. Choi S., Baudot M., Vivas O., Moreno C.M. Slowing down as we age: aging of the cardiac pacemaker's neural control. Geroscience. 2021;22.
28. Narkiewicz K., Phillips B.G., Kato M., Hering D., Bieniaszewski L., Somers V.K. Gender-selective interaction between aging, blood pressure, and sympathetic nerve activity. Hypertension. 2005;45(4):522-5.
29. Kuz'menko N.V., Pliss M.G., Tsyrlin V.A. Changes in the autonomic control of the cardiovascular system in human aging. Meta-analysis. Adv. Gerontol. 2020; 33(4):748-760.
30. Ren J., Sowers J.R., Zhang Y. Metabolic Stress, Autophagy, and Cardiovascular Aging: from Pathophysiology to Therapeutics. Trends Endocrinol. Metab. 2018;29(10):699-711.
31. Costantino S., Paneni F., Cosentino F. Ageing, metabolism and cardiovascular disease. J. Physiol. 2016;594(8):2061-73.
32. Ruiz-Meana M., Minguet M., Bou-Teen D. et al. Ryanodine Receptor Glycation Favors Mitochondrial Damage in the Senescent Heart. Circulation. 2019;139(7):949-964.
33. Fernandez-Sanz C., Ruiz-Meana M., Castellano J. et al. Altered FoF1 ATP synthase and susceptibility to mitochondrial permeability transition pore during ischaemia and reperfusion in aging cardiomyocytes. Thromb Haemost. 2015;113(3):441-51.
34. Paneni F., Diaz Cañestro C., Libby P., Lüscher T.F., Camici G.G. The Aging Cardiovascular System: Understanding It at the Cellular and Clinical Levels. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 69(15):1952-1967.
35. Ma Y., Li J. Metabolic shifts during aging and pathology. Compr. Physiol. 2015;5(2):667-86.
36. Gu C., Li T., Jiang S., Yang Z., Lu J., Yi W., Yang Y., Fang M. AMP-activated protein kinase sparks the fire of
cardioprotection against myocardial ischemia and cardiac ageing. Ageing Res. Rev. 2018;(47):168-175.
37. Quan N., Sun W., Wang L. et al. Sestrin2 prevents age-related intolerance to ischemia and reperfusion injury by modulating substrate metabolism. FASEB J. 2017;31(9):4153-4167.
38. Gu C., Xing Y., Jiang L. et al. Impaired cardiac SIRT1 activity by carbonyl stress contributes to aging-related ischemic intolerance. PLoS One. 2013; 8(9):e74050.
39. Granchi C., Minutolo F. Activators of Sirtuin-1 and their Involvement in Cardioprotection. Current Medicinal Chemistry. 2018;25(34).
40. Campisi J., Kapahi P., Lithgow G.J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019;( 571): 183-192.
41. Hodes R.J., Sierra F., Austad S.N. et al. Disease drivers of aging. Ann. NY Acad. Sci. 2016;(1386): 45-68.
42. Csiszar A., Podlutsky A., Wolin M.S., Losonczy G., Pacher P., Ungvari Z. Oxidative stress and accelerated vascular aging: implications for cigarette smoking. Front. Biosci. 2009;(14): 3128-3144.
43. Vlassara H., Uribarri J. Advanced glycation end products (AGE) and diabetes: cause, effect, or both? Curr. Diab. Rep. 2014;(14): 453.
44. Barth M., Selig J.I., Klose S. et al. Degenerative aortic valve disease and diabetes: Implications for a link between proteoglycans and diabetic disorders in the aortic valve. Diab. Vasc. Dis. Res. 2019;(16): 254-269.
45. Moyer A.M., de Andrade M., Weinshilboum R.M., Miller V.M. Influence of SULT1A1 genetic variation on age at menopause, estrogen levels, and response to hormone therapy in recently postmenopausal white women. Menopause. 2016;(23): 863-869.
46. Beale A.L., Meyer P., Marwick T.H., Lam C.S.P., Kaye D.M. Sex differences in cardiovascular pathophysiology: why women are overrepresented in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2018;(138): 198-205.
47. Nicholson C.J., Sweeney M., Robson S.C., Taggart M.J. Estrogenic vascular effects are diminished by chronological aging. Sci. Rep. 2017;(7): 121-53.
48. Buteau-Lozano H., Ancelin M., Lardeux B. et al. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by estradiol and tamoxifen in breast cancer cells: a complex interplay between estrogen receptors alpha and beta. Cancer Res. 2002;(62): 4977-4984.
49. Tracy E., Rowe G., LeBlanc A.J. Cardiac tissue remodeling in healthy aging: the road to pathology. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2020;319(1):C166-C182.
