CC BY
185
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12060
Ингибиторы протонной помпы
Возможные нежелательные побочные реакции ингибиторов протонной помпы у больных пожилого и старческого возраста
^ О.Д. Остроумова, А.П. Переверзев, Г.С. Краснов
Лаборатория клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП "Российский геронтологический научно-клинический центр " ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
Обзор посвящен нежелательным побочным реакциям широко назначаемого в клинической практике класса препаратов — ингибиторов протонной помпы (ИПП). Обобщены данные литературы о различных побочных эффектах ИПП, обсуждаются механизмы их возникновения. Подробно рассматриваются результаты когортных исследований, исследований случай—контроль, систематических обзоров и метаанализов в отношении таких побочных реакций ИПП, как остеопороз и переломы, дефицит витамина В12 и железа, деменция, ги-помагниемия, нарушение функции почек, инфекционные осложнения, новообразования, неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Сделан вывод о необходимости выработки подхода к доказательной отмене ИПП.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, неблагоприятная побочная реакция, лекарственные средства.
Неблагоприятная (нежелательная) побочная реакция (НПР) (adverse drug reaction) — любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного средства (ЛС) в рекомендуемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций (термин официально признан экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) [1]. Другими словами, предполагается, что между вредом для здоровья пациента и применением ЛС существует причинно-следственная связь. Риск развития НПР увеличивается у пожилых пациентов из-за ряда возрастных особенностей, которые приводят к полипрагмазии [2]. Одна из таких особен-
Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, ostroumova.olga@mail.ru
ностей — мультиморбидность, или наличие множества хронических заболеваний, каждое из которых требует лечения согласно протоколам и клиническим рекомендациям [1, 2].
В 2017 г. доля россиян старше 65 лет составляла 14,4%, т.е. в группе риска развития НПР находятся более 13 млн. жителей РФ [3]. В рандомизированном клиническом исследовании Ь. Сашртз е! а1. было установлено, что 2-е место в структуре потребления ЛС у пожилых людей занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антациды (229 из 252 пациентов) наряду с нестероидными противовоспалительными средствами (8,5% от всех потребляемых ЛС для каждой группы); 1-е место заняла группа антигипертензивных препаратов (17,6%) [4]. Применение ИПП у пожилых больных может быть ассоциировано с
Клиническая фармакология
Описание наиболее часто встречающихся НПР, ассоциированных с приемом ИПП, которые зарегистрированы в международной базе данных НПР ВОЗ (данные на 05.11.2018)
Описание НПР Омепразол Эзомепразол Пантопразол ( 1984-2018) (2000-2018) (1996-2018) Лансопразол (1993-2018) Рабепразол ( 1999-2018)
Всего сообщений, абс. 82 391 71 299 40 801 36 271 13 841
Общее количество пациентов в возрасте 65-74 лет, абс. (%) 11 569 (14,0) 8350 (12,0) 4762 (12,0) 4030 (11,0) 1759 (13,0)
Общее количество пациентов в возрасте >75 лет, абс. (%) 10 263 (12,0) 7694 (11,0) 4401 (11,0) 3768 (10,0) 1401 (10,0)
Остеопороз, абс. 706 2471 59 68 22
Остеопоротический перелом, абс. 5 13 4 1 1
Пневмония, абс. 326 641 123 70 33
Инфекция, вызванная Clostridium difficile, абс. 129 104 111 86 58
Колит, вызванный Clostridium difficile, абс. 47 38 46 22 6
Инфекция, вызванная 2
Campylobacter, абс.
Сальмонеллезный 1
гастроэнтерит, абс.
Избыточный рост 4
бактерий в кишечнике, абс.
0 2 11
Перитонит, абс. 11 2 6 10 3
Рак желудка, абс. 66 72 10 20 2
Рак толстого кишечника, абс. 25 72 7 14 2
Рак прямой кишки, абс. 7 10 0 1 1
Деменция, абс. 67 113 17 8 5
Деменция альцгеймеровского типа, абс. 15 102 10 2 1
Гипомагниемия, абс. 591 212 272 152 40
Дефицит витамина В12, абс. 101 63 36 14 10
Тубулоинтерстици-альный нефрит, абс. 2411 1950 1826 2147 964
Нефрит, абс. 54 10 21 4 4
Примечание. Описание НПР в VigiBase закодировано в соответствии с классификациями MedDRA и ВОЗ. Поиск проводился по ключевым словам: osteoporosis, osteoporotic fracture, pneumonia, Clostridium difficile infection, Clostridium difficile colitis, Campylobacter infection, gastroenteritis Salmonella, gastric cancer, peritonitis, gastrointestinal bacterial overgrowth, dementia, dementia Alzheimer's type, hypomagnesaemia, vitamin B12 deficiency, nephritis, tubulointerstitial nephritis, colon cancer, rectal cancer.
Ингибиторы протонной помпы
рисками развития НПР, о которых известно довольно мало. Их краткое описание и количество сообщений для каждого представителя этого класса препаратов приведены в таблице.
Остеопороз и переломы
Остеопороз — это патологическое состояние, которое наблюдается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста и становится причиной >8,9 млн. переломов ежегодно во всем мире [5, 6]. Переломы у пожилых людей приводят к потере функционального статуса, возникновению зависимости от посторонней помощи и увеличению риска смертности (8,4—36,0% в 1-й год после перелома) [6].
В настоящее время накоплено большое количество довольно противоречивых данных о связи между приемом ИПП, развитием остеопороза и ассоциированных с ним переломов. Все они требуют дальнейшего изучения и уточнения. Механизм развития остеопороза на фоне долгосрочного приема ИПП также до конца не ясен. Предположительно, он связан со снижением парацеллюлярного и трансцеллюлярного транспорта кальция вследствие снижения секреции соляной кислоты [7].
Исследования случай—контроль. Результаты мультивариативного анализа данных 1241 жителя Тайваня, проведенного Н.Е СЫи е! а1., свидетельствуют о том, что назначение более 28 установленных суточных доз (УСД) ИПП ассоциировано с повышенным риском развития перелома бедра (для 29—70 УСД отношение шансов (ОШ) 1,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-2,51; для >70 УСД ОШ 2,51; 95% ДИ 1,77-3,55) [8]. Также авторами отмечена тенденция к повышению риска перелома бедра по мере увеличения суммарной УСД ИПП (р < 0,0001). S. Роишек е! а1. в исследовании, включавшем 6763 больных с первым переломом бедра и 26 341 лицо контрольной группы, выявили увеличение риска перелома бедра у принимавших
ИПП: скорректированное ОШ (СОШ) 1,20 (95% ДИ 1,04-1,40) [9]. По мере увеличения продолжительности приема ИПП риск сначала возрастал, а затем снижался: СОШ 1,26 (95% ДИ 0,94-1,68) в первые 3 мес, 1,31 (95% ДИ 0,97-1,75) в период от 3 до
12 мес, 1,18 (95% ДИ 0,92-1,52) в период от
13 до 36 мес и 1,09 (95% ДИ 0,81-1,47) при сроке приема ИПП более 36 мес.
Когортные исследования. Y.X. Yang et al. в когортном исследовании случай-контроль (13 556 больных с переломом бедра и 135 386 лиц контрольной группы) выявили, что СОШ для перелома бедра, ассоциированного с длительным приемом ИПП (>1 года), составило 1,44; при этом связь усиливалась по мере увеличения длительности терапии ИПП (СОШ для пациентов, принимавших ИПП в течение 1 года, составило 1,22 против 1,59 для тех, кто принимал ИПП в течение 4 лет) [10]. B.N. Harding et al. представили результаты ретроспективного когортного исследования, включавшего данные 4438 пациентов в возрасте 65 лет и старше, у которых за 1 год до точки отсчета не было переломов и которые имели >5-летнюю историю нахождения в интегрированной системе здравоохранения Kaiser Permanente Washington, действующей на территории Сиэтла, в период с 1994 по 2014 г. [11]. Суммарная доза приема определялась по сумме стандартных суточных доз (ССД), в соответствии с которыми пациенты были разделены на 4 группы: почти не потреблявшие ИПП (<30 ССД, группа сравнения), мало потреблявшие ИПП (31-540 ССД), умеренно потреблявшие ИПП (541-1080 ССД) и много потреблявшие ИПП (>1081 ССД). В среднем через 6,1 года наблюдения у 802 пациентов (18,1%) был зарегистрирован случай перелома. В целом статистически значимой связи между риском перелома и приемом ИПП выявлено не было. Скорректированное ОШ составило 1,08 (95% ДИ 0,83-1,40) для мало потреблявших ИПП, 1,31 (95% ДИ 0,86-1,95) для умеренно потреблявших ИПП и 0,95 (95% ДИ 0,68-1,34) для много
Клиническая фармакология
потреблявших ИПП. В группе с ССД >30 существенного повышения риска переломов среди лиц, которые принимали ИПП ранее и принимали их на момент исследования, не наблюдалось (СОШ 1,14; 95% ДИ 0,91—1,42). Авторы пришли к выводу об отсутствии связи между риском переломов и приемом ИПП.
Систематические обзоры и метаанализы. В систематическом обзоре и метаанализе, охватившем 281 исследование по изучению ЛС, не применяемых для лечения психической и сердечно-сосудистой патологии (в работу включались исследования, в которых принимали участие пациенты >60 лет или в которых средний возраст пациентов составил >70 лет), была выявлена статистически значимая связь между падениями, длительным приемом ИПП и началом приема опиатов [12]. Авторами был сделан вывод о том, что у пациентов, длительно принимающих ИПП, у которых по какой-то причине начата терапия опиатами, имеется повышенный риск падений, а также потенциально повышенный риск переломов.
Дефицит витамина В12 и железа
Витамин В12 является протеинсвязан-ным витамином, который поступает в организм преимущественно с пищей, в частности с мясом, и требует присутствия соляной кислоты и пепсина для высвобождения в желудке. Затем он связывается с R-факторами, формируя невсасываемый комплекс, который находится в слюне и желудочном соке. В двенадцатиперстной кишке панкреатический сок, имеющий щелочную среду и содержащий протеазы, разрушает связи между витамином В12 и R-факторами, что позволяет кобаламину в дальнейшем связываться с внутренними факторами и всасываться в терминальном отделе тощей кишки [13]. Таким образом, отсутствие соляной кислоты может приводить к мальабсорбции и дефициту витамина В12 в организме. Аналогично вследствие нарушения всасывания железа в желудоч-
но-кишечном тракте (ЖКТ) у пациентов, длительно принимающих ИПП, возможно снижение уровня железа и ферритина в организме.
Исследования случай—контроль. Результаты исследования S. Mitchell, K. Rockwood свидетельствуют о наличии независимой связи между приемом ИПП и необходимостью начала приема витамина В12 (ОШ 2,56; 95% ДИ 1,30-5,05), даже после коррекции по возрасту и полу (ОШ 2,61; 95% ДИ 1,31-5,23) [14].
Когортные исследования. В работе E. Sar-zynski et al., включающей данные 150 000 пациентов в возрасте 18-80 лет, изучалось влияние хронического приема ИПП на вероятность развития железодефицитной анемии [15]. Было отмечено, что ОШ снижения уровня гемоглобина на 1,0 г/дл на фоне хронического приема ИПП составляет 5,03 (95% ДИ 1,71-14,78; p = 0,01), в то время как ОШ снижения гематокрита на 3% - 5,46 (95% ДИ 1,67-17,85; p = 0,01) [14]. Данных когортных исследований риска развития дефицита витамина В12 в результате поиска литературы выявить не удалось.
Систематические обзоры и метаанализы.
В исследовании J.R. Lam et al., в котором сравнивались данные 25 956 пациентов с дефицитом витамина В12 и 189 144 пациентов без этого диагноза, прием ИПП в течение 2 лет и более был ассоциирован с риском развития дефицита витамина В12 (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,58-1,73) [16].
Деменция
Предположение о повышении риска развития деменции, в том числе сосудистой и при болезни Альцгеймера, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, было сделано на основании анализа результатов исследований влияния ИПП на метаболизм белка ß-амилоида на моделях животных, в которых было установлено стимулирующее влияние этой группы препаратов на продукцию и накопление ß-амилоида в голов-
Ингибиторы протонной помпы
ном мозге [13, 17—19]. Преимущественно поражаются гиппокамп и ассоциативная часть неокортекса за счет нейропластиче-ского механизма [20]. Более того, развитие когнитивных нарушений может быть также опосредовано дефицитом витамина В12, ги-понатриемией или гипомагниемией, возникающими на фоне приема ИПП [21, 22].
Исследования случай—контроль.
A.M. Herghelegiu et al. провели одноцен-тровое исследование случай—контроль, в котором сравнили данные 148 пациентов в возрасте 65 лет и старше, получающих терапию ИПП, и пациентов контрольной группы, не принимавших указанные препараты [23]. Период наблюдения составил 8 мес. Авторы подтвердили наличие статистически значимой связи между приемом антисекреторных средств и повышенным риском развития деменции. Однако А. Booker et al. в исследовании случай—контроль, включавшем большое количество пациентов (n = 11 956), которых наблюдали на протяжении 4 лет, напротив, выявили статистически значимое снижение риска де-менции на фоне применения ИПП [24].
Когортные исследования. B. Haenisch et al., используя данные долгосрочного многоцентрового когортного исследования, выявили, что у пациентов, длительно принимающих ИПП, имеет место значительно более высокий риск развития де-менции и болезни Альцгеймера в сравнении с лицами, не принимающими ИПП (отношение рисков (ОР) 1,38; 95% ДИ 1,04-1,83 для деменции и ОР 1,44; 95% ДИ 1,01-2,06 для болезни Альцгеймера) [25]. Более того, сотрудники той же исследовательской группы обнаружили сходные результаты, которые были получены в большом проспективном когортном исследовании, включавшем 73 679 человек в возрасте 75 лет и старше, и подтверждали выводы о повышенном риске развития деменции у пациентов, принимающих ИПП (ОР 1,44; 95% ДИ 1,36-1,52; p < 0,001) [19].
Однако S.L. Gray et al. получили противоположные результаты. В проспективное
популяционное когортное исследование вошли лица в возрасте 65 лет и старше без деменции на момент включения (п = 3484) [26]. Каждые 2 года в указанной популяции проводился скрининг на предмет деменции с последующим расширенным обследованием пациентов в случае положительного результата. В среднем через 7,5 года наблюдения у 827 участников (23,7%) развилась деменция (у 670 лиц возможна или вероятна болезнь Альцгеймера). Прием ИПП не был ассоциирован с риском развития деменции (р = 0,66) или болезни Альцгеймера (р = 0,77). Длительность приема ИПП также не была связана с повышенным риском развития деменции.
В то же время в проспективном когорт-ном исследовании, включавшем лиц азиатской расы (п = 15 726; 7863 пациента, принимающих ИПП), была выявлена связь между приемом ИПП и риском развития деменции (скорректированное ОР (СОР) 1,22; 95% ДИ 1,05-1,42) [27].
Систематические обзоры и метаанали-зы. Среди работ, включенных в систематический обзор R. Ва1еИе1ог е! а1., в 4 из 11 исследований изучалась связь между приемом ИПП и развитием деменции, в 7 — связь между приемом ИПП и острым нарушением когнитивных функций [28]. В 3 из 4 работ по изучению связи между приемом ИПП и развитием деменции было выявлено увеличение риска деменции в 1,4 раза (95% ДИ 1,36-1,52; р < 0 001), а в 1 работе, напротив, отмечалось снижение риска деменции (ОР на фоне приема ИПП 0,94; 95% ДИ 0,90-0,97; р = 0,0008). В большинстве других работ, вошедших в систематический обзор, также была выявлена слабая положительная связь, однако авторы отмечают наличие потенциального конфликта интересов и методологических недостатков (в частности, не учитывалось наличие факторов риска развития демен-ции). Для уточнения связи между приемом ИПП и деменцией необходимо проведение долгосрочных исследований, которые бы исключали систематические ошибки.
Клиническая фармаиология
Гипомагниемия
Данная НПР является редкой (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,08-2,92), но потенциально жизнеугрожающей, клинически она может проявляться тетанусом, судорогами, делирием и аритмиями [7, 29]. Биологический механизм развития этого осложнения не ясен. Предположительно, причиной служит мальабсорбция магния в кишечнике и усиление выведения магния почками.
Некоторыми авторами отмечено, что риск гипомагниемии повышается при одновременном применении ИПП с диуретиками [30]. Так, при анализе 11 490 повторных обращений за медицинской помощью в отделение интенсивной терапии было выявлено, что у пациентов, принимавших одновременно ИПП и диуретики (п = 3286), гипомагниемия наблюдалась чаще, чем у лиц, не принимавших препараты, снижающие секрецию соляной кислоты в желудке (ОШ 1,54; 95% ДИ 1,22-1,95).
Кроме того, факторами риска развития гипомагниемии являются прием ИПП более 1 года (ОР 5,388; 95% ДИ 1,056-27,493; р = 0,042), возраст моложе 45 лет (ОР 4,710; 95% ДИ 1,523-14,571; р = 0,007) и совместное применение ИПП с препаратами платины (цисплатин и карбоплатин) (ОР 13,404; 95% ДИ 2,066-86,952; р = 0,007) после коррекции по ряду факторов [31].
Исследования случай—контроль. В исследовании J.T Gau е! а1. у пациентов, принимавших ИПП (п = 207), средняя концентрация магния в плазме крови составила 1,91 мг/дл, а у пациентов контрольной группы (п = 280) - 2,00 мг/дл (р = 0,004) [32]. Прием ИПП независимо от режима дозирования (стандартные или высокие дозы) был ассоциирован с риском развития дефицита магния (скорректированный коэффициент в -0,10; 95% ДИ -0,16 ... -0,04; после поправки на ряд факторов - СОР 2,50; 95% ДИ 1,43-4,36).
В исследование J. Zipursky е! а1. вошли данные пациентов 66 лет и старше, госпитализированных с гипомагниемией (п = 366 в группе гипомагниемии; п = 1464
в группе контроля) [33]. Было выявлено, что применение ИПП повышает риск развития гипомагниемии на 43% (СОШ 1,43; 95% ДИ 1,06-1,93). При проведении стратификационного анализа было установлено, что риск являлся наиболее высоким у пациентов, одновременно получавших диуретики (СОШ 1,73; 95% ДИ 1,11-2,70), и незначительно повышенным при отсутствии сопутствующего приема диуретиков (СОШ 1,25; 95% ДИ 0,81-1,91).
Когортные исследования. По результатам большого ретроспективного кросс-секционного анализа данных 95 205 взрослых пациентов, прием ИПП в течение 4 мес был ассоциирован с повышенным риском развития гипомагниемии (СОР 1,66; 95% ДИ 1,55-1,78) и тяжелой гипомагниемии (СОР 3,79; 95% ДИ 2,99-4,82) в сравнении с группой контроля (лица, не получавшие антисекреторные ЛС) [34].
Систематические обзоры и метаанализы.
По результатам систематического анализа и метаанализа 9 обсервационных исследований (109 798 пациентов), проведенного W. Cheungpasitporn et al., обобщенное ОР гипомагниемии у пациентов, принимавших ИПП, составило 1,43 (95% ДИ 1,08-1,88) [35]. Связь между приемом ИПП и гипо-магниемией оставалась значимой даже после проведения анализа чувствительности, в который включались только исследования с высоким качеством данных (8 баллов по шкале Newcastle-Ottawa), - обобщенное ОР 1,63 (95% ДИ 1,14-2,23). Авторы проведенных исследований, а также FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) пришли к выводу, что в случае развития гипомагниемии прием ИПП необходимо прекратить [13, 35, 36]. После отмены ИПП уровень магния нормализуется обычно в течение 1-2 нед.
Нарушения функции почек
Ингибиторы протонной помпы являются частой причиной развития нарушения
Ингибиторы протонной помпы
функции почек, такого как острый интер-стициальный нефрит, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [13]. Специфический механизм поражения почек на фоне приема ИПП неизвестен. Предположительно, ИПП или их метаболиты накапливаются в тубулоинтерстициальной системе почек и напрямую стимулируют развитие иммунного ответа, что приводит к развитию острого интерстициального нефрита [13].
Исследования случай—контроль. В исследовании B. Lazarus et al., в которое вошло 10 482 пациента (средний возраст 63,0 ± ± 5,6 года), прием ИПП был ассоциирован с развитием хронической болезни почек (ОР 1,45; 95% ДИ 1,11-1,90 для нескорректированного анализа и ОР 1,50; 95% ДИ 1,14-1,96 для скорректированного анализа) [37]. Двукратное применение ИПП в течение суток (СОР 1,46; 95% ДИ 1,28-1,67) было ассоциировано с более высоким риском, чем однократное применение (СОР 1,15; 95% ДИ 1,09-1,21).
Когортные исследования. В популяци-онное когортное исследование T. Antoniou et al. было включено 290 592 пациента, получающих терапию ИПП, и столько же пациентов, не принимающих ИПП (контроль) [38]. Количество случаев острого повреждения почек составило 13,49 и 5,46 на 1000 пациенто-лет соответственно (ОР 2,52; 95% ДИ 2,27-2,79), острого ин-терстициального нефрита - 0,32 и 0,11 на 1000 пациенто-лет соответственно (ОР 3,00; 95% ДИ 1,47-6,14), т.е. было больше в группе ИПП, чем в группе контроля.
Еще в одном когортном исследовании случай-контроль, включавшем 572 661 пациента без интерстициального нефрита или иного заболевания почек в анамнезе, наблюдалось 5-кратное повышение риска (ОШ 5,16; 95% ДИ 2,21-12,05) [39]. Общий коэффициент заболеваемости на 1000 человеко-лет для исследуемой патологии на фоне приема ИПП составил 11,98 (95% ДИ 9,11-15,47) для пациентов, при-
нимающих ИПП, и 1,68 (95% ДИ 0,91-2,86) для пациентов, принимавших ИПП ранее.
Систематические обзоры и метаанализы.
В метаанализ, проведенный Y. Yang et al., вошло 7 обсервационных исследований (5 когортных исследований и 2 исследования случай—контроль), включавших в общей сложности 2 404 236 пациентов, среди которых 513 696 человек принимали ИПП [40]. Скорректированное ОР развития острого повреждения почек на фоне приема ИПП составило 1,61 (95% ДИ 1,16—2,22). Авторами был сделан вывод о том, что назначение ИПП может быть фактором риска развития острого повреждения почек, поэтому данную группу препаратов следует назначать с осторожностью.
Ингибиторы протонной помпы
и развитие инфекционных осложнений, вызванных Clostridium difficile
В ряде исследований была выявлена связь между приемом ИПП и развитием инфекционных осложнений, вызванных C. difficile [13]. Предположительно, механизм развития этих инфекционных осложнений ассоциирован со снижением секреции соляной кислоты в желудке, в связи с чем большее количество бактериальных спор выживает и достигает кишечника, однако этот механизм не является единственным. Вследствие приема ИПП изменяется микробиота кишечника, что также способствует его колонизации [13, 41].
Исследования случай—контроль. В исследовании R. Cunningham et al. по результатам анализа 207 случаев диареи, вызванной C. difficile, на фоне приема ИПП и такого же количества случаев у лиц контрольной группы (пациенты, не принимавшие ИПП) было отмечено увеличение риска инфекции C. difficile в 2,5 раза на фоне приема ИПП (ОШ 2,5; 95% ДИ 1,5—4,2) [42].
Когортные исследования. В ретроспективном исследовании S. Dial et al., включавшем 1187 пациентов и имевшем два дизайна (случай—контроль и когортное),
Клиническая фармакология
была выявлена статистически значимая связь между наличием инфекции C. difficile и приемом ИПП (для когортного исследования СОШ 2,1; 95% ДИ 1,2-3,5; для исследования случай—контроль СОШ 2,7; 95% ДИ 1,4—5,2) [43].
Систематические обзоры и метаанализы. C.S. Kwok et al. в результате анализа 39 исследований выявили значительное повышение риска развития инфекции C. difficile у пациентов, принимавших ИПП (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,47—2,85; p < 0,001), по сравнению с пациентами, не принимавшими данные препараты [44]. В других исследованиях риск варьировал в диапазоне от 0,9 (0,9—1,5) до 5,0 (1,3—19,4) [45—49].
В большом метаанализе, проведенном A. Trifan et al. (40 исследований случай—контроль и 16 когортных исследований; 356 683 пациента), была выявлена статистически значимая связь между приемом ИПП и риском развития инфекции C. difficile (ОШ 1,99; 95% ДИ 1,73—2,30; p < 0,001) в сравнении с лицами, не принимавшими ИПП [50]. Сила связи оставалась статистически значимой независимо от дизайна исследования и анализируемой подгруппы: случай—контроль (ОШ 2,00; 95% ДИ 1,68—2,38; p < 0,0001); когортные исследования (ОШ 1,98; 95% ДИ 1,51—2,59; p < 0,0001); одноцентровое исследование (ОШ 2,18; 95% ДИ 1,72—2,75; p < 0,0001); многоцентровое исследование (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,51—2,19; p < 0,0001); возраст >65 лет (ОШ 1,93; 95% ДИ 1,40—2,68; p < 0,0001); возраст <65 лет (ОШ 2,06; 95% ДИ 1,11—3,81; p < 0,01). Статистически значимой разницы при проведении анализа по подгруппам выявлено не было (тест на гетерогенность: p = 0,93 для исследований случай—контроль и когортных исследований; p = 0,24 для одноцентровых и многоцентровых исследований; p = 0,86 для возраста >65 лет и <65 лет). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о наличии сильной связи между приемом ИПП и риском развития инфекции C. difficile [50].
Пневмонии
Еще один тип потенциальных инфекционных осложнений, ассоциированных с приемом ИПП, — внебольничные пневмонии, механизм развития которых, предположительно, связан с бактериальной аспирационной транслокацией в нижние дыхательные пути вследствие колонизации пищевода и желудка при подавлении кислотного барьера желудка.
Исследования случай—контроль. В работе J.A. Hermos (1544 пациента, у которых развилась пневмония в течение 18 мес после начала приема ИПП, и 15 440 пациентов, принимавших ИПП, но у которых за период наблюдения не развилась внеболь-ничная пневмония (контрольная группа)) было отмечено, что у пациентов, в настоящий момент принимающих ИПП, имеется повышенный риск развития внеболь-ничной пневмонии (СОШ 1,29; 95% ДИ 1,15—1,45) [51]. Факторами риска, которые увеличивали риск развития пневмонии на фоне приема ИПП, являлись демен-ция (p = 0,062) и применение седативных ЛС/транквилизаторов (p = 0,049). Применение ИПП >1 дозы/сут также повышало риск развития внебольничной пневмонии.
Когортные исследования. По результатам ретроспективного когортного анализа, проведенного S.M. Cohen et al. и включавшего 392 355 пациентов, 3-летний абсолютный риск развития внебольничной пневмонии составил 4,0 и 5,3% для пациентов, принимавших и не принимавших ИПП, соответственно [52]. Риск развития внебольничной пневмонии у пациентов, как принимавших ИПП, так и не принимавших данные ЛС до индексной даты и которым впоследствии были назначены ИПП, был на 50 и 30% соответственно выше, чем у пациентов, которые не получают, но потенциально могут получать ИПП в будущем.
Систематические обзоры и метаанализы. В систематическом обзоре и метаанализе A.A. Lambert et al. был обнаружен значительный риск внебольничной пневмонии, ассоциированный с приемом ИПП (ОШ
Ингибиторы протонной помпы
1,49; 95% ДИ 1,16-1,92) [53]. Риск повышался в 1-й месяц приема (ОШ 2,10; 95% ДИ 1,39-3,16) независимо от дозы препарата и возраста пациентов. Более того, прием ИПП повышал риск госпитализаций по поводу внебольничной пневмонии (ОШ 1,61; 95% ДИ 1,12-2,31).
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Несмотря на то что ИПП относятся к основным ЛС для профилактики кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в том числе при проведении кардиохирургических операций, результаты некоторых исследований, проведенных in vitro, свидетельствуют о том, что ИПП могут оказывать отрицательный инотропный эффект путем угнетения кальциевых сигнальных путей [54, 55]. Еще один потенциальный механизм этого эффекта связан с угнетением ферментативной активности диметиларгинин-диметиламиногидролазы, что приводит к повышению концентрации диметиларги-нина, который, в свою очередь, повреждает эндотелиальную NO-синтазу, способствует развитию воспаления и тромбоза [7].
Исследования случай—контроль. В исследовании C.J. Shih et al. использовались два дизайна: показатель предрасположенности (126 367 пациентов, принимающих ИПП, и 126 367 пациентов, не принимающих ИПП) и перекрестное исследование случай-контроль [56]. В первом дизайне риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих ИПП, был выше в 1,58 раза (СОР 1,58; 95% ДИ 1,11-2,25). В перекрестном исследовании случай-контроль СОШ для инфаркта миокарда на фоне приема ИПП составило 4,61 (95% ДИ 1,76-12,07) для 7 дней и 3,47 (95% ДИ 1,76-6,83) для 14 дней.
Когортные исследования. В исследование А.Л. Комарова и соавт. вошли данные 391 пациента (23,1% женщин; средний возраст 61,2 ± 10,4 года), медиана длительности наблюдения составила 18 мес [57]. За этот период зарегистрировано 34 неблаго-
приятных события. Log-rank анализ показал, что доля пациентов без неблагоприятных событий в группе омепразола была статистически значимо ниже в сравнении с группой, не получавшей ИПП (0,56 против 0,84; log-rank p = 0,003), а для пантопразо-ла такой закономерности не выявлено (0,89 против 0,84; log-rank p = 0,21). Средний уровень остаточной реактивности тромбоцитов, а также число больных с высокой остаточной реактивностью достоверно не различались между группами омепразо-ла, пантопразола и группой, не получавшей ИПП. По данным многофакторного анализа, прием омепразола оказался независимым предиктором развития тром-ботических осложнений после планового чрескожного коронарного вмешательства (ОШ 3,75; 95% ДИ 1,72-8,17; р = 0,0009). Авторами был сделан вывод о том, что длительный прием омепразола (не менее 30 сут) является независимым предиктором развития тромботических осложнений у пациентов, перенесших плановое чрескож-ное коронарное вмешательство.
Систематические обзоры и метаанализы. В систематическом обзоре, выполненном T.P. Shiraev, A. Bullen, в который вошло 37 исследований (в 5 из них напрямую оценивалось влияние применения ИПП на риск смерти и/или сердечно-сосудистую заболеваемость), было выявлено повышение риска смерти независимо от причин (ОШ 1,68; 95% ДИ 1,53-1,84; p < 0,001) и риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,54; 95% ДИ 1,11-2,13; p = 0,01) у пациентов, принимающих ИПП [58].
N.H. Shah et al. в результате компьютерного анализа баз данных, содержащих более 16 млн. медицинских записей (2,9 млн. пациентов), также выявили небольшое, но статистически значимое повышение риска инфаркта миокарда у пациентов, принимавших ИПП по поводу гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни (СОШ 1,16; 95% ДИ 1,09-1,24), а также двукратное увеличение смертности от сердечно-сосудис-
Клиническая фармакология
тых причин (ОР 2,00; 95% ДИ 1,07-3,78; р = 0,031) [59].
В систематическом обзоре, проведенном С. Ме11ош е! а1., была выявлена слабая связь между приемом ИПП и риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [60]. Авторами был сделан вывод о том, что результаты метаанализов случайных эффектов ряда исследований свидетельствуют о повышенном риске развития у пациентов, принимающих ИПП, различных негативных с клинической точки зрения эффектов (ишемические события, смертность и др.) в течение 1 года.
Возможным объяснением повышения риска развития неблагоприятных коронарных событий и тромбоза стента, ассоциированных с приемом ИПП, является риск их фармакодинамического взаимодействия с клопидогрелом, которое может приводить к тромбозам вследствие конкурентного взаимодействия на уровне CYP2C19 и СУР3А4 [7].
В метаанализе, проведенном W. Ни е! а1. и включавшем данные 33 492 пациентов из 4 рандомизированных контролируемых исследований и 8 контролируемых обсервационных исследований, было установлено, что в целом у пациентов, принимавших ИПП, имел место повышенный риск развития больших сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,17; 95% ДИ 1,07-1,28; р = 0,001), желудочно-кишечного кровотечения (ОШ 0,58; 95% ДИ 0,36-0,92; р = 0,022), тромбоза стента (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,01-1,68; р = 0,041) и реваскуляризации (ОШ 1,20; 95% ДИ 1,04-1,38; р = 0,011) в сравнении с лицами, не принимавшими ИПП [61]. Статистически значимой разницы между этими двумя группами по таким событиям, как инфаркт миокарда (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,87-1,22; р = 0,742), сердечно-сосудистая смерть (ОШ 1,09; 95% ДИ 0,83-1,43; р = 0,526), смерть от любой причины (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,93-1,25; р = 0,329), выявлено не было. Авторами сделан вывод о том, что совместное применение ИПП и ацетилсалициловой кислоты или клопидогре-
ла ассоциировано с повышенным риском больших сердечно-сосудистых событий, тромбоза стента и реваскуляризации.
В систематическом обзоре, проведенном M.W. Sherwood et al., по результатам мета-анализа случайных эффектов 6 обсервационных исследований был выявлен повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших пантопразол (ОР 1,38; 95% ДИ 1,12-1,70), лансопразол (ОР 1,29; 95% ДИ 1,09-1,52) или эзомепразол (ОР 1,27; 95% ДИ 1,02-1,58), в сравнении с пациентами, не принимавшими ИПП [62]. Эта связь не была статистически значимой для омепра-зола (ОР 1,16; 95% ДИ 0,93-1,44). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что ИПП, которые ранее считались безопасными при одновременном применении с клопидогрелом, также могут повышать риск больших сердечно-сосудистых событий.
Новообразования и рак
Рак желудка также потенциально может быть вызван длительным приемом ИПП.
Исследования случай—контроль. В большом исследовании, проведенном M. Jalving et al. и включавшем 599 пациентов (322 принимали ИПП, у 107 были выявлены полипы), было установлено, что у пациентов, длительно принимающих ИПП, вероятность развития полипов желудка в 2 раза выше при применении ИПП в течение 1-5 лет (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,3-3,8) и в 4 раза выше при их приеме дольше 5 лет (ОШ 3,8; 95% ДИ 2,2-6,7) [63]. Прием ИПП менее 1 года не приводил к повышению риска появления полипов (ОШ 1,0; 95% ДИ 0,5-1,8).
Когортные исследования. Данных когорт-ных исследований по риску развития новообразований и рака в результате поиска литературы выявить не удалось.
Систематические обзоры и метаанализы. В метаанализе 11 обсервационных исследований было отмечено увеличение риска
Ингибиторы протонной помпы
развития рака желудка на фоне приема препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, в целом и ИПП в частности (СОШ 1,39; 95% ДИ 1,19-1,64) [64]. Однако авторами не уточняется наличие инфекции Helicobacter pylori, которая сама по себе является мощным фактором риска развития онкологии ЖКТ.
Еще одним типом новообразований, которые потенциально могут возникать на фоне приема ИПП, является рак толстого кишечника. Хотя в трех больших исследованиях случай-контроль, проведенных в Великобритании, не было обнаружено статистически значимой связи между приемом указанных препаратов и риском развития рака толстой кишки, авторы отмечают недостаточность данных для анализа, что не позволяет достоверно исключить потенциальный риск неоплазии [65].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют в пользу взвешенного назначения ИПП на длительный срок и необходимости их своевременной отмены, осо-
бенно у пациентов пожилого и старческого возраста. В последние годы в клиническую практику входит понятие депрескрай-бинга - это плановый и контролируемый процесс снижения дозы или прекращения приема препарата, который может нанести вред или не приносит пользы [66]. Цель депрескрайбинга - снизить лекарственную нагрузку и сохранить или улучшить качество жизни [67]. В настоящее время существует два национальных алгоритма депрескрайбинга ИПП - австралийский и канадский [67, 68]. У австралийского алгоритма имеется преимущество в плане опыта проведения национальных исследований в данной области, однако канадский алгоритм проработан более детально. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят разработать подходы к оптимизации фармакотерапии у больных старших возрастных групп.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Possible Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors in Elderly and Senile Patients O.D. Ostroumova, A.P. Pereverzev, and G.S. Krasnov
The review is devoted to adverse effects of proton pump inhibitors (PPIs) that are widely prescribed in clinical practice. It summarizes the literature data on various side effects of PPIs and discusses their mechanisms. The authors present the results of cohort studies, case—control studies, systematic reviews and meta-analyzes on adverse effects of PPIs, such as osteoporosis and fractures, vitamin B12 and iron deficiency, dementia, hypomagnesemia, renal dysfunction, infectious complications, neoplasms, cardiovascular events. They conclude that it is necessary to develop an approach to evidence-based deprescribing of PPIs. Key words: proton pump inhibitors, adverse drug reaction, drugs.
