CC BY
16
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ
Ильенко И.В., Волов Н.А.
Российский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии №1
Ввиду того, что размеры инфаркта миокарда (ИМ) имеют большую прогностическую значимость, проблема уменьшения зоны некроза миокарда привлекает большое внимание кардиологов, как с экспериментальной, так и с клинической точки зрения [44]. В целом попытки уменьшения размера ИМ можно представить в виде 3-х различных (иногда частично совпадающих) подходов: 1 — ранняя реперфузия, 2 — снижение потребности миокарда в энергии и 3 — воздействие на источники энергообразования в миокарде [20, 52].
На сегодняшний день не вызывает сомнения, что своевременное восстановление кровотока по инфаркт-связанной коронарной артерии является самым эффективным способом ограничения размера инфаркта [17]. Вторая группа воздействий в острой стадии ИМ с целью улучшения прогноза сводится к уменьшению нагрузки на миокард. Достоверно польза такого подхода была доказана лишь для бета-адреноблокаторов (ББ) и ингибиторов АПФ (ИАПФ).
Эффективность применения ББ при ОИМ оценивалась, по крайней мере, в 27 рандомизированных исследованиях, включающих более 27 000 больных. ББ снижают сердечный индекс, ЧСС и АД [11]. Системный эффект ББ выражается в снижении потребности миокарда в кислороде в расчете на одну минуту и на один удар. Внутривенное назначение ББ уменьшает размеры ИМ, что сопровождается уменьшением выброса кардиальных ферментов [39]. ББ отсрочивают смерть ишемизированных клеток, увеличивают количество миокарда, спасенного реперфузией, что клинически проявляется уменьшением болевого синдрома и желудочковых аритмий, если они назначаются профилактически пациентам с высоким риском окклюзии (или ре-окклюзии) или на ранних фазах развивающегося ОИМ [39, 6, 50]. Поскольку блокада бета-адрено-рецепторов снижает уровень циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК) вследствие блокирования липолитического эффекта катехоламинов, а СЖК увеличивают потребность миокарда в кислороде и, возможно, количество аритмий, эти метаболические эффекты ББ также могут быть полезны у больных ИБС [45]. По данным мета-анализа 27 исследований, раннее внутривенное назначение ББ на 15% уменьшало относительный риск смертности, нефатальных ре-инфарктов и кардиального ареста [69].
Учитывая все положительные эффекты ББ и данные большого количества исследований, очевидно, что ББ показаны при гиперкинетическом состоянии (си-
нусовая тахикардия, гипертензия), так же, как и больным в первые 4 часа от начала ИМ, независимо от ТЛТ. ББ должны назначаться больным с постоянной или рецидивирующей ишемической болью, прогрессирующим или повторным повышением ферментов, когда подозревается расширение зоны инфаркта, или при та-хиаритмиях в ранний период ИМ. При отсутствии противопоказаний лечение ББ у больных ОИМ должно быть продолжено.
Рациональность использования ИАПФ основана на ряде экспериментальных и клинических доказательств их благоприятного воздействия на ремоделирование желудочков, улучшение гемодинамики и уменьшение развития застойной сердечной недостаточности [55]. Сегодня имеются серьезные доказательства, по крайней мере, 8 рандомизированных, плацебо-контролиру-емых исследований, включающих более 100 000 больных, того, что ИАПФ снижают смертность при ОИМ [32]. Положительное влияние ИАПФ на смертность является дополнительным к снижению смертности, достигнутому с помощью аспирина и бета-блокаторов.
Таким образом, ИАПФ рекомендованы практически всем больным ОИМ, за исключением больных ОИМ без ЭКГ-изменений или с депрессией сегмента БТ, у которых отсутствуют явления ЗНК.
Необходимо упомянуть и о нитратах. Эффекты снижения давления наполнения желудочков, уменьшения напряжения стенки желудочков и работы сердца в сочетании с улучшением коронарного кровотока, особенно в ишемизированных участках, а также антитром-ботические эффекты делают нитраты вполне уместным средством терапии больных ОИМ [23, 38]. Внутривенное введение нитроглицерина может уменьшить размеры некроза и летальность при переднем ИМ, если лечение начато в течение первых 4 часов [24]. Мета-анализ 10 рандомизированных исследований раннего внутривенного назначения нитратов с участием, в совокупности, 2042 больных показал снижение смертности на 35% в группе, получавших нитраты. Но ни в одном из двух мета-исследований по использованию нитратов при ОИМ значимого влияния на смертность доказано не было. Нитраты для приема внутрь, назначаемые в первые сутки ИМ, не влияют на летальность в течение первого месяца (1818-4, GISSI-3) [21, 25].
Таким образом, нитроглицерин при ОИМ показан для уменьшения сохраняющейся боли, а также в качестве вазодилататора при явлениях левожелудочковой недостаточности. Считается оправданным применение
83
■Ф—
Российский кардиологический журнал № 5 (43) / 2003
нитратов у больных высокого риска с большими передними инфарктами с целью уменьшения ремодели-рования желудочков и введением препарата внутривенно в течение 24 — 48 часов. В остальных случаях рутинное назначение нитратов не рекомендовано.
В сочетании с аспирином, бета-блокаторами и ИАПФ эффективная и своевременная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии с помощью ТЛТ или первичной ангиопластики составляет основу современного лечения ОИМ [58, 25].
Однако, несмотря на все достижения в этой области за последние 20 лет, высокая распространенность и летальность при ОИМ привели к активному изучению третьего направления, связанного с воздействием на процесс энергообразования в миокарде [7].
В многочисленных клинических исследованиях убедительно показано, что оптимизация энергетического метаболизма миокарда — эффективный способ лечения ИБС [35]. В фундаментальных исследованиях также было убедительно доказано, что оптимизация метаболизма миокарда улучшает состояние жизнеспособных кардиомиоцитов [36]. Поэтому оптимизация энергетического обмена миокарда путем воздействия на его метаболизм в первые часы ОИМ может быть еще одним подходом к ограничению размеров зоны повреждения миокарда.
Основные метаболические подходы к регуляции энергетического обмена заключаются в изменении активности соответствующих ферментов или изменении доступности определенных энергетических субстратов.
Было показано, что, изменив тип используемого клетками энергетического субстрата, можно предотвратить неблагоприятные последствия ишемии. В настоящее время хорошо изучено влияние на энергетический обмен в миокарде внутривенной инфузии смеси глюкозы, инсулина и хлорида калия (поляризующей смеси — ПС), положительный эффект которой обусловлен, в первую очередь, ингибированием бета-окисления СЖК и увеличением синтеза АТФ в ходе гликолиза.
Высокая концентрация глюкозы и инсулина приводит к замене основного энергетического субстрата. Возрастает захват глюкозы, который зависит от концентрации глюкозы в крови, величины коронарного кровотока и экспрессии белков-переносчиков глюкозы GLUT1 и 4 (стимулируемые инсулином) [62]. Происходит усиление гликолиза и снижение концентрации СЖК в плазме, подавление окисления СЖК (которое резко возрастает в острейшей стадии ОИМ вследствие активации липолиза под действием эндогенных факторов, повышенного уровня циркулирующих катехола-минов и введения гепарина) [50]. Было показано, что происходит непрямая активация ПДГ (за счет ингиби-рования бета-окисления СЖК), трансформация пиру-вата в ацетил-КоА с последующей активацией окислительного метаболизма при реперфузии [34].
Экспериментальные исследования на изолирован-
ном сердце убедительно доказали, что воздействия, направленные на увеличение потока субстратов через пируватдегидрогеназу, снижают тяжесть ишемических повреждений и ускоряют восстановление сократительной функции миокарда после наступления коронарной реперфузии [58].
Известно, что при преобладающем бета-окислении ЖК повышается потребность миокарда в кислороде, которая не сопровождается увеличением механической работы [51, 53]. Поэтому цитопротективная терапия при ишемии миокарда направлена на ингибирование утилизации СЖК и усиление гликолиза. Наиболее убедительные доказательства преимущества такого подхода были получены в ходе исследований, выполненных с участием больных ОИМ.
По опубликованным результатам мета-анализа 9 клинических исследований с участием 1932 больных, которым в первые 48 часов с момента появления боли в груди проводилась инфузия ПС (или плацебо), оказалось, что своевременная инфузия ПС позволяла снизить госпитальную летальность на 28% (р=0,004). Более того, по данным 4 клинических исследований, при использовании высоких концентраций ПС госпитальная летальность снижалась на 48% [16].
Существует также ряд проспективных исследований, свидетельствующих, что при лечении ОИМ очень эффективно сочетание инфузии ПС и современных методов восстановления коронарного кровотока [6], [41].
По результатам самого крупного за последнее время международного проспективного рандомизированного исследования ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica), где наблюдали 407 больных ОИМ, которым, кроме ТЛТ, проводили инфузию ПС, сочетание методов восстановления коронарного кровотока и инфузии ПС позволило снизить риск госпитальной летальности на 66% (2р=0,008). Также было показано, что ТЛТ и инфузия высоких концентраций ПС приводила к достоверному снижению смертности в первый год после ИМ. Благоприятное воздействие на параметры летальности, развитие тяжелой сердечной недостаточности и серьезных аритмий сильнее проявлялось в группе больных, у которых был восстановлен коронарный кровоток [14, 3].
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что метаболические методы эффективны в тех случаях, когда скорость коронарного кровотока сохраняется на уровне 10% и более от нормы [4, 27].
Положительные результаты применения ПС подтверждают важность концепции цитопротективной терапии при ОИМ. Терапевтический эффект, наблюдаемый на фоне инфузии ПС и обусловленный изменением энергетического субстрата, может служить основой для разработки других метаболических фармакологических подходов, направленных, в первую очередь, на усиление катаболизма углеводов и снижение интенсивности бета-окисления СЖК во время ишемии и репер-
84
"О"
фузии. Сходным механизмом действия на энергетический обмен миокарда обладают триметазидин, ранолаз-нин, милдронат. Указанные препараты разработаны в пероральной форме, что предполагает возможность их длительного приема.
Наиболее изученным является препарат триметазидин — производное пиреразина. Этот препарат обладает антиангинальными свойствами, и в течение уже нескольких лет используется при лечении стабильной стенокардии [13]. В клинических исследованиях неоднократно был подтвержден его антиангинальный эффект как при монотерапии, так и в сочетании с любыми другими антиангинальными препаратами [56]. Антианги-нальные и антиишемические эффекты триметазидина обусловлены ингибированием длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы, фермента, участвующего в четвертом (завершающем) этапе окисления ЖК [37].
Отмечена очень хорошая переносимость триметазидина , а также отсутствие негативного инотропного эффекта и влияния на системную гемодинамику [31]. Этот препарат эффективно уменьшал ишемию по данным проб с физической нагрузкой после длительного лечения больных стабильной стенокардией [12].
Сведений об эффективности триметазидина при ОИМ пока недостаточно. Однако экспериментально было показано, что триметазидин оказывает защитное влияние на метаболизм миокарда и снижает инфильтрацию полиморфонуклеарных клеток в ишемизиро-ванном миокарде [66]. Было показано уменьшение размеров инфаркта на моделях ишемии и реперфузии у кроликов, уменьшение РП на моделях у крыс [47].
В реперфузируемом и ишемическом сердце триметазидин модифицирует энергетический метаболизм миокарда путем снижения окисления СЖК и восстанавливает тесную связь между гликолизом и окислительным фосфорилированием, снижая внутриклеточный ацидоз и обеспечивая, таким образом, миокарди-альную защиту [9].
Недавно было показано, что на фоне приема триметазидина повышается синтез фосфолипидов de novo и параллельно возрастает встраивание жирных кислот в мембранные структуры [61]. Данные результаты помогают объяснить отсутствие аккумуляции недоокислен-ных производных ЖК.
Есть данные о том, что триметазидин оказывает защитный эффект против свободнорадикального повреждения [42, 43]. Ланкиным В.З. и Тихазе А.К. было установлено, что триметазидин уже через 1 месяц после начала терапии вызывает резкое снижение содержания продуктов свободнорадикального окисления — липопероксидов и малонового диальдегида в атерогенных ЛПНП, выделенных из плазмы крови больных ИБС. Не было выявлено изменений концентрации супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпе-роксидазы (ГП) в эритроцитах. Однако было показано более чем двухкратное возрастание активности ГП плазмы на фоне приема триметазидина [1]. По дан-
ным C.L. Paradopoulos, на фоне лечения триметази-дином у больных ОИМ снижается риск возникновения индуцируемых реперфузией аритмий (30,1% vs 56,3%, р<0,05) [54].
Кроме того, триметазидин оказался эффективным в предотвращении интракоронарной агрегации тромбоцитов на модели Фолтса без пролонгации времени кровотечения или нарушений коагуляции [8].
И, хотя триметазидин уже достаточно давно применяется для лечения стабильной стенокардии [37, 36], в литературе имеется небольшое количество работ по применению этого препарата у больных ОИМ [45, 54]. К сожалению, данные о применении триметазидина при ОИМ в сочетании с методами реваскуляризации в мировой литературе еще более немногочисленны и противоречивы. Результаты исследования LIST (Limitation of Infarct Size by Trimetazidine), в котором у 94 больных ОИМ проводилось изучение сравнительной эффективности триметазидина и плацебо при первичной чрескожной баллонной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) с помощью непрерывного монииторирования сегмента ST во время и после реканализации, показали, что триметазидин ускоряет возвращение сегмента ST к изолинии и уменьшает частоту возникновения ишемических эпизодов на ЭКГ [59].
В 1997 были опубликованы результаты крупного многоцентрового рандомизированного исследования EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project — Free Radicals) с участием 19 724 больных, в котором сравнивали эффект внутривенного введения триметазидина и плацебо на ближайшую (35-дневную) и отдаленную (до 3 лет) летальность у больных ОИМ, получавших и не получавших ТЛТ. В этом исследовании, так же, как и в LIST, триметазидин применяли болюсно в дозе 40 мг, а затем в виде непрерывной инфузии со скоростью 60 мг/сут на протяжении 48 часов. Анализ результатов по всем пациентам не показал достоверных различий между триметазидином и плацебо. И, хотя в группе больных, которым проводилось ТЛТ, показатели отдаленной выживаемости оказались лучше, чем в группе без ТЛТ, это не было связано с терапией триметазидином. Однако было установлено, что прием триметазидина сопровождался достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне инфаркта. Было выявлено достоверное снижение 35-дневной летальности на фоне лечения триметазидином в подгруппе больных, которым не проводилась ТЛТ (13,34% vs 15,10%, р=0,027). В этой же подгруппе частота развития выраженной сердечной недостаточности (р=0,047) и фибрилляции желудочков (р=0,026) была достоверно выше на фоне приема плацебо. В подгруппе больных, получавших ТЛТ, на фоне приема триметазидина достоверно отмечено лишь снижение частоты ангинозных эпизодов (р=0,044) [44, 15]. EMIP-FR было пилотным исследованием, дизайн которого разрабатывался более 10 лет назад, и в него включались больные вплоть до 24 ча-
85
■Ф—
Российский кардиологический журнал № 5 (43) / 2003
сов от начала ОИМ. В связи с этим, существует точка зрения, что время и способ введения препарата в этом исследовании не были оптимальными [33].
Сегодня представления об ишемии и реперфузии складываются, прежде всего, как о метаболических феноменах, в связи с чем можно считать вполне оправданными воздействия, которые уменьшают накопление или ускоряют вымывание вредных метаболитов в ишемизированной ткани, увеличивают доступность субстрата для анаэробного метаболизма или ослабляют эффекты медиаторов повреждения (такие, как перегрузка кальцием или СРК), нарушающих структуру и функцию внутриклеточных органелл и составных частей клеточных мембран [63, 10].
С этой точки зрения может рассматриваться и сульфат магния, поскольку катион магния является критическим кофактором более 300 внутриклеточных ферментативных процессов, включая некоторые их тех, которые интегрально вовлечены в функции митохондрий, продукцию энергии, поддержание транс-сарко-лемного ионного градиента, контроля объема клетки и мембранного потенциала покоя [5, 67].
Пациенты с инфарктом миокарда часто имеют общий дефицит магния в организме, обусловленный, в основном, низким содержанием магния в потребляемой пище, предшествующим приемом диуретиков и пожилым возрастом. У таких пациентов также может наблюдаться функциональный дефицит магния за счет захвата свободного магния адипоцитами в остром периоде инфаркта в результате индуцированного катехо-ламинами липолиза [5, 18]. Миокардиальная потеря магния и потеря магния с мочой при ОИМ приводят к повышенной его потребности у таких пациентов.
В экспериментальных моделях ОИМ, по крайней мере на 4 видах животных, было показано, что дополнительное назначение магния перед коронарной окклюзией, во время окклюзии с последующей реперфу-зией, но не позднее 15-45 минут от начала реперфузии, уменьшало размеры инфаркта и предотвращало развитие оглушенного миокарда в результате РП. Отсроченное назначение магния оказалось неэффективным в уменьшении миокардиального повреждения [2].
Начиная с 1984 года, был проведен ряд рандомизированных контролируемых исследований с дополнительным назначением магния внутривенно у пациентов с предполагаемым ИМ. Однако роль инфузии солей магния в ранние сроки ИМ с подъемом сегмента БТ как средства, способного положительно повлиять на исход заболевания, оставалась не совсем ясной. Результаты 13 исследований с участием более 60 000 больных оказались противоречивыми. По данным мета-анализа 7 исследований, включающих около 1300 пациентов, риск смертности оказался на 45% ниже у пациентов, которые получали магний [64]. Исследование LIMIT-2 показало снижение смертности на 24% к 28 дню у пациентов, получавших магний, в сравнении с плацебо. Снижение смертности в этой группе связы-
вают с уменьшением развития застойной сердечной недостаточности. Длительное наблюдение за этими пациентами выявило также снижение сердечно-сосудистой смертности на 20% через 4,5 года [68]. Однако наиболее крупное исследование ISIS-4 с участием 58050 больных не показало положительного влияния магния на 35-дневную летальность. Оставалось предполагать, что магний может оказаться эффективным в определенной группе больных с высоким риском неблагоприятного исхода (например, у пожилых больных, которым противопоказана ТЛТ). Недавно были опубликованы результаты многоцентрового крупномасштабного рандомизированного исследования MAGIC по применению магния у больных ОИМ с подъемом сегмента ST, спланированного с учетом наиболее оптимального способа использования магния (в первые 6 часов от начала заболевания) и с учетом возможной предполагаемой пользы в группе больных высокого риска. Результаты этого исследования, в котором приняло участие 6213 человек, не показали положительного влияния магния на смертность в течение 30 суток. Магний оказался эквивалентен плацебо в 8 заранее выделенных группах пациентов (у лиц в возрасте 65 лет и старше, подходящих для реперфузионной терапии, и тех, кому реперфузионная терапия не проводилась; при введении болюса препарата в первые 3 часа от начала заболевания и позже; при наличии и отсутствии ИМ в анамнезе; при наличии или отсутствии в анамнезе СД). Вторичные конечные точки (необходимость в лечении сердечной недостаточности, дефибрилляции или ЭКС) в группах магния и плацебо были отмечены с равной частотой.
Таким образом, на основании результатов исследования MAGIC и с учетом предыдущих данных был сделан вывод об отсутствии показаний к рутинному назначению магния у больных ОИМЖТ (как и у больных с подозрением на ИМ) при любой степени риска неблагоприятного исхода. На сегодняшний день очевидно, что сульфат магния может применяться при ОИМ, если на момент поступления у пациента выявлен дефицит магния в плазме (менее 2,0 mEq/l), а также для кор -рекции гипокалиемии. В случае возникновения torsades de pointes рекомендуется болюсное назначение 1-2 г сульфата магния. В остальных случаях рутинное назначение магния у пациентов с ОИМ считается неоправданным ввиду отсутствия эффективности.
Существует еще ряд малоизученных вопросов, касающихся ишемии и реперфузии миокарда. Высокую раннюю летальность у пациентов, получающих репер-фузионную терапию, часто связывают с феноменом ре-перфузионного повреждения (РП). Клинические исследования показывают, что успешная механическая реканализация инфаркт-связанной артерии необязательно сопровождается полной и успешной миокарди-альной реперфузией. Считают, что это связано с феноменом «no-reflow", впервые описанным Kloner и Braunwald в 1974 году [30].
86
"О"
В настоящее время нет одобренных фармакологических препаратов для профилактики или ограничения феномена "по-гейош". Экспериментальные и клинические исследования 2-й фазы предполагают возможную пользу от применения агонистов калиевых каналов, таких как никорандил, аденозин [19, 40]. Мощный антиагрегант, такой как абсиксимаб, может оказать благоприятное воздействие на феномен "по-гейош", судя по оценке скорости кровотока в исследованиях при ОИМ с первичной ангиопластикой [49].
Центральной ролью свободных радикалов кислорода (СРК) в развитии РП объясняется повышенный интерес к использованию антиоксидантной терапии в плане уменьшения РП. Однако, несмотря на положительные результаты в классических экспериментальных моделях ишемии и реперфузии, клинический опыт применения антиокисидантов оказался разочаровывающим. Применение рекомбинантного супероксида с целью уменьшения РП при ангиопластике не продемонстрировало положительного эффекта.
Витамин Е (альфа-токоферол) является очень мощным антиоксидантом, но его нужно использовать в течение длительного периода и в больших концентрациях, чтобы оказать защитное действие от РП [22], [28] .
Наблюдения реперфузируемых пациентов с ОИМ показывают, что воспалительные реакции в сердечной мышце опосредованы цитокинами ИЛ-8 и ИЛ-6, что открывает возможные новые перспективы в плане снижения реперфузионного повреждения путем фармакологических вмешательств против специфических цито-
кинов [47]. Эффективность таких препаратов, как СОД и магний (о чем было изложено выше) быстро снижается, чем позднее они назначены после реперфузии. Это положение подтверждается исследованиями таких новых агентов, как простагландин Е1 [56] и ингибитор №+/Н+ — обмена [29], которые значительно уменьшают количество миокардиального повреждения, появляющегося с реперфузией, когда они назначаются перед восстановлением коронарного кровотока.
В настоящее время не вызывает сомнения то, что ишемия и реперфузия представляют собой, прежде всего, метаболические феномены. Кардиоцитопротек-ция представляется перспективным подходом к лечению ОИМ в сочетании с другими методами лечения. Однако несмотря на множество интересных теорий, полученные данные пока не позволяют ясно и четко представить себе механизмы действия кардиопротек-тивных препаратов. В основном это происходит из-за: 1) трудностей в изучении сложных метаболических процессов, на которые могут повлиять эти препараты в таких экстремальных ситуациях, какими являются ишемия и реперфузия; 2) отсутствия сопоставимости и гомогенности экспериментальных моделей; 3) различных доз и способов применения препаратов; и 4) нестандартного ответа на препарат.
Поэтому наиболее вероятным выглядит предположение, что эффективность препарата определяет не отдельный конкретный механизм действия, а их совокупность. Все эти вопросы могут явиться темами дальнейших исследований и публикаций.
Литература
1. Тихазе А.К., Ланкин В.З. Жарова Е.А. Колычева С.В. Тримета-зидин как антиокисидант непрямого действия. Биохим. Био-физ. 2000; том 130; №10:395-398.
2. Antman EM: Magnesium in acute MI: Timing is critical. Circulation. 92:2367, 1995.
3. Apstein CS. Glucose-insulin-potassium for acute myocardial infarction. Remarkable results from a new, prospective randomized trial. Circulation. 1998; 98:2223-2226.
4. Apstein CS, Gravino FN, Haudenschild CC. Determinations of a prospective effect of glucose and insulin on the ischaemic myocardium: effects on contractile function, diastolic compliance, metabolism and ultrastructure during ischaemia and reperfusion. Circ. Res. 1983; 52:515-526.
5. Arsenian MA: Magnesium and cardiovascular disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 35:271,1993.
6. Arsenian M, New PS, Cafasso CM. Safety, tolerability, and efficacy of a glucose-insulin-potassium-magnesium-carnitine solution in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1996; 78:476-479.
7. Barron HV, Bowlby LJ, Breen T. et al. For the National registry of myocardial infarction 2 investigators. Circulation. 1998; 97:1150-1156.
8. Beltcher PR, Dracke-Holland AJ, Hung JW. et al. Effect of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis. Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7:149-57.
9. Boddeke E, Hugtenburg J, Jap W, et al. New anti-ischaemic drugs; cytoprotective action with no primary haemodynamic effects. Trends Pharm. Sci. 1989; 10:397-400].
10. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and postischaemic myocardial dysfunction ("stunned myocardium"). J. Am. Coll. Cardiol. 12:239, 1988.
11. ^amberta^ D, beta-blockers and calcium antagonists. In Julian D and E Braunwald (eds). Management in Acute Myocardial Infarction. London, W.B. Saunders Ltd., 1994, P193.
12. Detry JM, Leclercq PJ. Trimetazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am. J. Cardiol. 1995; 76:8B-11B.
13. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, Cokkinos D, Dargie H, Mathes P. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Group. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 37:279-88.
14. Diaz R, Paolasso EC, Piegas LS, et al. on behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group. Metabolic modulation of Acute Myocardial Infarction. The ECLA Glucose-insulin-potassium pilot trial, Circulation. 1998; 98:2227-2234.
15. The EMIP-FR Group: Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. Eur. Heart. J. 2000; 21:1537-1546.
16. Fath-Ordoubati F, Beatt KJ. Glucose-insulin-potassium (GIK) therapy for treatment of acute myocardial infarction: overview of randomized placebo-controlled trials. Circulation. 1997; 96:1152-1156.
17. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group: Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: Collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet. 343:311, 1994.
18. Flink EB, Brick JE, Shane SR. Alterations of long-chain free acid and magnesium concentrations in acute myocardial infarction. Arch. Intern. Med. 141:441, 1981.
19. Grander CB. Adenosine for myocardial protection in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1997; 79:44-8.
20. Gresh BJ, Anderson JL. Thrombolysis snd myocardial salvage:
87
"O"
Российский кардиологический журнал № 5 (43) / 2003
Results of clinical trials and the animal paradigm - paradoxical or predictable? Circulation. 88:296,1993.
21. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivensa nell'Infarto Miocardico: GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 343:1115,1994.
22. Guarniery C, Giordano E, Muscary C et al. Vitamin E can protect myocardium against oxidative damage. Cardiovasc. Res. 30:153, 1995.
23. Horowitz LD, Gorlin R, Taylor MJ et al. Effects of nitroglycerin in regional myocardial flow in coronary artery disease. J. Clin. Invest. 50:1578,1971.
24. B Jugdutt, J Warnica, Lancet. 1988; 1:1088.
25. ISIS-4 Collaborative Group: ISIS-4: A randomized fractional trial assessing early oral captoprile, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 345:669,1995.
26. Karila-Colen D, Juliard JM, Steg PG. Is the "early hasard" related to TIMI-2 patients. Eur. Heart. J. 1997; 18 (suppl):280 (abstract).
27. King L, Boucher F, Opie LH. Coronary flow and glucose delivery as determinations of contracture in the ischaemic myocardium. J. Mol. Cell. Cardiol. 1995; 27: 701-725.
28. Klein HH. Vitamin E cannot protect myocardium against oxida-tive damage. Cardiovasc. Res. 30:156, 1995.
29. Klein HH, Pich S, Bohle RM, et al. Myocardial protection by Na+/H+ exchange inhibition in ischaemic, reperfused porcine heart. Circulation. 92:912, 1995.
30. Kloner RA, Ganote CE, Jenings RB, The "no-reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J. Clin. Invest. 1974; 54:1496-508.
31. Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur. Heart. J. 1992; 13:1109-15.
32. Latini R, Maggioni AP, Flather M et al. "ACE-inhibitors use in patients with myocardial infarction": Summary of evidence from clinical trials. Circulation. 32:3132, 1995.
33. Letters to editor. M Marzilli, et al. Eur. Heart J. Vol 22, issue 11, June 2001, pp. 973-978.
34. Liu B, el Alaoui-Talibi Z, Clanachan AS et al. Uncoupling of contractile function from mitochondrial TCA cycle activity and MVO2 during reperfusion of ischaemic heart in rats. Am. J. Phisiol. 1996; 270:H72-H8.
35. Lopaschuk GD. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischaemic heart disease. Eur. Heart. J. 1999; 1 (suppl O):O32-O39.
36. Lopaschuk GD. Treating ischaemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism. Am. J. Cardiol. 1998; 82:14K-17K.
37. Lopaschuk GD, Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acids oxidation in the heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 1998; 30:A112.
38. Loscolzo J. Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates. Am. J. Cardiol. 70:18B, 1992.
39. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute myocar-dial infarction: Enzymatic estimation of infarct size. Am. J. Cardiol. 56:27G, 1985.
40. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata A et al. Does adenosine in conjunction with thrombolysis reduce infarct size? Results from a controlled, randomized AMISTAD trial. Circulation. 1997; 96 (suppl I): 1-206.
41. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlits J, Waldenstrom A, Weden H,. Effects of insuline treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group. Diabetes-Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction. Eur. Heart J. 1996; 17:1337-1344.
42. Maridonneau-Parini I, Harpey C. Effect of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human red cells. Br J. Clin. Pharmacol. 1985; 20:148-51.
43. Maridonneau-Parini I, Harpey C. Trimetazidine protects the human red blood cells against oxygen free radical damage. Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 4 (suppl 4):818-9].
44. Maroko PR, Braunwald E. Modification of myocardial infarct size after coronary occlusion. Ann. Intern. Med. 79:720,1973.
45. Meneveau N, Knalife K, Louis J et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP-FR angiography substudy. Eur. Heart. J. 1997; 18:171.
46. Mueller HS, Ayres SM. The role of propranolol in threatened of acute myocardial infarction. Prog Cardiovasc Dis. 19:405, 1977.
47. Neuman F-j, Ott I, Gawaz M et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation. 92:748, 1995.
48. Noble MI, Belcher PR, Dracke-Holland AJ. Limitation of infarct size by trimetazidine in rabbit. Am. J. Cardiol. 1995; 76:41B-44B.
49. Neumann FJ, Blasini R, Schitt C et al. Effect of glycoprotein 11b/111a receptor blockade on recovery coronary flow and left ventricle function after placement coronary artery stents in acute myocardial infarction. Circulation. 1998; 98: 2695-701.
50. Norris RM, Clarke ED, Sammel NL et al. Protective effect of propranolol in threatened of myocardial infarction. Lancet 2:907, 1978.
51. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrythmias. Lancet. 1994; 343:155-158.
52. Opie LH. Glucose and the metabolism of ischaemic myocardium. Lancet. 1995, 345:1520.
53. Opie LH. Metabolism of fatty acids, glucose and catechoamines in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1975; 36:938-953.
54. Paradopoulos CL, Kanonidis IE, Kortidis PS et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrythmias in acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 1996; 55:137-42.
55. Pfeffer M. ACE inhibition in acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 332:118, 1995.
56. Sellier P. Chronic effects of trimetazidine on ergometric parameters in effort angina. Cardiovasc. Drugs Ther. 1990; 4 (suppl 4):822-3.
57. Smalling RW, Feld S, Ramanna N et al. Infarct salvage with liposo-mal prostaglandin E1 administered by intravenous bolus immediately before reperfusion in a canine infarction-reperfusion model. Circulation. 92:935, 1995
58. Sleight P, for the ISIS Study Group. Beta-blockade early in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1987; 60:6A-12A.
59. Steg PG, Grollier G, Gallay P et al. A randomized double-blind trial of trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction. Evidence for improved myocardial reperfusion from ST-segment analysis. Eur. Heart J. 1998; 19:365 (abstract).
60. Stenley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions: potential for pharmacological interventions. Cardivasc. Res. 1997; 33:243-257.
61. Sentex E, Sergiel JP, Lusien A, Grynberg A. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem. 1997; 175:153-162.
62. Sun D, Nguen N, DeGrado TJ et al. Ischaemia induces translocation of the insulin-responsive glucose transporter GLUT 4 to the plasma membrane of cardiac myocytes. Circulation. 1994; 89:793-898.
63. Taegtmeyer H. Energy metabolism of the heart: From the concepts to clinical applications. Curr. Probl. Cardiol. 19:57,1997.
64. Teo KK, Yusuf S. Role of magnesium in reducing mortality in acute myocardial infarction: A review of the evidence. Drugs 46:347, 1993.
65. Waagstain F, Hjalmaarson AC. Double-blind study of the effect of cardioselective beta-blockade on chest pain in acute myocardial infarction. Acta Med. Scand. 587 (Suppl):201, 1975.
66. Williams FM, Tanda K, Kus M, Williams TJ. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation in the rabbits. J. Cardiovasc. Pharmocol 1993; 22:828-33.
67. Woods KL: Possible pharmacological actions of magnesium in acute myocardial infarction. Br. J. Clin. Pharmacol. 32:3, 1991.
68. Woods KL, Fletche S: Long-term outcome after intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: The second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMI-2). Lancet. 343:816, 1994.
69. Yusuf S, Wittes J, Friedman L; Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA. 260:2088, 1988.
Поступила 16/06-2003
88
-е-
