CC BY
135
ОБЗОРЫ
© Новиков А Н., 2013 УДК 616.13/.14-008.1-085
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ МИКРОНИЗИРОВАННОЙ ОЧИЩЕННОЙ ФРАКЦИИ ФЛАВОНОИДОВ
А.Н. НОВИКОВ
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань
PROBABLE MECHANISMS OF ENDOTHELIOTROPIC EFFECTS OF MICRONIZED PURIFIED FRACTION OF FLAVONOIDS
A.N. NOVIKOV
Ryazan State I.P. Pavlov University, Ryazan
На основании литературных данных, посвященных эффектам микрони-зированной очищенной фракции флавоноидов(МОФФ) при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, сделано заключение, что данный препарат обладает различными малоизученными механизмами реализации своих эффектов посредством улучшения функционального состояния эндотелия.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, микронизированная очищенная фракция флавоноидов, оксид азота (II), оксидативный стресс.
Based on the literature data concerning the effects of micronized purified fraction of flavonoids in different cardiovascular diseases was considered that this drug has several insufficiently explored mechanisms of its effects release by improvement of functional condition of endothelium.
Key words: endothelial dysfunction, purified micronized fraction offlavonoids, nitric oxide (II), oxidative stress.
Впервые, термин «флавоноиды» появился в середине 20 века. В 1937 г. А. Сент-Дьерди выделил из лимона и красного перца вещество, способствовавшее укреплению капилляров и повышающее противоцинготную активность аскорбиновой кислоты. Данная субстанция была названа витамином Р (англ. permeability - проницаемость). Её положительное влияние на сосудистую стенку получило название Р-витаминной активности. Позже было выяснено, что данные органические соединения представляют собой широкую группу и встречаются во многих растениях. Все эти соединения имеют различное строение, однако, наличие в их структуре ароматического цикла является их общим признаком. Эти вещества были названы фла-воноидами (лат. flavus - жёлтый) [2].
Флавоноиды - группа водорастворимых и липофильных природных фенольных соединений преимущественно оранжевого, красного и жёлтого цветов. В настоящее время известно около 6000 флавоноидов. Все они делятся на несколько подгрупп: халконы, дигидрохалконы, антоциа-ны, катехины, лейкоантоцианы, производные флавонола, флавонона, фла-вона и изофлавона [6].
Организм млекопитающих и, в частности, человека не способен синтезировать флавоноиды, в связи с чем, последние - незаменимые компоненты пищи человека и животных. Приблизительная суточная потребность человека во флавоноидах примерно 50-100 мг.
Основными источниками для фармакологического производства
флавоноидов служат гречиха, цедра цитрусовых, и софора японская.
Биологическая активность флавоноидов обусловлена способностью тормозить окисление аскорбиновой кислоты и ПОЛ, а также связывать ионы тяжёлых металлов, путём образования с ними хелатных комплексов.
Основными клиническими эффектами биофлавоноидов обуславливающими их применение в медицинской практике являются капилляро-протективный и снижение проницаемости сосудистой стенки. Также они выступают в качестве мощных анти-оксидантов за счёт повышения абсорбции витамина С и стимуляции окислительных процессов в тканях благодаря ускорению восстановления дегидроаскорбиновой кислоты в высокоактивную аскорбиновую кислоту.
Несмотря на широкий спектр терапевтических эффектов флавонои-дов, в подавляющем большинстве случаев они применяются у пациентов флебологического профиля. На сегодняшний день, в качестве флебо-протекторов, за небольшим исключением, используются только биофла-воноиды и их комбинации. Клиническим эффектом, общим для всех фле-ботропных препаратов является способность уменьшать выраженность симптомов, обусловленных хроническими заболеваниями вен (ХЗВ).
Основными механизмами реализации терапевтических эффектов фле-ботропных препаратов являются:
1. Увеличение венозного тонуса в результате нормализации тока крови, снижения агрегации эритроцитов и лучшей оксигенации эндотелиоцитов.
2. Противоотёчный эффект за счёт нормализации проницаемости капиллярной стенки и улучшения лимфатического оттока.
3. Ингибирование адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через венозную стенку в паравазаль-ные ткани (данный эффект в большей степени выражен у МОФФ).
4. Усиление фибринолиза и улучшение реологических свойств крови.
МОФФ - наиболее изученный из известных на сегодняшний день флаво-ноидов с выраженной флеботропной активностью, представляющий собой диосмин подверженный микронизации, наряду с капилляропротективным действием, обладающий антиоксидантным и антимутагенными свойствами.
Диосмин экстрагируют из различных растений (цедры цитрусовых, цветов мелкозернистой софоры и бобовых) или получают путём расщепления другого биофлавоноида - гесперидина.
В желудочно-кишечном тракте диосмин всасывается после конвертацией микрофлорой в агликон-диосметин, растворимый в липидах. Диосметрин быстро перераспределяется и его период полувыведения может колебаться от 26 до 43 часов.
Концентрация диосметина в плазме демонстрирует линейную зависимость от количества принятого диосмина. Биодоступность последнего повышает ультразвуковая микро-низация - технология, в результате которой частицы с 36,5 мкм (натив-ный диосмин) размельчаются до 1,75мкм. Благодаря микронизации, абсорбция диосмина в желудочно-кишечном тракте увеличивается с 32
до 58%.^ Lysengи Williamsonс соавторами в 2003 г. привели подробную классификацию плейотропных эффектов МОФФ:
1. Венотонизирующий. Основан на пролонгировании вазоконстрик-торного эффекта норадреналина и снижении венозного стаза, увеличении механического расширения вены, повышении чувствительности глад-комышечных элементов венозной стенки к Ca2+, снижении адгезии эритроцитов, гематокрита и концентрации протеинов плазмы в венах нижних конечностей в ортостазе.
2. Улучшение микроциркуляции. Основан на ингибировании экспрессии молекулы межклеточной адгезии 1, подавлении адгезии и миграции лейкоцитов, а также синтезов свободных радикалов, простагланди-нов Е1, F2 и тромбоксана А2, снижении проницаемости капилляров, индуцированной брадикинином и ги-стамином, увеличении плотности и реактивности сосудов микроциркуля-торного русла, уменьшении апоптоза паренхиматозных клеток, ингибиро-вании агрегации тромбоцитов.
3. Лимфотропный. Основан на повышении сократимости и увеличении частоты спонтанных сокращений лимфатических сосудов, улучшении лимфатического дренажа, снижении концентрации протеинов и фибробла-стов в паравазальных тканях.
МОФФ, благодаря плейотроп-ности, служит универсальным фармакологическим средством, демонстрируя высокую клиническую эффективность у больных со всеми формами и стадиями заболеваний вен [1, 2, 6].
R. Farbiszewski и соавт. выявили снижение антиоксидантной активности варикозно расширенной венозной стенки и, напротив, гиперактивацию антиоксидантных систем при вари-котромбофлебите, что в полной мере объясняет применение флавоноидов при данных заболеваниях [10].
Эффективность МОФФ регистрируется не только при хронических заболеваниях вен. Так, Крылов А.Ю. с соавторами описывают эффективность применения ударных доз препарата при лечении острого вари-котромбофлебита. Доза препарата составляла 3 г/сутки [3].
Наставшева О.Д. с соавторами описывают эффективность применения МОФФ в стандартных дозировках у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [4].
При наличии большого количества материала об эффектах МОФФ и механизмах реализации этих эффектов, недостаточно освещённым остается вопрос об эндотелиотропном действии данного препарата. Данная проблема заслуживает большего внимания в связи с явными тенденциями к переосмыслению взглядов на этиологию и патогенез заболеваний венозной системы в свете теории эндо-телиальной дисфункции (ЭД) [5].
Малочисленные работы рассматривающие МОФФ с позиции его эндо-телиотропных эффектов, остаются весьма противоречивыми во взглядах на механизмы их реализации. Однако в подавляющем большинстве исследований улучшение функционального состояния эндотелия (ФСЭ) на фоне применения препарата объясняется его антиокси-дантными свойствами.
J.E. Freedman и соавт. Объясняют улучшение ФСЭ у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне применения МОФФ увеличением синтеза оксида азота (II) (NO) посредством тромбоцитов, а также снижением оксидативного стресса[12]. F. Violi и соавт. отмечают синергизм среди различных групп флавоноидов по антиоксидантному эффекту, выражающемуся в снижении образования Н2О2 и, тем самым, уменьшением повреждения эндотелиоцитов [14].
D.F. Fitzpatrick и соавт. описывают увеличение NO-зависимого времени релаксации миоцитов артерий при применении флавоноидов на модели L-NAME-индуцированной ЭД, однако не приводят точного механизма реализации данного эффекта [11].
C. Heiss и соавт. отмечают достаточно большое количество точек приложения МОФФ при сердечно -сосудистой патологии на фоне ЭД, наиболее значимыми среди которых являются увеличение синтеза NOпо-средством реактивации эндотелиаль-ной NO-синтазы (eNOS) и антиокси-дантных ферментов [13].
Y. Alptekin и соавт. помимо ан-тиоксидантных эффектов МОФФ отмечают нормализацию липидного профиля на фоне применения данного препарата [7].
M.L. Balestrieri и соавт. выявили снижение содержания фактора активации тромбоцитов в плазме крови, что в комплексе с антиоксидантными свойствами препарата улучшает ФСЭ [9].
E. Anselm и соавт. выявили повышение уровня NOrn фоне активации NOS при применении флавоноидов [8].
Таким образом, на сегодняшний день в вопросе об эндотелиотропных эффектах МОФФ и других флавонои-дах «суммарный вектор» идей направлен сторону их антиоксидант-ных свойств, что кажется весьма логичным, однако требует дальнейшего более детального изучения.
Литература
1. Богачев В.Ю. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин / В.Ю. Богачев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -2013. - Т. 19, № 1. - С. 73-80.
2. Виноградова Т.А. Практическая фитотерапия / Т.А. Виноградова [и др.]. - М.: Эксмо-Пресс, 2001. - 638 с.
3. Крылов А.Ю. Лечение острого варикотромбофлебита нижних конечностей ударными дозами микро-низированного диосмина / А.Ю. Крылов [и др.] // Флебология. - 2010. -Т. 4, № 2. - С. 141-142. - (Материалы VIII научно-практической конференции Ассоциации флебологов России с международным участием).
4. Наставшева О.Д. Эффективность микронизированной флавоно-идной фракции диосмина с геспере-дином у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / О.Д. Наставшева [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -2013. - Т. 19, № 2(Прил.) - С. 274-276. - (Прил. к журн.: Материалы XXVIII Международной конференции: «Новые направления и отдаленные результаты открытых и эндоваскуляр-ных вмешательств в лечении сосудистых больных» (Новосибирск, 2013).
5. Небылицин Ю.С. Дисфункция эндотелия при острой и хронической венозной недостаточности / Ю.С. Небылицин [и др.] // Новости хирургии. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 141-153.
6. Растения для нас: Справочное издание / под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой. - СПб: Учебная книга, 1996. - 653 с.
7. Alptekin Y. The effect of diosmin-hesperidin combination treatment on the lipid profile and oxidative-antioxidative system in high-cholesterol diet-fed rats / Y. Alptekin [et al.] // Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -2011. - Vol. 19, №1. - Р. 55-61.
8. Anselm E. Grapejuiceca uses endothelium-dependent relaxation vi-aaredox-sensitive Src- and Akt-depend entactivation of eNOS / E. Anselm [et al.] // Cardiovascular Research. - 2007.
- Vol. 73, №2. - Р. 404-413.
9. Balestrieri M.L. Modulation by flavonoids of PAF and related phospho-lipids in endothelial cells during oxida-tive stress / M.L. Balestrier, [et al.] // Journal of lipid research. - 2003. -Vol. 44, № 2. - Р. 380-387.
10. Farbiszewski R. Oxygen derived free radicals as mediators of varicose vein damage / R. Farbiszewski [et al.] // Vasc. Endovascular Surg. - 1996.
- Vol. 30. - № 1. - Р. 47-52.
11. Fitzpatrick D.F. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products / D.F. Fitzpatrick [et al.] // Am. J. Physiol. - 1993. -Vol. 265, №2. - Р. 774-778.
12. Freedman J.E. Select flavo-noids and whole juice from purple grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release / J.E. Freed-
man [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, №23. - P. 2792-2798.
13. Heiss C. Flavanols and cardiovascular disease prevention / C. Heiss, C.L. Keen, M. Kelm // Eur. Heart J. -2010. - Vol. 31, №21. - P. 2583-2592.
14. Violi F. Synergism among fla-vonoids in inhibiting platelet aggregation and H2O2 production / F. Violi, P. Pig-natelli, F.M. Pulcinelli // Circulation. -2002. - Vol. 105, №8. - P. 53.
Сведения об авторах
Новиков Алексей Николаевич - аспирант кафедры ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань. E-mail: [email protected].
