CC BY
68
JOURNAL of CHILD Л
NEUROLOGY том 16 / vol. 16 4
DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-49-58 (cc)
Возможности терапии при заболеваниях спектра оптиконевромиелита
Е.С. Новикова
ГБУЗМО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2
Контакты: Екатерина Сергеевна Новикова novikova.ekserg@yandex.ru
Заболевания спектра оптиконевромиелита - редкие хронические аутоиммунные воспалительные демиелинизиру-ющие заболевания центральной нервной системы. Учитывая, что нарастание неврологического дефицита при заболеваниях спектра оптиконевромиелита обусловлено преимущественно повторяющимися обострениями, задачи фармакотерапии включают купирование рецидивов и предупреждение их развития. Информация о показаниях к назначению терапии и потенциальных побочных эффектах препаратов необходима для четкой оценки потенциальных преимуществ и рисков для пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита в каждом индивидуальном случае.
Ключевые слова: заболевания спектра оптиконевромиелита, антитела к миелинолигодендроцитарному гликопро-теину, антитела к аквапорину 4, интерлейкин 6, анти-В-клеточная терапия
Для цитирования: Новикова Е.С. Возможности терапии при заболеваниях спектра оптиконевромиелита. Русский журнал детской неврологии 2021;16(4):49-58. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-49-58.
Possibilities of therapy for neuromyelitis optica spectrum disorders
E.S. Novikova
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia
Contacts: Ekaterina Sergeevna Novikova novikova.ekserg@yandex.ru
Neuromyelitis optica spectrum disorders are rare chronic autoimmune inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. Considering that the increase in neurological deficit in neuromyelitis optica spectrum disorders is mainly due to repeated exacerbations, the goals of pharmacotherapy are represented by the relief of relapses and the prevention of their development. Information about indications for therapy and side effects is necessary to identify the benefits and risks for patients with neuromyelitis optica spectrum disorders in each individual case.
Key words: neuromyelitis optica spectrum disorders, antibodies to myelinoligodendrocyte glycoprotein, antibodies to aquaporin 4, interleukin 6, anti-B-cell therapy
For citation: Novikova E.S. Possibilities of therapy for neuromyelitis optica spectrum disorders. Russkiy zhurnal detskoy nev-rologii = Russian Journal of Child Neurology 2021;16(4):49-58. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-49-58.
Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) — редкие хронические аутоиммунные воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС). Тяжесть течения обусловлена, как правило, повторяющимися аутоиммунными атаками на белок водного канала аквапори-на 4 (AQP4), максимально экспрессируемый в первую очередь в области зрительных нервов и спинного
мозга. Для большинства пациентов характерно рецидивирующее, а не монофазное течение. Обострения часто приводят к слепоте и выраженным парезам, тяжелое обострение может закончиться летально. Среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС ЗСОНМ менее распространены, чем рассеянный склероз, и отличаются высокоспецифическим серологическим биомаркером — иммуноглобулином G к AQP4 (AQP4-IgG),
-D Q.
о
гл LQ
о
NEUROLOGY
выявляемым у 70—80 % пациентов. Поскольку нарастание инвалидизации обусловлено именно тяжестью повторяющихся обострений, основная цель терапии — избежать серьезных инвалидизирующих аутоиммунных атак у пациентов с ЗСОНМ [34].
В большинстве случаев ЗСОНМ ассоциированы с образованием антител к AQP4, однако не менее чем у 10—20 % пациентов с ЗСОНМ не выявляются аутоантитела этого типа. Исследования показали, что у данной подгруппы больных, а также у пациентов с изолированным поперечным миелитом или оптическим невритом выявлялись IgG-антитела к миелино-вому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG). В части случаев не удается выявить какой-либо биомаркер — такие пациенты относятся к сероотрица-тельным [31].
Патогенез. В основе заболевания лежит хронический аутоиммунный процесс. Считается, что у AQP4-положительных пациентов AQP4-IgG проникает в ЦНС путем эндотелиального трансцитоза или в области повышенной проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера (ГЭБ) и связывается с белком трансмембранных водных каналов AQP4 (наиболее распространенными изоформами AQP4 в ЦНС являются М1 и М23, и их относительное количество может вносить вклад в различия по характеру поражения и тяжести заболевания), расположенным на мембране ножек астроцитов, участвующих вместе с капиллярами в формировании ГЭБ, а также на эпендимных клетках ЦНС. Это приводит к повреждению астроцитов, преимущественным механизмом которого служит комплемент-опосредованная цитотоксичность: AQP4-IgG относится к подклассу IgG1, который активирует систему комплемента. Активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса, опосредующего цитотоксическое действие на астроциты путем образования пор на клеточной мембране (ком-плементзависимая цитотоксичность). Также формируются продукты активации комплемента, такие как С3а и С5а, которые усиливают нейровоспаление за счет своих хемотаксических эффектов с инфильтрацией нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов в ткани ЦНС, а также за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности. При нормальном состоянии в ЦНС отсутствует инициатор каскада комплемента СЦ. Следовательно, первоначальное проникновение AQP4-IgG в ЦНС и связывание с астроцитарным AQP4 не активируют комплемент. Независимые от комплемента механизмы важны для патофизиологии ЗСОНМ, особенно для раннего развития повреждений. Взаимодействие AQP4-IgG с астроцитами приводит к усилению регуляции и секреции провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления и окислительного стресса. Эти воспалительные медиаторы могут приводить к активации и пролиферации микроглии,
активации макрофагов и инфильтрации нейтрофи-лов/эозинофилов, наблюдаемой в пораженных тканях ЦНС. Выраженная активация микроглии наблюдается в области area postrema, других областях ствола мозга и очагах поражения спинного мозга у пациентов с ЗСОНМ. Активированная микроглия и макрофаги экспрессируют рецепторы Fc для связывания IgG. Связывание рецепторов Fc с частью Fc AQP4-IgG, связанной с астроцитами, запускает высвобождение цито-токсических соединений и дополнительный астроцитарный фагоцитоз. Связывание AQP4-IgG с астроцитами увеличивает проницаемость ГЭБ, что приводит к дегрануляции естественных клеток-киллеров и дополнительному цитотоксическому воздействию на астроциты. Последующее разрушение ГЭБ и секреция провоспалительных цитокинов [47] и хемокинов приводят к привлечению гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов, которые в дальнейшем разрушают ГЭБ и вторично повреждают олигодендро-циты (которые не экспрессируют AQP4), вызывая де-миелинизацию, потерю нейронов и т. д. [23, 31]. Одним из цитокинов, выделяемых поврежденными клетками, является интерлейкин 6 (ИЛ-6) — первичный регулятор острого и хронического воспаления, способствующий возникновению и поддержанию различных аутоиммунных и воспалительных заболеваний. ИЛ-6 может влиять на активность заболевания при ЗСОНМ, способствуя выживанию плазмобластов и таким образом стимулируя секрецию AQP4-IgG, а также снижая целостность и функциональность ГЭБ и увеличивая дифференци-ровку и активацию провоспалительных Т-лимфоцитов. Получены данные, что уровень ИЛ-6 достоверно повышен в цереброспинальной жидкости и сыворотке пациентов с ЗСОНМ [27,36,48]. Количество ИЛ-6 коррелирует с уровнем AQP4-IgG и уровнем глиального фибриллярного белка — индикатора повреждения астро-цитов [49]. В одном из исследований концентрация ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости, равная 7,8 пг/мл, была предложена в качестве оптимального порогового значения для диагностики ЗСОНМ [50]. Показано, что инги-бирование ИЛ-6 улучшает контроль над заболеванием. Следовательно, рецептор ИЛ-6 (KH-6R) представляет собой многообещающую терапевтическую мишень для предотвращения рецидивов ЗСОНМ.
Хотя этиология и механизмы, запускающие продукцию аутоантител к AQP4 при ЗСОНМ, окончательно неясны, B-клетки определенно играют важную роль в патофизиологии. Производство патогенных высокоаффинных AQP4-IgG требует наличия В-клеток памяти, аутореактивных по отношению к AQP4, для последующей дифференциации в плазмобласты и зрелые плазматические клетки (клетки, секретирующие антитела), которые будут продуцировать AQP4-IgG. Было показано, что в периферической крови пациентов с ЗСОНМ, сероположительных по AQP4-IgG,
NEUROLOGY
увеличивается количество плазмобластов. Поскольку ритуксимаб (off-label) эффективен у пациентов с ЗСОНМ без значительного падения сывороточных титров AQP4-IgG, B-клетки, вероятно, вносят вклад в патофизиологию ЗСОНМ посредством других механизмов. Данные механизмы включают секрецию провоспали-тельных цитокинов и презентацию антигена для активации Т-клеток путем представления аутоантигена через главный комплекс гистосовместимости класса II с последующим развитием Т-клеток в AQP4-ауто-реактивные CD4+-Т-фолликулярные вспомогательные клетки [31].
Заболевание спектра оптиконевромиелита с антителами к MOG клинически характеризуется преимущественным поражением зрительного нерва и спинного мозга во время обострений. На его долю приходится до 40 % пациентов с ЗСОНМ, которые являются серо-отрицательными в отношении антител к AQP4. Однако в отличие от AQP4, который является астроцитарным белком, MOG экспрессируется на внешней поверхности миелина в ЦНС. Таким образом, иммуноопосредован-ные атаки против MOG, по-видимому, носят в первую очередь демиелинизирующий характер по сравнению с AQP4-сероположительным ЗСОНМ [7, 40].
Критерии диагностики. Сероположительность IgG к AQP4 в контексте воспалительного поражения ЦНС во время обострения, особенно в области зрительного нерва или спинного мозга, — это все, что требуется для подтверждения диагноза ЗСОНМ на основе новейших клинических критериев. Сероотрицательность для IgG к AQP4 требует соответствия различным дополнительным критериям [54].
Диагностические критерии ЗСОНМ. Идентификация AQP4-IgG в 2004 г. значительно облегчила дифференциацию ЗСОНМ от рассеянного склероза [33]. В 2006 г. выявление AQP4-IgG было включено в пересмотренные критерии диагностики ЗСОНМ [54]. Предпочтительным методом лабораторной идентификации является определение антител к AQP4 методом клеточной презентации антигена, обладающим наибольшей чувствительностью и специфичностью по сравнению с иммуноферментным анализом [24, 41]. Диагностические критерии ЗСОНМ с AQP4-IgG:
1) по крайней мере 1 клиническое проявление;
2) положительный тест на AQP4-IgG с использованием наилучшего доступного метода обнаружения;
3) исключение альтернативного диагноза. Диагностические критерии для ЗСОНМ без AQP4-
IgG или ЗСОНМ с неизвестным статусом AQP4-IgG:
1) по крайней мере 2 основных клинических проявления, возникшие в результате одного или нескольких обострений и отвечающие всем следующим требованиям:
а) по крайней мере 1-м основным клиническим проявлением должен быть оптический неврит,
острый распространенный поперечный миелит или синдром area postrema;
b) диссеминация в пространстве (2 или более различных клинических проявлений);
c) выполнение дополнительных требований к магнитно-резонансной томограмме (МРТ), если это применимо;
2) отрицательные тесты на AQP4-IgG с использованием наилучшего доступного метода обнаружения или в случае, когда тестирование недоступно;
3) исключение альтернативного диагноза. Основные клинические проявления:
1) оптический неврит;
2) острый миелит;
3) синдром area postrema: эпизод необъяснимой икоты или тошноты и рвоты;
4) острый стволовой синдром;
5) симптоматическая нарколепсия или острый диэн-цефальный синдром с ЗСОНМ-типичными очагами поражения на МРТ;
6) церебральный синдром с ЗСОНМ-типичными зонами поражения головного мозга на МРТ. Дополнительные требования к МРТ для ЗСОНМ
без AQP4-IgG и ЗСОНМ с неизвестным AQP4-IgG статусом:
1) оптический неврит: требуется МРТ головного мозга, демонстрирующая нормальные результаты либо только неспецифические изменения белого вещества, или МРТ зрительного нерва с Т2-гипер-интенсивным очаговым поражением или накоплением контрастного препарата в режиме Т1-взве-шенных изображений, распространяющимся на более чем 1/2 длины зрительного нерва или вовлекающим хиазму;
2) острый миелит: требуется ассоциированное интра-медуллярное поражение на МРТ, распространяющееся на 3 или более смежных сегментов (распространенный поперечный миелит), или 3 или более смежных сегментов фокальной атрофии спинного мозга у пациентов с острым миелитом в анамнезе;
3) синдром area postrema: требуется ассоциированное поражение дорсального отдела продолговатого мозга/area postrema;
4) острый стволовой синдром: требуется наличие периэпендимального поражения в области ствола мозга.
Лечение ЗСОНМ. Учитывая, что прогрессирование инвалидизации при ЗСОНМ в значительной степени связано с последствиями повторяющихся обострений, цели фармакотерапии состоят в эффективном купировании обострений (включая самый первый эпизод) и предотвращении будущих рецидивов.
Информация о показаниях к назначению терапии и потенциальных побочных эффектах лекарств необходима для четкой оценки потенциальных
-D Q.
о
гл
LQ
о
NEUROLOGY
преимуществ и рисков для пациентов с ЗСОНМ в каждом индивидуальном случае. Особые состояния, такие как беременность и коморбидность других аутоиммунных заболеваний, требуют дополнительной заботы и тщательного ухода. Будущие направления терапии, вероятно, будут включать идентификацию клинически полезных биомаркеров для прогнозирования рецидива и мониторинга терапевтического ответа, а также разработку эффективных лекарств с минимальными побочными эффектами, особенно оппортунистических инфекций, осложненных длительной иммуносупрессией.
Терапия обострений. Быстрое и эффективное лечение обострений имеет решающее значение для ускорения выздоровления, уменьшения неврологического дефицита и улучшения функционального результата. В табл. 1 представлены основные доступные методы лечения обострений ЗСОНМ [42, 48].
Терапия обострения заболевания осуществляется высокими дозами глюкокортикостероидов (ГКС): ме-тилпреднизолон 1000 мг /сут внутривенно капельно от 5 до 7 сут с последующим переводом на перораль-ный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут.
Недавние исследования показали, что внутривенное введение метилпреднизолона может улучшить остроту зрения и сохранить толщину слоя нервных волокон сетчатки при оптическом неврите, связанном с ЗСОНМ, а отсрочка лечения ГКС связана с неблагоприятными исходами (в отношении нарушения зрения) [37].
В случае неэффективности внутривенного введения глюкокортикостероидов (при отсутствии клинического улучшения после 3 дней пульс-терапии) необходимо проведение сеансов плазмафереза (максимально до 7 сеансов через день), рекомендуемый объем замещаемой плазмы крови составляет 30—35 мл/кг массы тела пациента во время каждого сеанса [4]. Возможные побочные эффекты плазмафереза включают инфекции, ассо-
циированные с установкой катетера, гипотензию, коагу-лопатии и электролитные нарушения.
Иммуносорбция — метод из области терапевтического афереза, альтернативный плазмаферезу в тех случаях, когда плазмаферез противопоказан или недоступен. Во время иммуносорбции фракция плазмы отделяется и затем проходит колонку экстракорпорального контура, в котором в качестве иммуносорбентов используются триптофан или протеин A. Этот процесс обеспечивает быстрое удаление иммуноглобулинов и компонентов комплемента, в то время как альбумин и факторы свертывания сохраняются [13].
Терапия внутривенными иммуноглобулинами иногда рассматривается как вариант лечения при обострениях ЗСОНМ, особенно у пациентов с противопоказаниями к терапии ГКС и применению афереза. Возможные механизмы иммуномодулирующего действия внутривенных иммуноглобулинов включают блокаду клеточных рецепторов, нейтрализацию цитоки-нов, комплементов и аутоантител, а также модуляцию иммунных эффекторных клеток [47].
Предотвращение обострений. В течение длительного времени с целью предотвращения рецидивов обострений использовалась иммуносупрессивная терапия off-label, поскольку ранее была показана эффективность некоторых из препаратов при других аутоиммунных заболеваниях, опосредованных наличием антител. Примерами таких препаратов могут сужить ритукси-маб, микофенолата мофетил, азатиоприн и преднизо-лон. Консенсусные рекомендации по лечению были основаны на нескольких наблюдательных клинических исследованиях, в которых отсутствовали маскирующие или контрольные группы; тем не менее все эти исследования показали, что подавление иммунитета в целом предотвращает рецидивы по сравнению с отсутствием иммунодепрессантов.
Таблица 1. Основные доступные методы лечения обострений заболеваний спектра оптиконевромиелита Table 1. The main available methods of treatment of exacerbations of neuromyelitis optica spectrum disorder
Препарат/метод лечения Доза, курс
^■
Метилпреднизолон Methylprednisolone 1000 мг внутривенно капельно № 5—7 1000 mg intravenous drip No. 5—7
Плазмаферез Plasmapheresis Рекомендуемый объем замещаемой плазмы крови 30—35 мл/кг массы тела пациента во время каждого сеанса (максимально до 7 процедур) The recommended volume of blood plasma to be replaced is 30—35 ml/kg of the patient's body weight during each session (up to a maximum of 7 procedures)
Внутривенное введение иммуноглобулина Intravenous immunoglobulin 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней 0.4 g/kg/day for 5 days
Иммуносорбция Immunosorption См. в тексте статьи See in the text of the article
NEUROLOGY
Открытие антител к AQP4 инициировало исследование механизмов, посредством которых происходит повреждение астроцитов, что в итоге привело к идентификации важнейших иммунологических мишеней, среди которых система терминального комплемента, рецептор ИЛ-6 и В-клетки. В табл. 2 представлены основные препараты, доступные для предотвращения обострений ЗСОНМ.
Глюкокортикостероиды. Как правило, пероральный прием ГКС сочетается с использованием одного из им-муносупрессивных препаратов. Цель применения ГКС — стабилизация состояния пациента с дальнейшей постепенной отменой гормональной терапии и предотвращение появления побочных эффектов (гипертония, сахарный диабет, остеопороз, синдром Кушинга, повышенный риск инфекционных заболеваний; редкие побочные эффекты — эйфория и психоз) [4].
Азатиоприн (off-label) — препарат из группы антиметаболитов, аналог пурина, который блокирует синтез ДНК в особенно быстро пролиферирующих В- и Т-лим-
фоцитах и таким образом осуществляет иммуносупрес-сию; применялся ранее в качестве одного из препаратов 1-й линии для лечения ЗСОНМ. Азатиоприн начинают принимать в дозе 25—50 мг/сут и постепенно повышают дозу до 2,5—3,0 мг/кг/сут. Для достижения эффекта может потребоваться 4—6 мес, и в этот период обычно требуется дополнительный пероральный ГКС (как правило, преднизолон в дозе 1 мг/кг/день). Из нежелательных явлений — панцитопения, лекарственный гепатит. Один из наиболее опасных побочных эффектов — развитие лимфомы [21].
Микофенолата мофетил (off-label) — обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, которая участвует в синтезе гуанозиновых нуклеотидов, обратимо ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначается для перорального приема (1—3 г/сут) и, как правило, применяется в случае плохой переносимости азатиоприна. Из нежелательных явлений наиболее часто отмечаются головная боль, запоры, выпадение волос, диарея, боль в животе и лейкопения,
Таблица 2. Основные препараты, доступные для предотвращения обострений заболеваний спектра оптиконевромиелита Table 2. The main drugs available for the prevention of exacerbations of neuromyelitis optica spectrum disorder
Группа Препараты
Group Drugs
Глюкортикостероиды Азатиоприн (off-label) Микофенолата мофетил (off-label) Метотрексат (off-label) Циклоспорин А (off-label)
Такролимус (off-label) Митоксантрон (off-label) Иммунодепрессашы Циклофосфамид (off-label)
I^rnosuppress^te Glucorticosteroids
Azathioprine (off-label) Mycophenolate mofetil (off-label) Methotrexate (off-label) Cyclosporin A (off-label)
Tacrolimus (off-label) Mitoxantrone (off-label) Cyclophosphamide (off-label)
Ритуксимаб (off-label)
Анти-В-клеточная терапия Инебилизумаб
Anti-B cell therapy Rituximab (off-label)
Inebelizumab
Сатрализумаб
Препараты, блокирующие рецепторы ИЛ-6 Тоцилизумаб (off-label)
IL-6 receptor blockers Satralizumab
Tocilizumab (off-label)
Препараты, блокирующие действие системы Экулизумаб
комплемента Eculizumab
Complement inhibitors
Внутривенные иммуноглобулины
Intravenous immunoglobulins
NEUROLOGY
также зафиксировано тератогенное действие препарата [43,47].
Циклофосфамид. Циклофосфамид (off-label) — неспецифический иммуносупрессивный препарат алкилиру-ющего типа действия, влияющий на функции как Т-, так и В-клеток. Данные литературы относительно рекомендуемой дозы препарата разнятся от 7 до 25 мг/кг каждый месяц в течение 6 мес. Целесообразно рассматривать данный вид терапии при ассоциации ЗСОНМ с системной красной волчанкой, синдромом Шегрена. Из нежелательных явлений — геморрагический цистит, тошнота, диарея, лейкопения [43].
Циклоспорин А и такролимус. Циклоспорин А (offlabel) вызывает ингибирование транслокации факторов транскрипции, что приводит к снижению активации транскрипции ИЛ-2, TNFa, ИЛ-3, ИЛ-4, CD40, GM-CSF и IFNy и, в конечном счете, к снижению пролиферации Т-клеток. Тремор, гипертония и нефротоксичность являются значимыми побочными эффектами циклоспорина А. Такролимус, препарат с аналогичными механизмами действия, приводит к ингибированию передачи сигнала Т-лимфоцитами и транскрипции ИЛ-2 [43].
Метотрексат (off-label) проявляет свою иммуносу-прессивную активность за счет ингибирования диги-дрофолатредуктазы, что приводит к повышенной чувствительности Т-клеток к апоптозу, благодаря чему достигается противовоспалительное и иммуномодули-рующее действие. Применяется в комбинации с пред-низолоном: средняя доза метотрексата составляет от 17,5 до 50 мг/нед внутривенно, преднизолон назначается из расчета 1 мг/кг/сут. Цитопения, включая пан-цитопению, и дозозависимая гепатотоксичность, приводящая к жировой болезни печени, фиброзу и даже циррозу, являются важными осложнениями терапии данным препаратом [47].
Митоксантрон (off-label) — синтетический противоопухолевый препарат, который интеркалирует с ДНК, вызывая одно- и двухцепочечные разрывы, подавляет репарацию ДНК посредством ингибирования топои-зомеразы II, таким образом снижая Т- и В-клеточный иммунитет. Митоксантрон в дозе 12 мг/м2 площади поверхности тела вводят внутривенно капельно медленно ежемесячно в течение 3—6 мес с последующими инфузиями 6—12 мг/м2 каждые 3 мес. Максимальная кумулятивная доза митоксантрона составляет 100— 120 мг/м2 площади поверхности тела. Митоксантрон — достаточно токсичный препарат, при его применении существует риск развития агранулоцитоза, кардиоми-опатии, оппортунистических инфекций. У женщин возможно развитие аменореи. Также существует риск развития острого лейкоза, поэтому применение данного препарата требует особенно тщательного контроля за нежелательными явлениями. Учитывая ограниченность применения данного метода, целесообразно рассматривать его назначение в качестве терапии
2-й линии, когда другие методы лечения оказались недостаточно эффективными [43].
Экулизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к С5-компоненту комплемента. Данный препарат первым был официально зарегистрирован для терапии ЗСОНМ с наличием антител к AQP4. Система комплемента играет важную роль в иммунопатогенезе ЗСОНМ, что было подтверждено рядом исследований. Экулизумаб ингибирует концевой белок комплемента (C5), предотвращая его расщепление на субъединицы C5a и C5b, оказывающие провоспалительное действие и ответственные за формирование мембраноатакующего комплекса [26, 46, 51]. В ходе клинических испытаний препарата было показано уменьшение риска обострений. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль и назофа-рингит. Рекомендовано принимать 900 мг препарата каждую неделю в течение первых 4 нед, далее 1200 мг каждые 14 дней посредством внутривенной инфузии (время инфузии в среднем составляет от 25 до 45 мин). Применение экулизумаба ассоциировано с повышенным риском развития менингококковой инфекции, поэтому перед началом терапии все пациенты должны пройти вакцинацию [23, 34].
Анти-В-клеточная терапия. Растущее количество информации о роли В-клеток в адаптивном иммунном ответе делает В-клетки важной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях. Анти-В-кле-точная терапия занимает все более значительное место в патогенетическом лечении демиелинизирующих заболеваний ЦНС, являясь важным составляющим компонентом препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза. Наиболее активно внедряются антитела к CD20-дифференцировочному рецептору на поверхности В-клеток [19, 23].
Ритуксимаб (off-label) — химерное моноклональное антитело, нацеленное на CD20, первоначально разработанное для лечения В-клеточной лимфомы. Применение ритуксимаба быстро приводит к заметному истощению пула CD20+-B-клеток из-за опосредованной комплементом и клетками цитотоксичности [16]. CD20 представляет собой активированный гликозили-рованный трансмембранный фосфопротеин, экспрессия которого начинается несколько позже и теряется несколько раньше во время развития и дифференци-ровки В-клеток, чем экспрессия CD19. CD20 участвует в активации, дифференцировке и транспорте кальция В-клеток, а дефицит CD20 у человека приводит к снижению способности вызывать ответ В-клеток на независимые от Т-клеток антигены.
Ритуксимаб (off-label) рекомендован в качестве поддерживающей терапии 1-й линии при ЗСОНМ в рекомендациях Европейской федерации неврологических обществ 2010 г. [43] и рекомендациях 2014 г.
NEUROLOGY
исследовательской группы по ЗСОНМ NEMOS [47]. При ЗСОНМ нет стандартизированного протокола лечения ритуксимабом, и в клинической практике его применение определяется опытом отдельного невролога и центра. Существует общее мнение, что фаза индукции должна состоять из инфузии 2 г в виде 2 доз по 1 г с интервалом 2 нед или 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 нед. Подходы к поддерживающей терапии противоречивы — в разных центрах применяются разные протоколы [39, 57].
Известно, что старт анти-В-клеточной терапии сопряжен с риском обострения заболевания, поэтому целесообразно проводить инфузию ритуксимаба на фоне перорального приема ГКС. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: инфузионные реакции разной степени выраженности, лейкопения, инфекции мочевыделительной системы и верхних дыхательных путей [15].
Инебилизумаб (препарат не зарегистрирован в РФ для терапии ЗСОНМ) — гуманизированное монокло-нальное антитело к рецептору CD19+-В-лимфоцитов, препарат был зарегистрирован для терапии ЗСОНМ с AQP4-IgG. CD19 представляет собой трансмембранный гликопротеин I типа, который принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов. Он экспрессируется на ранних про-В-клетках, поздних про-В-клетках, В-клетках памяти, плазмобластах и некоторых плазматических клетках, последние из которых являются основным клеточным источником защитных, высокоспецифичных антител, а также аутоантигенспецифических антител. CD19 влияет на активацию и дифференцировку В-лим-фоцитов посредством модуляции передачи сигналов рецепторов на В-лимфоцитах. CD19 важен для установления оптимизированных иммунных ответов путем модуляции антигеннезависимого развития В-клеток и индуцированной иммуноглобулином активации В-лимфоцитов. Дефицит CD19 у экспериментальных животных и людей приводит к нарушению гуморальных реакций и общей повышенной восприимчивости к инфекции [22]. Применение инебилизумаба оказывает иммуносупрессивное действие путем влияния на В-клетки, а также ингибирующее действие на синтез и секрецию AQP4-IgG секретирующими антитела клетками. Инебилизумаб вводится внутривенно капельно 1 курс в 1-й и 15-й день суммарно 600 мг, при этом во время 1 курса с целью предотвращения развития обострения дополнительно назнается гормональная терапия. Поскольку истощение В-клеток может быть связано с обострением в начале лечения, целесообразно назначение перорального преднизо-лона 20 мг/сут или эквивалентного ГКС в период с 1-го по 14-й день с постепенным снижением дозы до 21-го дня, чтобы свести к минимуму риск рецидива сразу после 1-го курса лечения инебилизумабом. Поддерживающая доза препарата составляет 300 мг. Среди
нежелательных явлений наиболее часто отмечались ин-фузионные реакции [17].
Терапия, нацеленная на рецептор ИЛ-6 (блокада сигнальной системы ИЛ-6). Тоцилизумаб (off-label). К сожалению, примерно у 20 % пациентов с ЗСОНМ развивается рецидив, несмотря на полное истощение В-клеток [28, 29]. В таких случаях возможно рассмотреть вопрос о применении препаратов, направленных на блокирование рецепторов ИЛ-6, которые показали свою эффективность у пациентов с агрессивным течением ЗСОНМ и множественной лекарственной резистентностью [5, 9]. Средняя терапевтическая доза составляет 6—8 мг/кг массы тела ежемесячно внутривенно капельно. Из побочных явлений были отмечены повышение уровня холестерина, инфекции, тромбоз глубоких вен и нейтропения.
Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, вводимое подкожно, которое связывает как мембраносвязанные, так и растворимые рецепторы ИЛ-6, блокируя пути передачи сигналов ИЛ-6, участвующих в воспалении. Препарат был создан специально для лечения ЗСОНМ и разработан с использованием технологии рециркуляции антител, которая продлевает период нахождения препарата в плазме [25, 45]. ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах. ИЛ-6 способствует диф-ференцировке наивных Т-клеток в Т-хелперы, которые в присутствии ИЛ-6 в дальнейшем стимулируют дифференциацию В-клеток в плазмобласты, которые, в свою очередь, продуцируют антитела к AQP4. ИЛ-6 также повышает проницаемость ГЭБ, облегчая проникновение антител к AQP4 и проникновение воспалительных клеток в ЦНС.
Согласно данным, полученным в ходе рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования III фазы для изучения эффективности сатрализумаба, добавленного к лечению иммуноде-прессантами у пациентов с ЗСОНМ (SAkuraSky), са-трализумаб приводил к более низкому риску рецидива, чем плацебо. В протоколе приняли участие 83 пациента в возрасте от 12 до 84 лет, соответствовавшие критериям диагноза ЗСОНМ, как AQP4-IgG-серополо-жительные, так и сероотрицательные, рандомизация проводилась в соотношении 1:1. Исследование достигло своей основной конечной точки с 62 % снижением риска развития рецидива, причем в подгруппе се-роположительных пациентов вероятность обострения снижалась на 78 % [45]. Эффективность и безопасность сатрализумаба в монотерапии была оценена в III фазе рандомизированного двойного слепого плацебоконт-ролируемого исследования (SAkuraStar): 95 пациентов в возрасте от 18 до 74 лет, с любым серологическим статусом AQP4-IgG, были рандомизированы в соотношении
NEUROLOGY
2:1 для приема либо сатрализумаба (120 мг подкожно), либо плацебо. Исследование SAkuraStar достигло своей основной конечной точки с 55 % снижением риска рецидива, причем в подгруппе пациентов с AQP4-IgG-сероположительным ЗСОНМ эффективность достигла 74 % [25, 45]. Важной особенностью исследования SakuraSky являлось участие пациентов в возрасте от 12 до 17 лет; 7 пациентов подросткового возраста были включены в двойной слепой период исследования (са-трализумаб (и = 4); плацебо (п = 3)), и все 7 пациентов продолжали получать сатрализумаб в период открытой фазы. Эффективность у взрослых и подростков оказалась сопоставимой. Профиль безопасности препарата у пациентов подросткового возраста соответствовал профилю, наблюдаемому в общей популяции [25, 45, 56].
Синдромы боли и усталости встречаются у большинства пациентов с ЗСОНМ и описаны у пациентов с антителами к MOG [56]. Поскольку во многих случаях эти симптомы недостаточно контролируются и, следовательно, значительно влияют на качество повседневной жизни пациентов, существует представление о том, что тар-гетная терапия блокаторами рецепторов ИЛ-6 может иметь положительное влияние на восприятие боли, помимо снижения частоты рецидивов [6, 7].
Препарат вводится подкожно. Начальная доза — 3 инъекции по 120 мг 1 раз в 2 нед, затем по 120 мг каждые 4 нед. Частота нежелательных явлений в исследовании SAkuraSky была сопоставима в группе исследуемого препарата и группе плацебо; наиболее часто встречались инфекции мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, а также назофарингит [25, 51].
Иммуноглобулины. Возможно применение инфузий человеческого иммуноглобулина в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, затем 0,4—1,0 г/кг/сут каждые 2—3 мес. Данный вариант терапии предупреждения обострений целесообразен для применения у пациентов с рецидивирующими инфекциями на фоне терапии иммуноде-прессантами [4].
Таким образом, в настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата для лечения ЗСОНМ, сероположительного по антителам к AQP4: сатра-лизумаб и экулизумаб. При этом терапия анти-MOG-сероположительных пациентов и пациентов с серо-отрицательным статусом окончательно не регламентирована. Лечение пациентов, сероотрицательных по антителам к AQP4, часто остается в рамках off-label [43, 47, 52].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
.о
Q.
О гл LQ О
1. Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Щукин И.А. и др. Офатумумаб — новый препарат для лечения рассеянного склероза. Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(7 вып. 2):1-8. [Boyko A.N., Smirnova N.F., Shchukin I.A. et al. Ofatumumab is a new drug for the treatment of multiple sclerosis. Zhurnal nevro-logii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry S.S. Korsakov 2021;121(7 issue 2):1-8. (In Russ.)].
2. Котов А.С., Новикова Е.С., Меткече-кова Ю.В. Клинический полиморфизм демиелинизирующих заболеваний, ассоциированных с антителами к MOG. Журнал неврологии и психиатрии
им. С.С. Корсакова 2020;120(12):95-101. [Kotov A.S., Novikova E.S., Metkechekova Yu.V. Clinical polymorphism of anti-MOG-associated demyeli-nating diseases. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry S.S. Korsakov 2020;120(12):95-101. (In Russ.)].
3. Котов С.В., Новикова Е.С., Котов А.С. Анти-В-клеточная терапия у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевро-миелита. Неврология, нейропсихиа-трия, психосоматика 2021;13(4):18—24.
[Kotov S.V., Novikova E.S., Kotov A.S. Anti-B-cell therapy in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders. Nevrologiya, neyropsihiatriya, psihosomatika = Neurology, neuropsy-chiatry, psychosomatics 2021;13(4):18-24. (In Russ.)].
4. Симанив Т.О., Васильев А.В., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н. Опти-комиелит и заболевания спектра опти-конейромиелита. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(10вып. 2):35-48. [Simaniv T.O., Vasiliev A.V., Askarova L.Sh., Zakharova M.N. Opticomyelitis
and diseases of the opticoneuromyelitis spectrum. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry S.S. Korsakov 2019;119(10 issue 2):35-48. (In Russ.)].
5. Araki M., Aranami T., Matsuoka T. et al. Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Mod Rheumatol 2013;23:827-31. DOI: 10.1007/s10165-012-0715-9.
6. Asseyer S., Cooper G., Paul F. Pain
in NMOSD and MOGAD: a systematic literature review of pathophysiology, symptoms and current treatment strategies.
Front Neurol 2020;11:778. DOI: 10.3389/fneur.2020.00778.
7. Asseyer S., Schmidt F., Chien C. et al. Pain in AQP4-IgG-positive and MOG-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler J Exp Transl Clin 2018;4(3):2055217318796684. D0I:10.1177/2055217318796684.
8. Ataie-Kachoie P., Pourgholami M.H., Morris D.L. Inhibition of the IL-6 signaling pathway: a strategy to combat chronic inflammatory diseases
and cancer. Cytokine Growth Factor
Rev 2013;24:163-73.
DOI: 10.1371/journal.pone.0060817.
9. Ayzenberg I., Kleiter I., Schroder A., Hellwig K. el al. Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica non responsive to anti-CD20 therapy. JAMA Neurol 2013;70:394-7. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.1246.
10. Baker D., Pryce G., James L.K. et al. The ocrelizumab phase II extension trial suggests the potential to improve the risk: Benefit balance in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2020;44:102279. DOI: 10.1016/j.msard.2020.102279.
11. Beekman J., Keisler A., Pedraza O. et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder: patient experience and quality of life. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
RUSSIAN JOURNAL of
CHILD NEUROLOGY
2019;6(4):e580.
DOI: 10.1212/NXI.0000000000000580.
12. Bennett J.L., O'Connor K.C., Bar-Or A. et al. B lymphocytes in neuromyelitis optica. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(3):1—11.
DOI: 10.1212/NXI.0000000000000104.
13. Braun N., Risler T. Immunoadsorption as a tool for the immunomodulation
of the humoral and cellular immune system in autoimmune disease. Ther Apher 1999;3:240-5. DOI: 10.1046/j.1526-0968.1999.00155.x.
14. Chavarro V.S., Mealy M.A., Simpson A. et al. Insufficient treatment of severe depression in neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;e286.
DOI: 10.1212/NXI.0000000000000286.
15. Ciron J., Audoin B., Bourre B. et al. Recommendations for the use
of Rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders. Rev Neurol 2018;174(4):255-64. DOI: 10.1016/j.neurol.2017.11.005.
16. Collongues N., Brassat D., Maillart E. et al. Efficacy of rituximab
in refractory neuromyelitis optica. Mult Scler J 2016;22:955-9. DOI: 10.1177/1352458515602337.
17. Cree B.A., Bennett J.L., Kim H.J. et al. Inebilizumab for the treatment
of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet 2019;394:1352-63. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31817-3.
18. Damato V., Evoli A., Iorio R. Efficacy and safety of rituximab therapy in neuro-myelitis optica spectrum disorders:
a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol 2016;73:1342-8. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.1637.
19. De Souza Moraes A., Brum D.G., Ierich J.C. et al. A highly specific and sensitive nanoimmunosensor
for the diagnosis of neuromyelitis optica spectrum disorders. Scientific Rep 2019;9(1):1-9.
DOI: 10.1038/s41598-019-52506-w.
20. Dienz O., Eaton S.M., Bond J.P. et al. The induction of antibody production by IL-6 is indirectly mediated by IL-21 produced by CD4+ T cells. J Exp Med 2009;206:69-78.
DOI: 10.1038/s41598-019-52506-w.
21. Espiritu A.I. Efficacy and tolerability of azathioprine for neuromyelitis optica spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Mult Scler
Rel Disord 2019;33:22-32. DOI: 10.1016/j.msard.2019.05.011.
22. Forsthuber T.G., Cimbora D.M., Ratchford J.N. et al. B cell-based therapies in CNS autoimmunity: differentiating CD19 and CD20
as therapeutic targets. Ther Adv Neurol Disord 2018;11:175628641876169. DOI: 10.1177/1756286418761697.
23. Frampton J.E. Eculizumab: A review
in neuromyelitis optica spectrum disorder.
Drugs 2020;80(7):719-27.
DOI: 10.1007/s40265-020-01297-w.
24. Fryer J.P., Lennon V.A., Pittock S.J. et al. AQP4 autoantibody assay performance in clinical laboratory service. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2014;1(1). DOI: 10.1212/NXI.0000000000000011.
25. Gao Y., Zhang B., Yang J. Satralizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders. Ann Pharmacother 2021;55(9):1167-71. DOI: 10.1177/1060028020976669.
26. Hinson S.R., McKeon A., Fryer J.P. et al. Prediction of neuromyelitis optica attack severity by quantitation of complement-mediated injury to aquaporin4expressing cells. Arch Neurol 2009;66:1164-67. DOI: 10.1001/archneurol.2009.188.
27. Icoz S., Tuzun E., Kurtuncu M. et al. Enhanced IL-6 production in aquaporin-4 anti- body positive neuromyelitis optica patients. Int J Neurosci 2010;120:71-5. DOI: 10.3109/00207450903428970.
28. Jacob A., Weinshenker B.G., Violich I. et al. Treatment of neuromyelitis optica
with rituximab: Retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2008;65:1443-8. DOI: 10.1001/archneur.65.11.noc80069.
29. Kim S.H., Kim W., Li X.F. et al. Repeated treatment with rituximab based
on the assessment of peripheral circulating memory B cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2 years. Arch Neurol 2011;68:1412-20. DOI: 10.1001/archneurol.2011.154.
30. Kimbrough D., Fujihara K., Jacob A. et al. Treatment of neuromyelitis optica: Review and recommendations.
Mult Scler Relat Disord 2012;1:180-7. DOI: 10.1016/j.msard.2012.06.002.
31. Kitley J., Waters P., Woodhall M. et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligoden-drocyte glycoprotein antibodies. JAMA Neurol 2014;71(3):276.
DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.5857.
32. Lee C., Ka-Fung H., Chiu P. et al. Differential brainstem atrophy patterns in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders. J Magn Reson Imaging 2017;47(6):1601-9. DOI: 10.1002/jmri.25866.
33. Lennon V.A., Wingerchuk D.M., Kryzer T.J. et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitisoptica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:2106-12.
DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17551-X.
34. Levy M., Fujihara K., Palace J.
New therapies for neuromyelitis optica spectrum disorder. Lancet Neurol
2021;1:60-7. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30392-6.
35. Lunemann J., Nimmerjahn F., Dalakas M.C. Intravenous immunoglobulin in neurology. Mode of action and clinical efficacy.
Nat Rev Neurol 2015;11:80-9. DOI: 10.1038/nrneurol.2014.253.
36. Matsushita T., Tateishi T., Isobe N. et al. Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles
in neuromyelitis optica relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis. PLoS One 2013;8:e61835. DOI: 10.1371/journal.pone.0061835.
37. Nakamura M., Nakazawa T., Doi H. et al. Early high-dose intravenous methyl-prednisolone is effective in preserving retinal nerve fiber layer thickness in patients with neuromyelitis optica. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248: 1777-85. DOI: 10.1007/s00417-010-1344-7.
38. Palanichamy A., Jahn S., Nickles D. et al. Rituximab efficiently depletes increased CD20-expressing T cells
in multiple sclerosis patients. J Immunol 2014;193:580-6. DOI: 10.4049/jimmunol.1400118.
39. Pellkofer H.L., Krumbholz M., Berthele A. et al. Long-term follow-up of patients with neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab. Neurology 2011;76:1310-5.
DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182152881.
40. Salama S., Khan M., Pardo S. et al. MOG antibody-associated encepha-lomyelitis/encephalitis. Mult Scler
J 2019;25(11):1427-33.
DOI: 10.1177/1352458519837705.
41. Sato D.K., Nakashima I., Takahashi T. et al. Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria
for NMO spectrum disorders. Neurology 2013;80(24):2210-6. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318296ea08.
42. Schuh E., Berer K., Mulazzani M. et al. Features of human CD3+CD20+ T cells. J Immunol 2016;197:1111-7.
DOI: 10.4049/jimmunol.1400118.
43. Sellner J., Boggild M., Clanet M. et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica. Eur J Neurol 2010;17:1019-32. DOI: 10.1038/s41598-019-52506-w.
44. Stiebel-Kalish H., Hellmann M.A., Mimouni M. et al. Does time equal vision in the acute treatment of a cohort of AQP4 and MOG optica neuritis? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2019;6:e572. DOI: 10.1212/ NXI.0000000000000572.
45. Traboulsee A., Greenberg B.M., Bennett J.L. et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuro-myelitis optica spectrum disorder: A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet
.a
Q.
О rn LQ О
RUSSIAN JOURNAL of
CHILD NEUROLOGY
Neurol 2020;19:402-12.
DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30078-8.
46. Tradtrantip L., Felix C.M., Spirig R. et al. Recombinant IgG1 Fc hexamers block cytotoxicity and pathological changes
in experimental in vitro and rat models of neuromyelitis optica. Neuropharmacology 2018;133:345-53. DOI: 10.1016/j. neuropharm.2018.02.002.
47. Trebst C., Jarius S., Berthele A. et al. Update on the diagnosis and treatment
of neuromyelitis optica: Recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neurol 2014;261:1-16. DOI: 10.1007/s00415-013-7169-7.
48. Uchida T., Mori M., Uzawa A. et al. Increased cerebrospinal fluid metallo-proteinase-2 and interleukin-6
are associated with albumin quotient in neuromyelitis optica: their possible role on blood-brain barrier disruption. Mult Scler 2017;23:1072-84. DOI: 10.1177/1352458516672015.
49. Uzawa A., Mori M., Arai K. et al. Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica: significance of interleukin-6. Mult Scler
2010;16:1443-52.
DOI: 10.1177/1352458510379247.
50. Uzawa A., Mori M., Masuda H. et al. Interleukin-6 analysis of 572 consecutive CSF samples from neurological disorders: a special focus on neuromyelitis optica. Clin Chim Acta 2017;469:144-9.
DOI: 10.1016/j.cca.2017.03.006.
51. Wallach A.I., Tremblay M., Kister I. Advances in the treatment
of neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Clin 2021;39(1):35-49. DOI: 10.1016/j.ncl.2020.09.003.
52. Wang H.H., Dai Y.Q., Qiu W. et al. Interleukin-17-secreting T cells in neuromyelitis optica and multiple sclerosis during relapse. J Clin Neurosci 2011;18:1313-7.
DOI: 10.1016/j.jocn.2011.01.031.
53. Weber M.S., Derfuss T., Metz I., Brück W. Defining distinct features of anti-MOG antibody associated central nervous system demyelination. Therc Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418762083. DOI: 110.1177/1756286418762083.
54. Wingerchuk D.M., Banwell B., Bennett J.L. et al. International consensus
diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015;85:177-89.
DOI: 10.1212/WNL.0000000000001729.
55. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Pittock S.J. et. al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485-9.
DOI: 10.1212/01. wnl.0000216139.44259.74.
56. Yamamura T., Kleiter I., Fujihara K. et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder.
N Engl J Med 2019;381:2114-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1901747.
57. Yang C.S., Yang L., Li T. et al. Responsiveness to reduced dosage of rituximab in Chinese patients with neuromyelitis optica. Neurology 2013;81:710-3.
DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a1aac7.
58. Yao X., Verkman A.S. Complement regulator CD59 prevents peripheral organ injury in rats made seropositive for neuromyelitis optica immunoglobulin G. Acta Neuropathol Commun 2017;5:57. DOI: 10.1186/s40478-017-0462-4.
ORCID автора / ORCID of author
Е.С. Новикова / E.S. Novikova: https://orcid.org/0000-0001-6004-9111
Финансирование. Статья подготовлена при поддержке компании Roche. Financing. This article was prepared with the support of Roche.
.a
Q.
Статья поступила: 15.11.2021. Принята к публикации: 05.12.2021. Article submitted: 15.11.2021. Accepted for publication: 05.12.2021.
