Возможные патогенетические механизмы неэффективности терапии эпилепсии карбамазепином Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАМН и Минздравсоцразвития России Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

и пароксизмальные состояния

ВОЗМОЖНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ КАРБАМАЗЕПИНОМ

Крикова К.В.1, Бурд С.Г.2

1 Старший научный сотрудник НЦПЗ РАМН

2 Кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ

В настоящем обзоре рассмотрены современные модели эпилептогенеза, описаны изменения структуры мозга в процессе онтогенеза, а также возможный механизм развития аггравации приступов на фоне терапии карбамазепином. Отдельное внимание уделяется гамк-эргической нейропередаче и целесообразности назначения карбамазепина в зависимости от возрастных, гендерных и физиологических факторов.

Ключевые слова: эпилепсия, карбамазепин, валь-проаты (Депакин), ГАМК

Современные представления о лечении эпилепсии связанны с применением различных про-тивоэпилептических препаратов, позволяющих добиться у 70% пациентов медикаментозной ремиссии. На сегодняшний день в РФ зарегистрировано 12 ПЭП (противоэпилептических препаратов), которые условно разделяют на «традиционные»: барбитураты, фенитоин, карбамазепин, этосуксимид, вальпроат и «новые»: ламотриджин, топирамат, ок-скарбазепин, леветирацетам, габапентин, прегаба-лин, лакосамид. Спектр эффективности указанных антиконвульсантов варьирует в зависимости от типа приступа и формы эпилепсии.

Существующие рекомендации применения ПЭП значительно различаются между экспертным группами. Так, педиатры, эксперты при парциальных приступах с вторичной генерализацией, рекомендуют начинать лечение с карбамазепина или окскарбазе-пина; Шотландская межуниверситетская сеть рекомендует следующий перечень препаратов: КБЗ - карбамазепин; ЛТД - ламотриджин; ОКС - окскарбазе-пин; ФТ - фенитоин; ТПМ - топирамат; ВПА - вальпроат. В рекомендациях управления по контролю за продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) содержатся указания инициализировать терапию ФБ (фенобарбитал), ФТ (фенитоином), КБЗ (карбамазепином), ОКС (окскарбамазепином) и ТПМ (то-пираматом) (Wheless JW, Clarke DF, Carpenter D., 2005). Согласно рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) наиболее целесообразным считается назначение окскарбазепина в каче-

стве начальной терапии впервые выявленных или ранее не леченных парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей (уровень доказательности А). В тоже время ни один ПЭП в настоящее время не обладает самым высоким уровнем достоверности эффективности в лечении генерализованных тонико-клонических судорог. Тем не менее на основании данных об эффективности, полученных при мета-анализах карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат и вальпроат считаются возможно эффективными в лечении парциальных и вторично-генерализованных судорожных приступах, а окскар-базепин рассматривается как потенциально эффективный. При этом стоит отметить, что несмотря на рекомендации по применению карбамазепина при фокальных приступах, ILAE подчеркивает риски аггравации тонико-клонических приступов и других генерализованных приступов при назначении карбама-зепина, фенитоина, окскарбазепина и рекомендует проявлять должное внимание при их использовании (Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al., 2006). Ограничения использования карбамазепина из-за риска неэффективности/аггравации существуют при появлении феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, а также у пациентов с синдромами генерализованной эпилепсии включая типичные и нетипичные абсансы, миоклонические, атонические, тонические приступы и генерализованные тонико-клонических приступы (Perucca et al., 1998).

Настоящий обзор посвящен обсуждению возможных механизмов аггравации приступов при терапии КБЗ.

Основной вклад в противоэпилептический эффект карбамазепина вносит блокада потенциал-зависимых натриевых каналов (Willow et al., 1985). Кроме того, КБЗ взаимодействует с различными другими каналами и рецепторами, включая ГАМК рецепторы, K+ каналы L-типы Ca2+ каналов, и аденозин-связывающие сайты в головном мозге (Gasser et al., 1988; Olpe et al., 1991; Granger et al., 1995; Schirrmacher et al., 1995).

Предполагается, что аггравацию при идиопатиче-ских генерализованных эпилепсиях могут вызывать

О .с

Й 'го Ё £

CK ю ^ СП ci ^

й i со со ю £

^ о

-С I

со X

CL

ш ц

СО 0

20

Тел. (499) 236-92-26

burds@yandex.ru

^ ^ ^

"О Ь "О

CD CD CD

аз —I о

"о о s

вз ~ Е

QJ —

CD X

X ВЗ

ВЗ

ь аз

CD —I

О

о

а\ о

S i

х ™

о s

-ч "

-О О

И s

X I

О ВЗ

а\

"О

вз

о

"О

s "о

о о "О CD

:a

о

о о "О

ь s

CD s

£ s

CD CD ?

r\i 7s

О

c5 s< 5 -E

ь s

"O

вз

о вз

4

s

о -<! s о к

Cfl 43

я л

y; s Se r. S

ж

y

=

О

^ o\

7s Ь

"О

ВЗ =1

о -о

о -о

X

ВЗ

J= аз

CD со

вз

—1 s

О S

"О О

о tl

s CD

Se

—1 О

> —1

S аз

7s CD

> —1

"О о

CD ^

J= CD ^ о о —1

—1 о

О s

"О I

о ВЗ

CD ^

аз —1

со s

вз _с

i CD

о

о

^ s

о S

о

—i —i

о >

s I S

ВЗ 7s

^

—1 >

s

_с "О

CD CD

х о ]a

S S CD

аз X ^

=1 ВЗ

>3 -I "о

> s а о

CD О

т;

о ™ сз\ "а о S

* 1 » I

X "О ВЗ

ш о о la

is

"О

ВЗ

со la

"О

ВЗ

X со —1

ВЗ "О CD CD

аз -i s "О "О ВЗ *

s _с CD вз о о S О ^ s s —1

о О s CD

ь ^ о tl О

^ SC —1 ВЗ О

ВЗ "О X X

X s X о

о CD S ^ CD

s Se s CD

"О а\ ВЗ —1

—1 о

CD —1 о "О -1

СО "О ь CD "О

S ВЗ CD ^ ВЗ

"О I CD ВЗ CD

о "О ВЗ

CD s ВЗ J=

—1 За —1 S

О s о о CD о s

аз —1 ВЗ щ "О

s s ь ____ аз

со s СГ ti

-1 вГ X о с 1— вз

s "О

—1 s s

ВЗ s CD CD о

S ВЗ X —1

ВЗ —1 ВЗ S ВЗ X В3_

ВЗ s о

s со IV) CD

-1 X о s о о X

—1 ВЗ S вз о -1 ВЗ СП ВЗ -&

s ь s о

s аз 7s X

X CD

"О аз

со -8-

-8-

CD

о s

ВЗ

О —1 "О ВЗ

CD 0\

5

О 7s

=1 и

CD

J=

S ■< -8- *

I < Ш □ н в

s -с ВЗ ci "О Z! ai ы л

X " 3 —I ^

аз " s ^ =-

г S -о О

III™

S X Щ Е

* s

5 s s

-С- о

CD

I g

i £

CO CD

S

О Вз

аз "о а\

За вз

со со

вз ь

ВЗ

s

о ^

о

"О

аз s

w 7ч

J= ВЗ

S Ь

5 Z

> х

аз вз сг

X £

* 1

ВЗ

X

ВЗ —. § g

аз

а\

■ :a =i

ВЗ CD "О

S< CD

о =1

-I ВЗ

аз -о

s вз

* g

" о - <г

И т; о -

"S -й W °

2 ^ "о

S С3\ X со

Ï » в

* X

ВЗ

ВЗ

й Л

CD

т;

X "О

о

со

ВЗ

ВЗ —I "О

7s СП

со

О "О

» s

г g

СО "О

ЛЗ

7s "

I ВЗ

-О s

CD s °

CD о

ï ° И

> I °

и о О OV Tt S

"О ВЗ =1 СО CD

"О О

I аз о

аз со

аз

вз

-S о 7:3 1= о t

"О

о

"О

ВЗ

s' О

-С ^

CD О

о аз

S ВЗ

=1 вз -1 s

CD а\ вз ^

J= Ь Сй CD

s ■ в □

о -1. -I -I

-о- - -Os

s IV) S _с

CD О

Ь X

CD ВЗ

Т

СО

О) .

"Г

IV)

CD CD ^ >

го >

>

аз

в

в CD

^3

о

"О

а\

CD

сз\

"О

ВЗ

CD

о о

о "О

о СГ —I

аз -о

CD

la

о

CD в

О

о

"О О -I

s I

О 7s £> аз ГО g

> о

"О 133 CD х

j= о

CD S

-I "О

О CD

"О ~~1

р ^

s "О

"О

о

™ 5

s ^

го

Is аз

Г^ ВЗ s

CD S > о

ГО

Js CD

го

|— сз\ вз s != "О

CD з

5 х

о

ВЗ

IV) +

о

^ ЕЗ

> -I

> °

0 -I "О

"О g вз s

1 аз

5 _,

о сз\ о

о\

"О

о о

ВЗ

о о

"СО

"Г

0 CD I

01 -I

ВЗ

CD S ]а CD s "О

"О

о в

ВЗ

ь

ВЗ

ВЗ ВЗ

со —i

о "О

* CD X X ^ 5 —1 о аз :а ВЗ X о ^ о "О

CD ь —i

аз CD

X ВЗ о s X "О ВЗ S

—1 CD s

"О СО X

CD ВЗ CD

О Se

S X "О о

ВЗ S X

^ —1 7s о CD

s

_с CD S

О S CD

s 7s tl

X ГО ВЗ ь

"О СГ

CD X CD

> J=

S 7s CD ^ —1 Se Е

со ■о О "О CD S

-i "

s * s

_с "О о

CD ВЗ ^

О о о

^ ь

s о СГ

о

—I

о

"О СГ

о s

со

la

* " S

СО СГ >

i Е ?

CD CD 2

СО

ВЗ CD

X -I

аз вз

вз а\

^ °

z ь

аз s

вз со

вз

-О 1

о г аз X

О ь

о

аз вз

X

^ ь

° - щ

I ВЗ -I

Z s w

г ^ s

I т в

H

a; &

S

Я

»

bJ

Se о 4 03

я a

о о Ж О

и Я ш Я

О) -о О)

О) +

о

О)

(S3 +

О)

=Е

О)

> г

ж

-о

CD Е CD

э

H

о -о о-

О) -о а\ о О)

H

s: &

S

а

»

я

тз

О)

я

»

43

s

Е

о

43

ц;

х Я

3

■<

5 В

я

g

я

тз я

о

4 =

ia

О)

Я^

a

s a 0j

s a:

¿3 g

- I

I 5

s

-M

^ s

^ S

S a:

S ê

^ it:

S I

i ^

tl ^

5 s

6 s

О S

a: to

к r

^ S

S: О

tn Si

о .S

I

a a

a s

a

о о

s

0 ^

OÎ S

►S i

^ i

OÎ œ

s a

S ^

1 ^

Си œ

.S a je s

a

s a:

tn

bq

S ta

5 ta

Со

0

1

I

6 Oj

s a:

5

i? X CD п: CD -1 03 s о > СЛ о 03

"О H ^ s X

&э ^ о

аз о CD ^

^ X X о

СО ^

о CD

аз CD —1

03 S s

X s 03 э

X ^ CD О ^ о X о\ о 03 X о ^ г s -о s D H •< ZD О га

7s 7s 7s 7s 7s

СП СП —1 СП СП СП

СО со СП со со со

в JJ1 в СП СП Û "х —1 о 7s СО в 1С —| S

о го о

7s о CD ~i •< н

СО 7s —1 О

со &> —1

го ГО X

—1 СП s го —1 —1 -о

' —1 СП 3> &>

Ci3 га

о —1 о s

s —1 СП 7s СО -о о га

—1 S ь s —1 ь го —1 ГО —1 JJ1 —1 —1 СП &> н О" D sa

7s 7s 7s 7s

СП —1 СП СП СП

СО J-1 со со со

со го о о

I —1 7s 7s г

со СП СО СО о

—1

го —1 СП © ь •< H

> р JJ1 S га

ь ь 1 э CD

s S го —1 -о га

1 —1 СП г

X —1 CD

—1 —1 -о

СП СП &>

' со

СП га

со s

н 0- D aa

! О

IS

II

i

3 3

I 0-

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su Издание для специалистов в области здравоохранения, не для пациентов. Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru

и пароксизмальные состояния

Данные субъединицы могут объединяться в различных комбинациях, которые in vivo в основном представлены изоформами а, р и у, что обеспечивает высокую вариабельность ГАМК A рецепторов (Mohler, 2006). Структурное разнообразие данных рецепторов определяет их функциональные свойства (в том числе кинетику канала, аффинность к ли-ганду, параметры десенситизации), и, кроме того, определенные клеточные линии могут экспрессиро-вать различные изоформы ГАМК А рецепторов. Таким образом клетки могут обладать различной чувствительностью к ГАМК-эргической активации.

На ранних стадиях онтогенеза состав субъединиц ГАМК А рецепторов может отличаться от такого во взрослом состоянии - как было показано в исследовании Cobas et al. (1991), данный динамический процесс может регулироваться и самой ГАМК.

Несмотря на то что комплексы субъединиц варьируют в различных клеточных типах, существуют основные правила, определяющие изменения в составе рецепторов по мере развития. На ранних этапах онтогенеза наиболее широко распространены а2, Р2/3 субъединицы при значимом дефиците субъединиц а1 (Hornung and Fritschy, 1996). По мере роста происходит плавное замещение рецепторов, содержащих а2 субъединицы, молекулами, содержащими а1 субъединицы,при этом экспрессия р2/3 субъединиц остается неизменной. Переход с а2 на а1 субъединицы совпадает с формированием синапсов и может быть связан с появлением синаптического инги-бирования. Для у2 субъединицы показан высокий уровень экспрессии на ранних стадиях, т. к. она необходима для постисинаптических кластеризованных ГАМК A рецепторов (Essrich et al., 1998). Тоническая

Рисунок 2. Основные сайты связывания ГАМК А рецепторов. Сайты связывания для ГАМК и бензодиазепинов расположены во внеклеточном пространстве на поверхности a/ß и а/у2 субъединиц рецептора, соответственно. Другие сайты, специфичные для барбитуратов, нейростероидов, анестетиков и алкоголя могут быть расположены в М районе, тогда как другие связывающие сайты, в том числе Zn2+ и пикротоксина, как правило, располагаются рядом с порой Cl- канала. По материалам (Hanna Lauren, 2007).

ГАМК-эргическая активность, проявляющаяся на ранних стадиях развития, обусловлена наличием различных субъединиц рецептора, в частности 5 или а5 (Farrant and Nusser, 2005).

Показано, что для ряда противоэпилептических препаратов взаимодействие с определенными субъединицами ГАМК А рецепторов, а также эффективность терапии, обусловлена возрастными особенностями (Rudolph et al., 1999; Crestani et al., 2002) (рис. 2). Кроме того, существует ряд свидетельств того, что наличие приступов на ранней стадии развития может вызывать изменения в ингибиторной нейро-трансмиссии, а также в профиле экспрессии субъединиц ГАМК А рецептора.

В зрелом головном мозге активация ГАМК A рецепторов приводит к внутриклеточному току хлора, что выражается в гиперполяризации клетки. В то же время в незрелых нейронах (в неонатольном периоде и в детском возрасте) активация ГАМК А рецепторов приводит к деполяризации и генерации возбуждения (LoTurco et al., 1995; Ben-Ari et al., 2007; Ge et al., 2007; Wang and Kriegstein, 2009). Как следствие незрелые ГАМК-эргические синапсы будут передавать возбуждение, что может быть одним из факторов эпилепто-генеза и согласуется с высокой частотой приступов в постнатальном периоде (Ben-Ari Y et al., 2007).

Деполяризующий эффект ГАМК в развивающихся нейронах обусловлен выходом хлора, а не поступлением его внутрь клетки в результате активации ГАМК А рецепторов. Данный феномен опосредован более высокой концентрацией ионов хлора внутри клетки на ранних стадиях развития, по сравнению со взрослым состоянием. Такой обратный градиент хлора определен высоким уровнем экспрессии Na+/K+/Cl-котранспортера, NKCC1 (Blaesse et al., 2009), который переносит хлор внутрь незрелого нейрона, и низким уровнем экспрессии +/Cl- котранспортера KCC2, который в обычных условиях обеспечивает отток ионов хлора из зрелых клеток (Rivera et al., 1999). Данная хлор-опосредованная деполяризация приводит к генерации сильного возбуждающего импульса, который запускает потенциал действия (Leinekugel et al., 1997) и открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы. В свою очередь, это приводит к входу кальция в клетку и постепенному возрастанию его концентрации (Yuste and Katz, 1991; Tozuka et al., 2005; Goffin et al., 2008), что обуславливает различные трофические эффекты. Переход с ГАМК-эргического возбуждения на ингибирование происходит при повышении экспрессии ^С2-транспортеров по мере развития мозга.

Роль катионного хлор-котранспортера в контроле природы ГАМК А ответа представляет собой универсальный механизм, который сохранился на протяжении эволюции и который наблюдается в различных районах мозга и у различных неродственных видов животных (Blaesse et al., 2009).

Ранние исследования in vitro показали, что КБЗ

й 'го g SE

сс ю ^ CT) cl ^Г

.ГО ГО

о ь

аз "О

со £1)

* CD

Е

ai СЗ w

& — о ai и о

О =5

О

5 -о

-I =1 ГО -I со ]а

о\ о

"О £1) I I CD

CD ^

"О

о

CD О

S I

CD

IV) О

о

со

S la

CD 03

S -

-8- о

-8- m CD -,

О CD

Э °

О СО

"О

CD СЛ

О <=

о СГ

о ><

— о

О E1J

7s О О IV)

> о

СО CD

03 ^ "О

о сл

"О о

CD £1)

Я S

S g

S *

_> *

та

—11 Е

о о

о\ пп

£1)

CD

I—t-

о'

£1) I—I-

£1)

О ч;

g О

15 CD

CD О)

Е Ш

оз

CD О

о £1)

CD

s «

si

СО о

S

О о

ТЭ CD

0

■< Г

01 г с

CD

S. f

M M

w

IV)

о о

со

03

S О

ь о

ШОГОНШЗП^ТЗ

CD Е О

0 "О -1 2 оз о

1 £ а

03 ><

В ш H

о

"О

03

о

о о

о со "О

la

со £1)

о la о

CD CD

w

w o\

0 w

1

о о

со "О

о

о -1 о

о

о

"О

£1)

о ь

о *

"О CD CD X О s О CD

? °

S о\ 7s та £1)

-> со о

"О

CD

О "О

£1)

со £1)

< ч

ГО CD

CD

7s СП

х О Е

X о

О CD О

0\ со

-О

CD CD

! S

со

§ a*

ES со S CD о ^ 1

CD В > S v —^ CD О

"О

0 CD J=

01 CD =1

О

7s СП

со о —1 73 5 »

о

"О

о

7s О

"О "О CD CD la J= CD CD Ь

=1 ai

° I

та E

03

15 CD о

< 5 го сг

CD

la о

03 CD

X СО

I 03

О S

CD S

=1 О

-О За

CD CD

tl SC

-8-

"O S

W со

I £ s О

со о

о

В CD -Ê» CD

"ОО сг

Ol СП S о

! ? CD

О

IV)

Ci)

о\

If

S о Oï а о "О

i; CD

?е

X X J

tl -I

CD D

5 о s

s о I О О S

£ = ® "i

в

со

"О

£1)

7Г "ОО 2 со

s 5

и Ol СГ

и

ils

® I Ï ■ ° g

CD

< ~

ГО CD О -I

о

"О CD О -1 CD I I О CD 9

"О

СГ

5 В

оз ^ ^ В

5 "

]а оз

ш S

CD Q-

О "00

ai со

^ а

В I СО о

I CD

сл

CD

■оэ -I Ь

ГО 03 CD

Ю 03

CD "О CD

(В » н

- S О

s 2 (»

о > о

CD 0\ CD "O

X CD О

о

CD

W

5

w

о

"О X

о

—I

w ь w

-Я

" I

= I

сг a

— сг

.—- x

о 03 и

CD "О

О

5 о _с

CD "О

03

03

— -I о

о

о

CD

О м S

—I

CD S

О CD

СО d)

"О J= W

7s о

171 -fa W S

S Ь

СО W

S X

7s >

S "О CD

W

a w S о

о

"О

-S °

та

о s

5

та >1 CD CD S S E I

о

Ci)

в

в CD

—i

7s СП

со s о ¥

I -J Si ffi

w ь w

CD о И 03

< ГО

s xi

о *

CD

о

—I "О

s го

CD со

-: > *

Й ГП °

W -g Ш |

4 S

« g О

s

о

-О

о та

"О

w

CD

о -о

И

сг XI

О 03

J=

03 ^

0 -I

03 03

1 ь

О Cl)

11

X

а °

п та

= I 2 Ï

CD О

та

С/) CD

а\

сг "О

5 2

о "

х

"О

W

0

1

W

X

s о

со

CD û) CD S

о

=1 m

se Ь

ь ь а)

—I

о

"О

? >

^ -О

7s оз

CD

03

X

CD X tl ь ai "О CD -1

ai

"О rt-

03 и

ш S

Ï "<

сг о

CD JD

^ _

—1 J= Ь j= I н ]а

!!> S S CD CD

X

^ CD

ffi О ° S

S S

w "

13

S "a

w

CD

-ii оз ^ J=

Ф s

^ "g

о

та -I

^ -I

> 2

-о tl

CD W

J= -y-

® И

^ ^

° S

"a i

s -S

CD g

CD I CD

I CD -I

та j=

о s

o\ ai

CO S и

Ь О

CD hi а

la S

"О s

03 ^

-I та

Cl) о

"О £1) Se

0

1

—I

£1)

й)

О "О

о

"О

о

Ci) ^ÇD CD

О

та se

* "

W ш —1

> ES

-е- S

CD IT

О S

s E

CD CD

со 03

û) 03

5? 7s

03 ">

=s

ю "a

CD CD

| i

-1 о

-I о

о £1)

tl

£1) 5 ь '

S "О

й)

£1) СО

ао

"О

, ст;

S -

сл п —

> сг,

о

о\

£1) £1)

CD "О

Si- О —i "а

5 ^

ь -2

si g ?

! О

IS

II ®

3 3

I 0-

"S" 1

g -S 5 S

Ci)

"О

о

X

"О

CD

0 CD g S

1 ? s о о ~' сз\ Ь

CD

О О

S ^

- 5 F= E

° ^ с S

-л CD

CD S

СО ГО Ci)

IV) О О О

X

о

s

та со

й 1 О О)

a i

"й s CD а)

За

CD CD

о

"О

о

о

—I

£1) CD

Е

го

ь

о

7s CD >-§•

"О О

CD I

J= О

CD CD

О "О

£1)

"О 03 О

ï °

2 >

"а ^

CD 2

CD "О О

СО О

О

о\

"О

£1)

О

ii о

о\

03

X

о\

tl

CD

ь о

CD CD

о

S "S

2 CD

CD

о ti £1) CD w. 5

£1) —1 £1) £1) C_ S 7s

ь 0 Ci) "О

сг I i ti "O 0 CD

сг s 00 s

CD 03 0 _с

—, с CD

"О s I 0 > ro О

со со 0 о

0 —1 о S CD 1—i- с —î Ю Se О

_c £1) CD S

£1) :— О —,

О" О —1 IV) сл" X £1)

О 0 ГО Ь

"О CD tl О ^ s 0 0 IV) S со £1) J=

E го S

CD £1) —L s

О CD £1) X ю ^—.

—1 £1) ю ro

CD 5 S I CD СО CD оо £1)

—1 ~ ■ O"

5 E tl ь m ^ O" :—1

s S ю

CD —1 ^ 2.

CD £1) 03 ^

"O ь J= с_

£1) сг S

CO X CD 0.

CD E I _i. ro

S CD —1 ю —s

—1 I CD О со СП 0

s CD S

5 О - ■

в о

"О

£1) Ol О

Ci) —^

=1 Ю

S 00

CD ^

CD -I Se CD "О —- CD

ГО О

5P

I 3

0

1 з

"О

tl X

0

"О

£1)

01 CD

ь

> 03

CD

CD

ю Е

СО ГО

=1 о

1С Ь

Z о Г- Е

CD 5

I—I-

03 I I

— CD

J 2 ш

со -8- та

со о s

сл -о о

\ g ь

ю I ®

оо -о

-р^ о S

- ■ CD о

S ^ 5

о g 03

С о

а- ? i

Se CD "О

СЛ CD

~ = S

5 Е

"< M

a ti

гг -tr

О СО

О р

73 É £1)

о 2

"О

£1)

CD

О

СГ I

— О CD CD

s та

ai 03

I >

¡J

0\ vc ° ^

Ь О

CD

CD О

"О

CD

£1) X

"O

CD

03 X

о

"О

о

та

оз „

о ¡г

a -i

о сг

- §

CD а

-о о

£1) О

х та

CD

=1 З3

g S

Та CD

=S оз

S =

CD

"O —

£ s

S ■<

о ti ai

E

s со S

I ?

7s s

¿) 5

^ в s ■<

IV)

о о сл

о 2 о О

i

о

"О

о

03

CD

о

х F- J=

»

CD Ci) О =|

-I CD 03 о J=

S s

X о

> la

Î ?

со S s

c_ s

CD 1—i- 3a —, s

£1) £1) Ol

J= s

- CD "O

ro —1 0

О О О О со о ь CD £1) I S

£1) ai

S S ^

£1) сл CD —î s ti £1) "O

^—' Ol

CD ^—. О

CD О £1)

CD X

ro CD 1—i- CO З' О —, s tl "O £1)

со

IV) 0 CD CD E

0 CD Q

IV) 1—i- 0

^

z s

сл IV) "O £1) S £1) 1

0

3' 0 0 сл

—î 0 со

_ 0 О

CD 1—i- Q. Ю X s

сл 0 со £1)

j ^

IV) 03

о ~

o ~ S ш CD СП en о - ■ ь

CD

CD

Cl) в в

7s >

"О

CD

о -1

^ s

03 CD

=s s

Q. -1

-ГН W

C3\

й- 03 л

s I ï s s

d 3

X о

Ю £1)

О D J= i= CD _ =:

3 s

CD 03

^C СО

CD CD

CD ^

Ь S

Z 03

J Ol

a

О jo о i

£D

—s

£1)

a cd

Ю û)

CD Ь

-1 СГ

"D a

03 W

в CD

^ о

^ та

2 CD

1 -

ja cd

s о

03 s

со

CD -,

о о Ь s

S в " ?

cd a

eu o\

Q)

ti

о о

о s

3 §

ГТ О

^ CD

CD _ "

о

03 со

-I CD

£1) ^ C3\ О

£1)

5 О

-I "О

I та j=

_ 03 CD

-8- CO о

s ь о

— о —,

о\ о £1)

"О CD

Ol СО

s 03

-t S

■< s

та о

' w la

i? CD CD

E se "a

о

-I -I

О CD

=1 s

s ai

та „

cil о

S -o

w CD

О

CD X

СГ О

E ю

E оз

£ s

0 со

E F-

1 g

5 5

о о J5 О s ^ a ie^g

■G"

s i

-1 x

О

Cl)

о _ та s

E ь

x cd

CD

7s о s

ь 5

_c

£1) 5

-j- CD

^ О > ^

^ X

CD X

0 -b:

■O CD "O

У a CD

5 -1 a

1 о M

ï 73 "a

E сг и

S I «I 11

CD CD Ol ai

a -o

о CD

t, "a

о 03

оз ь

о ti

"О

£1)

Л О

s та

x о

S S

^ О

I ?

s =,

1 "О

Se "О О

£1) £1) "H Ь

CD £1) "О

ai I

О —, О

:> о

СО CD

S о О

Ь о

О Se

m "g

£1) -i

W И

=s О

о о

"S з

о -а

Е. оз

о 2.

03 > ><

со ^

™ "а

CD сг

£1)

Й ^ ° 03 I —, -I Cl) CD

о "о x ■Я- Z! cd

со £1)

0

01 "О £1)

"О О

j= та s 03 s i

X

CD CD

в

в CD

—I

£1)

О О

И

IV) S

о о о

3 а о

сл

К s

S "< 0 ^

со j s

—I I

£1) _

CD •<

CD О

х -5

03

X

CD "О £1) =1 а о

и ai - "а

CD

О

M

СЛ

Ю СО -1 03 03 I

СП

п:

la ^

CD >■

I -

S

ai

li ^

ov о

ж ° s 5 -C

CD 03 CD

О CD £1) H

о о в?

se » a

~I "О

s CD О

^ о E.

Ь О !=

-с ^

03 J>

CD СО

о k

g «

CD J

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su Издание для специалистов в области здравоохранения, не для пациентов. Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru

и пароксизмальные состояния

субъединиц ГАМК А рецепторов, что частично совпадает с паттерном, наблюдаемым в молодых возрастных группах (на основании экспериментальных данных). Специфично, что данные изменения включают в себя повышение уровня экспрессии а2, а1, ß2, ß3, у2 субъединиц в соме и апикальных дендритах при одновременном снижении в базальных дендритах, снижение уровня экспрессии а1 субъединицы в секторах CA1, CA2, и CA, уменьшение а1 и возрастание а2 экспрессии в CA2 (Loup F et al., 2000).

С позиции фармакологии результаты данных работ можно интерпретировать, как свидетельства того, что эпилептическое состояние может быть ассоциировано с потерей чувствительности к ГАМК-эргическим препаратам, особенно к бензодиазепинам и карбама-зепину, по меньшей мере, в определенных нейронах гиппокампа (Chugani DC et al., 2001). На экспериментальных моделях подтверждено, что некоторые из этих изменений могут происходить после длительных приступов и носить кратковременный или длительный характер. Интересно, что эффект длительных приступов на экспрессию и функционирование ГАМК А рецепторов различается у молодых крыс -данное наблюдение может частично объяснить различные последствия эпилептического статуса у очень молодых и старых индивидуумов.

Несмотря на более высокую чувствительность к приступам незрелый мозг гораздо менее подвержен острым повреждениям, эпилептогенезу и длительным когнитивным дисфункциям, по сравнению со зрелым мозгом (Galanopoulou A. S. et al., 1987). Многие ученые полагают, что помимо бесспорной роли ГАМК-эргической нейротрансмиссии в супрессии приступов, в определенных условиях ГАМК-эргическая сигнализация обуславливает появление интериктальных эпилептических разрядов за счет повышения нейрональной синхронизации (Babb T. L. et al., 1989; Kohling R. et al., 1998; Kostopoulos G. and Antoniadis G., 1992). Так, в исследовании Cohen I. et al., 2002 было продемонстрировано, что подобная активность, которая детектируется in vitro в тканях пациентов, перенесших хирургическую резекцию вследствие мезиальной височно-долевой эпилепсии, подавлялась ГАМК А или глутамат-антагонистами (Cohen I. et al., 2002). Данный эффект был ассоциирован с позитивным сдвигом потенциала ЕГАМК пирамидальных нейронов.

Независимые исследования Palma Е. et al. (2006) показали, что при инъекции клеточных мембран тканей пациентов с эпилепсией в ооциты Xenopus, регистрируются деполяризующие ГАМК-эргические токи, что обусловлено активацией NKCC1 или торможением KCC2 (Palma E. et al., 2006). В работе Bertelli et al. (2007) описано снижение уровня экспрессии Clc2 изоформы в височно-лобных тканях индивидуумов с эпилепсией. Более того, у пациентов с кортикальной дисплазией и рефрактерной эпилепсией высокий уровень экспрессии NKCC1 и аномальное внеклеточ-

ное распределение KCC2 было показано в каждом из случаев (Aronica E. et al., 2007; Munakata M. et al., 2007). Похожие результаты были получены на экспериментальных моделях приступов. Гиппокампаль-ный киндлинг у взрослых мышей приводил к снижению экспрессии KCC2 в гиппокампе, посредством активации BDNF/trkB пути (Rivera C. et al., 2002). Амиг-даларный киндлинг взрослых мышей приводил к повышению уровня NKCC1 в пириморфной коре (Oka-be A. et al., 2002) и зубчатой извилине (Okabe A. et al., 2003); снижению уровня экспрессии KCC1 and Clc2 в зубчатой извилине, а Clc2 - в CA1 пирамидальном районе гиппокампа, но не оказывал эффект - на KCC2 (Okabe A. et al., 2003). В модели in vitro Khalilov et al. (2003) показно, что наличие приступов в натив-ном к терапии гиппокампе опосредует переключение ГАМК-эргической сигнализации на деполяризующую функцию, что характерно для незрелого мозга и важно для генерации иктальных приступов (Khalilov I. et al., 2003; Khalilov I. et al., 2005).

Интересным представляется то предположение, что в основе механизма вторичной билатеральной синхронизации, которая по одним источникам наблюдается у 17-36% детей с неблагоприятным течением симптоматических и/или криптогенных фокальных эпилепсий (Gobbi G. et al., 1989), а по другим (Beamanoir A. and Mira L., 2003) - в 31% фокальных эпилепсий, резистентных по отношению к противоэ-пилептическим средствам, лежит описанный выше ГАМК-эргический механизм.

В пользу данной гипотезы свидетельствует также определенная локальная обусловленность развития данного феномена - так, согласно Tuckel K. et al., 1952; Beamanoir A. and Mira L., 2003, он развивается преимущественно в лобных (51%) и височных долях (28%). При этом в процессе онтогенеза лобные доли созревают одними из последних, а в процессе роста изменяется функциональный и структурный профиль ГАМК А рецепторов, и, кроме того, незрелый мозг является наиболее уязвимым к развитию приступов, что может быть также обусловлено поздним переходом с возбуждающей ГАМК-эргической функции на тормозящую. Во-вторых, наличие резистентности к терапии может привести к переключению ГАМК-эргической нейропередачи с тормозящей на аберрантную деполяризующую функцию.

Стоит также привести гипотезу о том, что основной паттерн экспрессии субъединиц ГАМК А рецепторов и их фармакологический профиль в незрелом мозге по многим параметрам схож с таковым у взрослых животных с височно-лобной эпилепсией. Таким образом мозг страдающего эпилепсией взрослого животного, по-видимому, претерпевает обратный переход на раннюю стадию развития, что может быть важным фактором при подборе и назначении терапии (Rivera et al., 2005).

Описанные экспериментально-клинические данные подтверждаются на практике, избирательным

й 'го g SE

сс ю ^ CT) cl ^Г

.rç го

Оригинальные статьи

применением различных ПЭП в зависимости от возраста и локализации эпилептогенного очага при фокальных эпилепсиях. Указание ИДЕ на осторожное применение препаратов карбамазепина при различных типах приступов может быть связано как раз с избирательным (не мультимодальным) действием.

Активация ГАМК в условиях незрелого мозга, как было описано ранее, приводит к обратному действию, вместо ингибирования происходит деполяри-зационный сдвиг, вызывающий патологическую активацию головного мозга. Поэтому в неоонатальном периоде и детям раннего возраста следует назначать препараты с мультинаправленным механизмом действия, например, вальпроаты (Депакин), топирамат.

Представленные патогенетические механизмы, подтверждаются и клиническими данными. Так в работах Болдыревой С. Р., Ермакова А.Ю. (2010) показано отсутствие эффекта при назначении карбама-

зепина при фокальных приступах у детей до 1 года, при высокой эффективности вальпроатов (Депаки-на). Эффективность карбамазепина возрастает с возрастом, т. е. подтверждает описанные экспериментально-патогенетические данные (Болдырева С. Р., Ермаков А. Ю., 2010).

Таким образом при применении карбамазепина активация ГАМК А рецепторов может способствовать синхронизации в системе активация-инактивация натриевых каналов нейронов тормозных церебральных структур и усилению деполяризующего эффекта. Приведенные в данном обзоре свидетельства позволяют сделать предположение об осторожном назначении КБЗ пациентам с эпилепсией детского возраста (включая неонаталь-ный), а также при резистентности к ПЭП-терапии и наличию в анамнезе феномена вторичной билатеральной синхронизации.

Список литературы:

1. Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. Сравнительная эффективность карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топи-рамата при височной медиальной эпилепсии у детей. // Журнал Неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 4. - 2010. -42-47.

2. Aronica E., Boer K., Redeker S., Spliet W. G., van Rijen P. C., Troost D., Gorter J. A. (2007), Neuroscience; 145 (1): 185-96,

3. Babb T. L., Brown W. J. (1987) . In:

Engel J. J., editor. Surgical Treatment of the Epilepsies. N. Y.: Raven Press; pp. 511-540.,

4. Babb T. L., Pretorius J. K., Kupfer W. R., Crandall PH. (1989) J. Neurosci.; 9 (7): 2562-74,

5. Beamanoir A., Mira L. (2003) Eds. Beamanoir A., et al. Milan, Italy: John Libby Eurotext: 195-205.

6. Beamanoir A, Mira L. (2003), Eds. Beama-noir A., et al. Milan, Italy: John Libby Eurotext 2003: 195-205

7. Ben-Ari Y., Gaiarsa J. L., Tyzio R., Khazipov R. (2007), Physiol Rev. Oct; 87 (4): 1215-84

8. Bertelli M., Cecchin S., Lapucci C.,

de Gemmis P., Danieli D., d'Amore E. S., Buttolo L., Giunta F., Mortini P., Pandolfo M. (2007) . Biochim. Biophys. Acta.; 1772 (1): 15-20

9. Blaesse P., Airaksinen M. S., Rivera C., Kaila K. (2009), Neuron. Mar 26; 61 (6): 820-38.

10. Bourgeois B. F. (1998), Brain Dev.; 20 (3): 135-41.

11. Chugani D. C., Muzik O., Juhasz C., Janisse J. J., Ager J., Chugani H. T. (2001) . Ann. Neurol.; 49 (5): 618-26

12. Cobas A., Faimn A., Alvarez-Bolado G., S6nchez M. P. (1991), Neuroscience.; 40 (2): 375-97

13. Cohen I., Navarro V., Clemenceau S., Baulac M., Miles R. (2002) Science.; 298 (5597): 1418-21.

14. Crestani F., Assandri R., Tguber M., Martin J. R., Rudolph U., (2002), Neuropharmacology. Sep; 43 (4): 679-84.

15. Czuczwar S. J., Patsalos P. N. (2001), CNS Drugs. (2001) ; 15 (5): 339-50.,

16. Czuczwar S. J., Patsalos P. N. (2001), CNS Drugs. 2001; 15 (5): 339-50.,

17. Danober L., Deransart C., Depaulis A., Vergnes M., Marescaux C. (1998), Prog Neurobiol. May; 55 (1): 27-57

18. De Simone G., Di Fiore A., Menchise V., Pedone C., Antel J., Casini A., Scozzafava A., Wurl M., Supuran CT. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (9): 2315-20.,

19. Dodgson S. J., Shank R. P., Maryanoff B. E. (2000), Epilepsia.; 41 (Suppl 1): S35-9,

20. Engel J. Jr. (1996), Epilepsy Res. 1996; 26 (1): 141-50,

21. Essrich C., Lorez M., Benson J. A., Fritschy J. M., Lbscher B. (1998) Nat Neurosci. Nov; 1 (7): 563-71

22. Farrant M., Nusser Z. (2005), Nat Rev Neurosci. Mar; 6 (3): 215-29

23. Galanopoulou AS, Kyrozis A, Claudio OI, Stanton PK, MoshM SL. (2003), Exp. Neurol.; 183 (2): 628-637

24. Galanopoulou A.S., Vidaurre J., MoshM S.L. (2002), Dev. Neurosci.; 24 (5): 355-63

25. Galanopoulou A.S., Vidaurre J., MoshM S.L. (2002) . Dev. Neurosci.; 24 (5): 355-63,

26. Galanopoulou AS. (2006) . Eur. J. Neurosci.; 23 (9): 2423-30.

27. Gasser T., Reddington M., Schubert P.

(1988), Neurosci Lett., Aug 31; 91 (2): 189-93

28. Ge S., Pradhan D.A., Ming G.L., Song H. (2007), Trends Neurosci. Jan; 30 (1): 1-8.

29. Gobbi G., Tassinari C.A., Roger J, et al.

(1989), Neurol Physiol Clin; 19: 209-18.

30. Goffin D., Aarum J., Schroeder J.E., Jovanovic J.N., Chuang T.T. (2008), J. Neurochem. Nov; 107 (4): 964-75

31. Granger P., Biton B., Faure C., Vige X., Depoortere H., Graham D., Langer S.Z., Scatton B., Avenet P. (1995), Mol

Pharmacol., Jun; 47 (6): 1189-96

32. Granger P., Biton B., Faure C., Vige X., Depoortere H., Graham D., Langer S.Z., Scatton B., Avenet P. (1995), Mol. Pharmacol. 1995; 47 (6): 1189-96

33. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. (1935-1984) Epilepsia. 34 (3): 453-68,

34. Hauser W.A. (1990) Neurology.; 40 (5 Suppl 2): 9-13,

35. Hornung J.P., Fritschy J.M. (1996), J. Comp Neurol. Apr 8; 367 (3): 413-30

36. Hosford D.A., Wang Y., Cao Z. (1997), Epilepsy Res. Apr; 27 (1): 55-65.

37. Khalilov I., Holmes G.L., Ben-Ari Y. (2003) Nat. Neurosci; 6 (10): 1079-85.,

38. Khalilov I., Le Van Quyen M., Gozlan H., Ben-Ari Y. (2005) Neuron.; 48 (5): 787-96

39. Kohling R., Lucke A., Straub H., Speckmann E.J., Tuxhorn I., Wolf P., Pannek H., Oppel F. (1998), Brain; 121 (Pt 6): 1073-87,

40. Kostopoulos G., Antoniadis G. (1992) Epilepsy Res.; 8 (Suppl): 125-33

41. Kume A., Greenfield L.J. Jr., Macdonald R.L., Albin R.L. (1996), J. Pharmacol. Exp. Ther.; 277 (3): 1784-92.,

42. Kyrozis A., Chudomel O., MoshM SL., Galanopoulou A.S. (2006) . Neurosci. Lett. May 1; 398 (1-2):

43. Laure H., (2007), TURUN YLIOPISTON JULKAISUJA ANNALES UNIVERSITATIS TURKUENSIS SARJA - SER. D OSA - TOM. 781

44. Leinekugel X., Medina I., Khalilov I., Ben-Ari Y., Khazipov R. Neuron. (1997) Feb; 18 (2): 243-55

45. Liu L., Zheng T., Morris M.J., Wallengren C., Clarke A.L., Reid C.A., Petrou S., O'Brien T.J. (2006), J. Pharmacol Exp Ther. Nov; 319 (2): 790-8.

46. LoTurco J.J., Owens D.F., Heath M.J., Davis M.B., Kriegstein A.R. (1995) Neuron. Dec; 15 (6): 1287-98

47. Loup F., Wieser H.G., Yonekawa Y., Aguzzi A., Fritschy J.M. (2000) . J. Neurosci.; 20 (14): 5401-19

g E

rc ю ^ en

и пароксизмальные состояния

48. Masereel B., Rolin S., Abbate F., Scozzafava A., Supuran C.T. (2002) J. Med. Chem.; 45

(2): 312-20, 60.

49. Mathern G.W., Pretorius JK, Babb T.L. (1995), J. Neurosurg; 82 (2): 220-7

50. Meldrum B.S., Rogawski MA. (2007), 61. Neurotherapeatics; 4 (1): 18-61

51. Meldrum B.S., Rogawski M.A. (2007), 62. Neurotherapeatics; 4 (1): 18-61.,

52. Mhler H. (2006), Cell Tissue Res. Nov; 326 (2): 505-16.

53. Mosh S.L. Epileptogenesis and the immature brain. (1987) Epilepsia; 28 (Suppl1): S3-15 63.

54. MoshM S.L. Epileptogenesis and the

immature brain. Epilepsia. 1987; 28 (Suppl1): 64. S3-15.

55. Munakata M., Watanabe M., Otsuki T.,

Nakama H., Arima K., Itoh M., Nabekura J., 65. Iinuma K., Tsuchiya S. (2007), Epilepsia.; 48 (4): 837-44 66.

56. Nett S.T., Jorge-Rivera J.C., Myers M., Clark A.S., Henderson L.P. (1999), J. Neurophysiol;

81 (1): 192-203 67.

57. Nishimori I., Vullo D., Innocenti A.,

Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran 68. C.T. (2005) . Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (17): 3828-33,

58. Okabe A., Ohno K., Toyoda H., Yokokura M., Sato K., Fukuda A. (2002) Neurosci. Res.; 44

(2): 225-9 69.

59. Okabe A., Yokokura M., Toyoda H., Shimizu-Okabe C., Ohno K., Sato K., Fukuda A. 70.

(2003), Brain Res. 2003; 990 (1-2): 221-6

Okabe A., Yokokura M., Toyoda H., Shimizu-Okabe C., Ohno K., Sato K., Fukuda A. 71.

(2003). Brain Res.; 990 (1-2): 221-6 Olpe H., Kolb C.N., Hausdorf A., Haas H.L. (1991), Experientia, Mar 15; 47 (3): 254-7. Palma E., Amici M., Sobrero F., Spinelli G., Di 72. Angelantonio S., Ragozzino D., Mascia A., Scoppetta C., Esposito V., Miledi R., Eusebi F. (2006), Proc. Natl. Acad. Sci. USA.; 103 73. (22): 8465-8.)

Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O., (1998), Epilepsia., Jan; 39 (1): 5-17. 74.

Pirker S., Schwarzer C., Wieselthaler A., Sieghart W., Sperk G. (2000), Neuroscience.; 101 (4): 815-50 75.

Quilichini P.P., Chiron C., Ben-Ari Y., Gozlan H. (2006), Epilepsia.; 47 (4): 704-16 76.

Ravizza T., Friedman L.K., MoshM S.L., Veliskova J. (2003) Int. J. Dev. Neurosci. 77. 2003; 21 (5): 245-54

Reiss W.G., Oles K.S. (1996) . Ann. 78.

Pharmacother.; 30 (5): 514-9

Rivera C., Li H., Thomas-Crusells J.,

Lahtinen H., Viitanen T., Nanobashvili A.,

Kokaia Z., Airaksinen M.S., Voipio J., Kaila

K., Saarma M. (2002) . J. Cell Biol. 2002; 159

(5): 747-52 79.

Rivera C., Voipio J., Kaila K.. (2005), J.

Physiol. Jan 1; 562 (Pt 1): 27-36.

Rivera C., Voipio J., Payne J.A., Ruusuvuori

E., Lahtinen H., Lamsa K., Pirvola U., Saarma M., Kaila K. (1999), Nature. Jan 21; 397 (6716): 251-5.

Rudolph U., Crestani F., Benke D., Brbnig I., Benson J.A., Fritschy J.M., Martin J.R., Bluethmann H., Mцhler H. (1999), Nature. Oct 21; 401 (6755): 796-800. Schirrmacher K., Mayer A., Walden J., Dbsing R., Bingmann D. (1995), Eur Neuropsychopharmacol. Dec; 5 (4): 501-7. Tozuka Y., Fukuda S., Namba T., Seki T., Hisatsune T. (2005), Neuron. Sep 15; 47 (6): 803-15.

Tuckel K., Jasper H. (1952), Electroencephalogr Clin Neurophysiol; 4: 481-94;

Wang D.D., Kriegstein A.R. (2009), J. Physiol. May 1; 587 (Pt 9): 1873-9 Willow M., Gonoi T., Catterall W.A., (1985), Mol Pharmacol., May; 27 (5): 549-58. Yuste R., Katz L.C. (1991), Neuron. Mar; 6 (3): 333-44

Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initia monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47: 1094-1120. Wheless J.W., Clarke D.F., Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: expert opinion, 2005. J. Child Neurol 2005; 20 (suppl 1): S1-56.

g E

rc ю ^ en

POSSIBLE PATHOGENETIC MECHANISMS OF FAILURE EPILEPSY TREATMENT WITH CARBAMAZEPINE

Krikova K.V., Burd S.G.

GOU VPO «Russian state medical university named after N.I. Pirogov» of Roszdrav

This review considers the present model of epileptogenesis, describes the changes of brain structure during ontogeny, as well as a possible mechanism of seizures aggravation during therapy with carbamazepine. Special attention is paid to the GABA-ergic neurotransmission and the advisability of a carbamazepine, depending on age, gender, and physiological factors.

Key words: epilepsy, carbamazepine, valproic acid (Depakine), GABA