CC BY
44
doi: 10.21518/2079-701X-2019-19-126-131 Клинический случай / Clinical case
Возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака с гиперэкспрессией HER2: клинический случай
А.А. Качмазов®, ORCID: 0000-0001-5530-3234, e-mail: andrewkachmazov@gmail.com Л.В. Болотина, ORCID: 0000-0003-4879-2687, e-mail: lbolotina@yandex.ru
A.Л. Корниецкая, ORCID: 0000-0003-0092-0459, e-mail: kornietskaya@mail.ru Т.В. Устинова, ORCID: 0000-0002-2061-0522, e-mail: t.v.rafeyenko@gmail.com
B.А. Толстов, ORCID: 0000-0001-6917-6520, e-mail: vlatolstov@gmail.com А.А. Феденко, ORCID: 0000-0353-4472-5600, e-mail: fedenko@eesg.ru
Национальный медицинский исследовательский центр радиологии; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3 Резюме
В условиях персонализированного подхода к лекарственному лечению онкологических заболеваний и увеличения возможностей молекулярно-генетической диагностики возрастают и возможности терапевтического воздействия на различные биологические мишени в опухолевой ткани. Мембранный белок HER2 играет значимую роль в онкогенезе и в течение длительного времени является одной из стандартных терапевтических мишеней в таргетной терапии рака молочной железы и рака желудка. С учетом данных о наличии гиперэкспрессии HER2 в 5% опухолей прямой и ободочной кишки таргетная анти-HER2-терапия постепенно входит в стандарты лекарственного лечения подгруппы больных колоректальным раком, в особенности пациентов с «диким типом» генов RAS, выработавших резистентность к анти-EGFR-таргетной терапии. Согласно данным ряда исследований, частота объективных ответов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в вышеуказанной популяции пациентов соответствуют или же превышает аналогичные показатели при применении таргетной анти-BRAF-терапии у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) с наличием мутации в гене BRAF, а также иммунотерапии у пациентов с выявленной микросателлитной нестабильностью в опухолевых клетках. В то же время в литературе нет однозначных данных о целесообразности применения анти-HER2-терапии у больных мКРР с наличием мутаций в генах семейства RAS. В данной статье представлен клинический случай достижения длительного объективного ответа на анти-HER2-таргетную терапию у больной метастатическим колоректальным раком с наличием мутации в гене KRAS и выявлением гиперэкспрессии HER2 в 40% опухолевых клеток на фоне исчерпания других опций лекарственного лечения.
Ключевые слова: химиотерапия, таргетная терапия, трастузумаб, колоректальный рак, HER2
Для цитирования: Качмазов А.А., Болотина Л.В., Корниецкая А.Л., Устинова Т.В., Толстов В.А., Феденко А.А. Возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака с гиперэкспрессией HER2: клинический случай. Медицинский совет. 2019;(19):126-131. doi: 10.21518/2079-701X-2019-19-126-131.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Possibilities of therapeutic use of HER2-inhibitorsin metastatic colorectal cancer: a case report
Andrey A. Kachmazov®, ORCID: 0000-0001-5530-3234, e-mail: andrewkachmazov@gmail.com Larisa V. Bolotina, ORCID: 0000-0003-4879-2687, e-mail: lbolotina@yandex.ru Anna L. Kornietskaya, ORCID: 0000-0003-0092-0459, e-mail: kornietskaya@mail.ru Tat'yana V. Ustinova, ORCID: 0000-0002-2061-0522, e-mail: t.v.rafeyenko@gmail.com Vladimir A. Tolstov, ORCID: 0000-0001-6917-6520, e-mail: vlatolstov@gmail.com Aleksandr A. Fedenko, ORCID: 0000-0353-4472-5600, e-mail: fedenko@eesg.ru
National Medical Research Radiological Center; 3, 2-nd Botkinsky proezd, Moscow, 125284, Russia Abstract
Current landscape of personalized and molecular-driven approach to cancer treatment contributes to a rapid growth of novel biomarkers used for a targeted therapy. Amplification or over-expression of HER2 has been shown to play an important role in the development and progression of some cancers. Recent studies have shown that over-expression of HER2 is found in up to 5% of colorectal cancers (CRC). These findings led to active research of therapeutic use of HER2-targeted therapy in a subset of patients with metastatic CRC, especially in patients with wild-type RAS, who progressed on anti-EGFR targeted therapy. According to data from several published studies, the rate of objective responses, progression-free and overall survival in this subset of patients matches or exceeds same rates that are achieved while using BRAF-targeted therapies in BRAF-mutated metastatic CRC patients and immunotherapy used in subjects diagnosed with MSI-H tumors. Currently, there is no conclusive data on potential of HER2-targeted therapy in RAS-mutated CRC patients. In this paper, we report a case of durable objective response obtained on trastuzumab therapy in patient with metastatic CRC, mutation in 12th exon of KRAS gene and over-expression of HER2 in 40% of tumor cells, after progression on several lines of chemotherapy and anti-angiogenic targeted therapy.
Keywords: chemotherapy, targeted therapy, HER2, trastuzumab, colorectal cancer
For citation: Kachmazov A.A., Bolotina L.V., Kornietskaya A.L., Ustinova T.V., Tolstov V.A., Fedenko A.A. Possibilities of therapeutic use of HER2-inhibitors in metastatic colorectal cancer: a case report. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(19):126-131. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2019-19-126-131.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно данным статистики, заболеваемость колорек-тальным раком во всем мире, и в Российской Федерации в частности, неуклонно растет. У 25-30% больных на момент установления диагноза выявляются отдаленные метастазы [1]. У значительного числа пациентов проведение оптимальной циторедукции невозможно в силу исходной распространенности опухолевого процесса. В то же время с учетом увеличения возможностей морфологической и молекулярно-генетической диагностики возрастают и возможности терапевтического воздействия на различные биологические мишени в опухолевой ткани. К стандартным подходам таргетной терапии метастатического коло-ректального рака (мКРР) относится использование анти-ангиогенных и анти-Е6Р^препаратов. Однако существуют и другие потенциальные биологические мишени. Гиперэкспрессия второго рецептора фактора роста эпидермиса (Ь^2) наиболее часто связана с амплификацией гена и выявляется в 13-20% опухолей молочной железы, 7-34% опухолей желудка, а также в 2-14% аденокарцином легкого [2-4]. Зачастую гиперэкспрессия соотносится с более агрессивным течением онкологического заболевания [5-7]. Прогностическая роль гиперэкспрессии при
колоректальном раке является неясной, ряд исследований не выявили статистически значимого влияния уровня экспрессии на исход заболевания [8, 9]. Тем не менее возможность таргетного терапевтического воздействия на данную мишень приобретает все большее значение.
Колоректальный рак является гетерогенным заболеванием, в зависимости от локализации у опухоли возможны различные молекулярно-генетические параметры. Опухоли правой и левой части ободочной кишки, прямой кишки различаются по своей эпидемиологии, профилю мутаций и восприимчивости к лекарственному лечению, что во многом связано с различным эмбриогенезом проксимальных и дистальных отделов [10]. Один ретроспективный анализ выявил повышенную гиперэкспрессию и амплификацию в клетках рака прямой кишки по сравнению с опухолями более проксимальных локализаций [11]. Амплификация гена или Ь^2-активирующие мутации являются одним из механизмов развития резистентности опухолевых клеток к анти-ЕбР^терапии. По данным ВеАюШ и соавт., у 2-3% пациентов с мКРР определяется амплификация в гене Ь^2. В то же время у больных мКРР с отсутствием мутаций в генах ^АБ, ^АБ, BRAF и Р1К3СА, резистентных к терапии цетуксимабом, частота выявления амплификации гена достигла 36% [12]. По данным других авторов, частота гиперэкспрессии у пациентов с колоректальным раком составляет от 2 до 43% [13-17].
Выявление новой мишени для терапии мКРР послужило стартом к изучению эффективности и безопасности различных комбинаций моноклональных антител во второй и последующих линиях лекарственного лечения. Одним из первых опытов оценки эффективности таргетной анти-Ь^2-терапии стало клиническое исследование II фазы HERACLES, в котором была оценена эффективность двойной Е^2-блокады с применением трастузумаба и лапати-ниба у пациентов с мКРР, «диким типом» гена KRAS, рефрактерными к лечению анти-EGFR-ингибиторами. Скрининг прошли 914 пациентов, у 48 (5%) была определена гиперэкспрессия HER2. Всего в исследование было включено 27 больных. Показатель объективного ответа на таргетную терапию составил 30% [18]. Обнародование полученных в исследовании HERACLES данных привело к старту ряда других клинических исследований II фазы, посвященных возможностям таргетной анти-HER2-терапии в лекарственном лечении метастатического колоректального рака. В мультикогортном исследовании myPathway был проведен подгрупповой анализ эффективности таргетной анти-HER2-терапии у пациентов с мКРР. Среди 34 резистентных к химиотерапии пациентов на фоне проведения двойной блокады трастузумабом и пертузумабом объективный ответ на лечение был достигнут у 35% больных [19].
Более подробный список завершившихся и продолжающих набор пациентов исследований эффективности анти-HER2-терапии в лечении мКРР приведен в таблице.
Учитывая данные, полученные в вышеперечисленных клинических исследованиях, в последней версии рекомендаций лечения мКРР, регулярно обновляемой национальной системой онкологических институтов США (NCCN), пациентам с мКРР, наличием амплификации в гене HER2 и «диким типом» RAS рекомендовано проведение таргетной анти-HER2-терапии во второй и последующих линиях лекарственного лечения. В то же время основной проблемой при попытке использования указанного подхода является то, что данный алгоритм лечения не внесен в стандарты оказания онкологической помощи на территории РФ.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
В данной статье мы представляем клиническое наблюдение успешного лечения пациентки с мКРР, наличием мутации в гене KRAS после прогрессирования на четырех предшествующих линиях лекарственного лечения с включением антиангиогенных таргетных препаратов.
Больная 46 лет, впервые обратилась в онкологический диспансер по месту жительства в декабре 2016 года с жалобами на примесь крови в стуле в течение 6 месяцев, диарею до 4 раз в сутки. После дообследования установ-
• Таблица. Клинические исследования анти-HER2-таргетной терапии мКРР
• Table. Clinical studies of anti-Her2 targeted therapy for mCRC
Исследование Терапия Количество пациентов Популяция пациентов Объективный ответ (%) Медиана ВБП (месяцы) Медиана ОВ (месяцы)
Ramanathan и соавт. [20] Трастузумаб + иринотекан 9* Резистентность к химиотерапии 71 -
Rubinson и соавт. [21] Цетуксимаб + пертузумаб 7 Резистентность к цетуксимабу, химиотерапии 14 2,1 3,7
Clark и соавт [22]. 5-фторурацил + Лейковорин + оксалиплатин + трастузумаб 21 Резистентность к химиотерапии 24 -
Sartore-Bianchi и соавт. (HERACLES) [18] Трастузумаб + лапатиниб 27 Резистентность к анти-EGFR-терапии, химиотерапии 30 5,3 11,5
Hainsworth и соавт. (myPathway) [19] Трастузумаб + пертузумаб 34 Резистентность к химиотерапии 35 - -
Siena и соавт. (HERACLES-RESCUE)[23] Трастузумаб эмтанзин Продолжается набор пациентов Резистентность к анти-EGFR-терапии, трастузумабу и лапатинибу - - -
Strickler и соавт. (MOUNTAINEER) [24] Тукатиниб + трастузумаб Продолжается набор пациентов Резистентность к химиотерапии, бевацизумабу - - -
Примечания: ВБП - выживаемость без прогрессирования; ОВ - общая выживаемость; * - исследование прекращено по причине медленного набора пациентов.
лен диагноз «рак прямой кишки сТ3Ы0М1 с первичным билобарным метастатическим поражением печени». По данным молекулярно-генетического тестирования выявлена мутация в 12-м кодоне гена КВДБ. На первом этапе в январе 2017 года в онкологическом диспансере в связи с угрозой кровотечения выполнено циторедуктивное хирургическое лечение в объеме левосторонней гемиколэкто-мии. Далее начато проведение полихимиотерапии (ПХТ) по схеме РОЬРОХ с добавлением бевацизумаба. При выполнении контрольного обследования после 10 курсов лекарственного лечения выявлено прогрессирование процесса в виде увеличения размеров метастатических очагов в печени, а также появления множественных вторичных изменений в паренхиме легких. С сентября 2017 года начато проведение лекарственного лечения по схеме
Рисунок 1. КТ органов брюшной полости от 21.06.2018 Figure 1. Abdominal CT scan of June 21, 2018
РОЬР!^ + афлиберцепт. После проведения 9 курсов второй линии терапии выявлен рост метастатических очагов в печени. С февраля по март 2018 года предпринята попытка реиндукции платиносодержащей терапии, проведено 2 курса лечения по схеме ХЕЮХ + бевацизумаб с отрицательной динамикой в виде значительного увеличения показателей маркеров РЭА и СА 19-9, дальнейшего роста вторичных очагов в печени и легких. С марта 2018 года начата монотерапия регорафенибом. По данным контрольного обследования в июне 2018 года выявлена отрицательная динамика в виде увеличения количества и размеров метастатических очагов в легких, увеличения размеров конгломерата метастатических очагов в Б4 печени (рис. 1, 2), нарастания гипербилирубинемии, появления клинических симптомов желтухи.
Рисунок2. КТ органов грудной клетки от 21.06.2018 Figure 2. Chest CT scan of June 21, 2018
\
Y
Пациентка была направлена на консультацию в Московский научно-исследовательский институт им. П. А. Герцена для определения дальнейшей тактики возможного лечения. По данным дополнительно проведенных молекулярно-генетических тестов микросателлитная нестабильность в клетках опухоли не была обнаружена, в то же время по данным иммуногистохимического исследования была выявлена гиперэкспрессия HER2 в 40% опухолевых клеток. Учитывая нецелесообразность назначения анти-EGFR-препаратов, прогрессирование на фоне трех линий предшествующего химиотерапевтического лечения с включением бевацизумаба, а также прогресси-рование на фоне монотерапии регорафенибом, было принято решение о попытке проведения лечения ириноте-каном в комбинации с таргетной терапией трастузумабом.
В августе 2018 года начато проведение 5-й линии лекарственного лечения по схеме: иринотекан 125 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели в комбинации с трастузумабом 6 мг/кг
1 раз в 3 недели (нагрузочная доза - 8 мг/кг). На фоне проведенного лечения был достигнут объективный ответ в виде значительного снижения показателей онкомарке-ров: РЭА в июле 2018 года - 13 798,2 нг/мл, в сентябре 2018 года - 165,6 нг/мл, СА 19-9 в июле 2018 года -
2 768,4 ед/мл, в сентябре 2018 года - 77,3 ед/мл. Кроме того, на фоне лекарственной терапии отмечена ремиссия симптомов гепатоцеллюлярной недостаточности и нормализация биохимических показателей: АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ. По данным контрольного КТ органов грудной клетки и брюшной полости в октябре 2018 года отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров метастатического конгломерата в печени и стабилизации вторичных очагов в легких (рис. 3, 4).
Достигнутая на фоне анти-HER2-таргетной терапии стабилизация опухолевого процесса сохранялась в течение 7 месяцев. При очередном контрольном обследовании в феврале 2019 года выявлен рост отдельных очагов
Рисунок3. КТ органов брюшной полости от 30.11.2018 Figure 3. Abdominal CT scan of November 30, 2018
в печени, легких (рис. 5, 6), значительное увеличение показателей онкомаркеров (РЭА - 18 432,4 нг/мл, СА 19-9 - 4 065,3 ед/мл), нарастание желтухи.
Пациентка вновь направлена в МНИОИ им. П.А. Герцена для консультации на предмет дальнейшего лечения. Учитывая ранее достигнутый клинический эффект, было рекомендовано лекарственное лечение с проведением двойной анти-HER2-блокады по одной из альтернативных схем: монохимиотерапия капецитабином в комбинации с трастузумабом и лапатинибом или полихимиотерапия по схеме FOLFOX в комбинации с трастузумабом и пертузума-бом. Однако ввиду быстрого прогрессирования заболевания и нарастания симптомов печеночной недостаточности реализовать рекомендованный план лечения не удалось. В течение двух месяцев проводилась симптоматическая терапия. Пациентка скончалась в апреле 2019 года. Таким образом, выживаемость без прогрессирования на фоне анти-HER2-терапии составила 6,9 месяца, общая выживаемость с момента установления диагноза - 29 месяцев.
ВЫВОДЫ
Таргетная анти-HER2-терапия может являться эффективной опцией лечения для подгруппы больных мКРР с амплификацией в гене HER2, что постепенно находит отражение в клинических рекомендациях, разрабатываемых различными онкологическими сообществами. Согласно имеющимся в литературе данным, частота объективных ответов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в отобранной популяции пациентов соответствуют или же превышают аналогичные показатели при применении таргетной анти-BRAF-терапии у больных мКРР с наличием мутации в гене BRAF, а также иммунотерапии у пациентов с выявленной микросателлитной нестабильностью (МБЫ) в опухолевых клетках [25-28]. В то же время количество HER2-амплификаций при колоректаль-ном раке соответствует выявляемости МБ!^ и незначи-
Рисунок4. КТ органов грудной клетки от 30.11.2018 Figure4. Chest CT scan of November 30, 2018
Рисунок5. КТ органов брюшной полости от 25.02.2019 Figure 5. Abdominal CT scan of February 25, 2019
тельно уступает количеству выявляемых BRAF-мутаций [29, 30]. Таким образом, с учетом современных тенденций к персонализированному и молекулярно-генетически обусловленному подходу к лекарственному лечению онкологических заболеваний представляется целесообразным дальнейшее изучение и установление роли таргетной анти-HER2-терапии в лечении мКРР.
Приведенный в данной статье клинический случай подчеркивает потенциал применения таргетного лечения
Рисунок6. КТ органов грудной клетки от 25.02.2019 Figure 6. Chest CT scan of February 25, 2019
не только у больных с «диким типом» RAS в случае про-грессирования после проведения анти-EGFR-терапии, но и у пациентов с удовлетворительным общим статусом (ECOG 0-2) и наличием мутации в генах KRAS и NRAS в случае исчерпания возможностей химиотерапии и таргетной антиангиогенной терапии.
Поступила / Received 25.09.2019 Отрецензирована / Review 12.10.2019 Принята в печать / Accepted 20.10.2019
-Список литературы / References-
1. Каприн А.Д., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). P. 250. Режим доступа: http//www.oncology.ru/service/sta-tistics/maLignant_tumors/2017.pdf
Kaprin A.D., Starinskiy V.V. Malignant neoplasms in Russian Federation in 2017 (incidence and mortality). P. 250 (In Russ.) Available at: http//www.oncology.ru/service/ statistics/malignant_tumors/2017.pdf .
2. Rakha E.A. et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessment in breast cancer. Journal of Clinical Pathology. 2015;68(2):93-99. doi: 10.1136/jclinpath-2014-202571.
3. Ruschoff J. et al. HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Modern Pathology. 2012;25(5):637-650. Available at: https:// www.nature.com/articles/modpathol2011198.
4. Kim E.K. et al. The frequency and clinical impact of HER2 alterations in lung adenocar-cinoma. PLoS ONE. 2017;12(2):e0171280. doi: 10.1371/journal.pone.0171280.
5. Schwartz R.S., Erban J.K. Timing of Metastasis in Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;376(25):2486-2488. doi: 10.1056/NEJMcibr1701388.
6. Liang J. et al. Clinicopathological and prognostic significance of HER2 overexpression in gastric cancer: a meta-analysis of the literature. Tumor Biol. 2014;35(5):4849-4858. Available at: https://link.springer.com/article/ 10.1007%2Fs13277-014-1636-3.
7. EttL T. et al. Loss of PTEN is associated with elevated EGFR and HER2 expression and worse prognosis in salivary gland cancer. British Journal of Cancer. 2012;106(4):719-726. Available at: https://www.nature.com/articles/ bjc2011605.
8. McKay J.A. et al. c-erb B-2 is not a major factor in the development of colorectal cancer. Br J Cancer. 2002;86(4):568-573. Available at: https://www.nature.com/articles/6600127.
9. Song Z. et al. Immunohistochemical results of HER2/neu protein expression assessed by rabbit monoclonal antibodies SP3 and 4B5 in colorectal carcinomas. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(7):4454-4460. Available at: https//www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/25120833/
10. Bufill J.A. Colorectal Cancer: Evidence for Distinct Genetic Categories Based on Proximal or Distal Tumor Location. Ann Intern Med. 1990;113(10):779. doi: 10.7326/0003-4819113-10-779.
11. Marshall J. et al. Molecular variances between rectal and left-sided colon cancers. JCO. 2017;35(4_suppl.):522-522. doi: 10.1200/ JC0.2017.35.4_suppl.522.
12. Bertotti A. et al. A Molecularly Annotated Platform of Patient-Derived Xenografts («Xenopatients») Identifies HER2 as an Effective Therapeutic Target in Cetuximab-Resistant Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2011;1(6):508-523. doi: 10.1158/2159-8290. CD-11-0109.
13. Richman S.D. et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials. The Journal of Pathology. 2016;238(4):562-570. Available at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/path.4679.
14. Valtorta E. et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015;28(11):1481-1491. doi: 10.1038/modpathol.2015.98.
15. Conradi L.-C. et al. Frequency of HER-2 Positivity in Rectal Cancer and Prognosis. The American Journal of Surgical Pathology. 2013;37(4):522. doi: 10.1097/ PAS.0b013e318272ff4d.
16. Osako T. et al. Immunohistochemical Study of c-erbB-2 Protein in Colorectal Cancer and the Correlation with Patient Survival. OCL. 1998;55(6):548-555. doi: 10.1159/000011911.
17. Kapitanovic S. et al. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology. 1997;112(4):1103-1113. Available at: https://www.draganprimorac. com/wp-content/uploads/2012/08/The-expression-of-HER2-neu-gene-Gastroenterol-ogy-1997.pdf.
18. Sartore-Bianchi A. et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type,
HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(6):738-746. Available at: https//link-inghub.elsevier.com/retrieve/pii/ S1470204516001509.
19. Hainsworth J.D. et al. Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase Ila Multiple Basket Study. Journal of Clinical Oncology. 2018;(36):536-544. doi: 10.1200/JC0.2017.75.3780.
20. Ramanathan R.K. et al. Low overexpression of HER-2/PPPNeu in advanced colorectal cancer limits the usefulness of trastuzumab (Herceptin®) and irinotecan as therapy. A phase II trial. Cancer investigation. 2004;22(6):858-865. Available at: https// www.tandfonline.com/doi/full/10.1081/CNV-200039645.
21. Rubinson D.A. et al. Multi-drug inhibition of the HER pathway in metastatic colorectal cancer: Results of a phase I study of pertu-zumab plus cetuximab in cetuximab-refracto-ry patients. Invest New Drugs. 2014;32(1):113-122. Available at: https://link.springer.com/arti cle/10.1007%2Fs10637-013-9956-5.
22. Clark J., Niedzwiecki D., Hollis D. Phase-ll trial of 5-fluororuacil (5-FU), leucovorin (LV), oxali-platin (Ox), and trastuzamab (T) for patients with metastatic colorectal cancer (CRC) refractory to initial therapy. Onkologie. 2003;23:13-46.
23. Siena S. et al. HER2 amplification as a 'molecular bait' for trastuzumab-emtansine (T-DM1) precision chemotherapy to overcome anti-HER2 resistance in HER2 positive metastatic colorectal cancer: The HERACLES-RESCUE trial. JCO. 2016;34(4_suppl.):TPS774-TPS774. doi: 10.1200/jco.2016.34.4_suppl.tps774.
24. Strickler J.H. et al. A phase II, open label study of tucatinib (0NT-380) combined with trastuzumab in patients with HER2+ metastatic colorectal cancer (mCRC)(M0UNTAINEER). JCO. 2017;35(15_suppl.):TPS3624-TPS3624. doi: 10.1200/JC0.2017.35.15_suppl.TPS3624.
25. Diaz L.A. et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. JCO. 2017;35(15_suppl.):3071-3071. doi: 10.1200/ JC0.2017.35.15_suppl.3071.
26. 0verman MJ. et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colo-
rectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2017;18(9):1182-1191. Available at: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ S1470204517304229.
27. Corcoran R.B. et al. Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018;8(4):428-443. doi: 10.1158/2159-8290. CD-17-1226.
28. Kopetz S. et al. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4032-4038. doi: 10.1200/ JC0.2015.63.2497.
29. Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A., Pugliese G., Cascinu S. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer: A review. Cancer Treat Rev. 2016;(51):19-26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005.
30. Brim H., Mokarram P., Naghibalhossaini F., Saberi-Firoozi M., Al-Mandhari M., Al-Mawaly K., et al. Impact of BRAF, MLH1 on the incidence of microsatellite instability high colorectal cancer in populations based study. Mol Cancer. 200821;7:68. doi: 10.1186/1476-45987-68.
Информация об авторах:
Качмазов Андрей Александрович, младший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: andrewkachmazov@gmail.com; SPIN-код: 7547-7725; AuthorlD: 1041704
Болотина Лариса Владимировна, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: lbolotina@yandex.ru; SPIN-код: 2787-5414; AuthorlD: 594953
Корниецкая Анна Леонидовна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: kornietskaya@mail.ru; SPIN-код: 2651-7158; AuthorlD: 951395
Устинова Татьяна Васильевна, врач отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: t.v.rafeyenko@gmail.com; SPIN-код: 3638-0120; AuthorlD: 951518 Толстов Владимир Антонович, врач-ординатор отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: vlatolstov@gmail.com
Феденко Александр Александрович, д.м.н., руководитель отдела лекарственного лечения опухолей, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3; e-mail: fedenko@eesg.ru; SPIN-код: 9847-7668; AuthorID: 823233
Information about the authors:
Andrey A. Kachmazov, Junior Researcher, Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: andrewkachmazov@gmail.com; SPIN-code: 7547-7725; AuthorID: 1041704
Larisa V. Bolotina, Dr. of Sci. (Med.), Head of Chemotherapy Unit, Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: lbolotina@yandex.ru; SPIN-code: 2787-5414; AuthorID: 594953
Anna L. Kornietskaya, Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher, Chemotherapy Unit, Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: kornietskaya@mail.ru; SPIN-code: 2651-7158; AuthorID: 951395
Tat'yana V. Ustinova, Dr. of Sci. (Med.), Physician of Chemotherapy Unit, Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: t.v.rafeyenko@gmail.com; SPIN-code: 3638-0120; AuthorID: 951518
Vladimir A. Tolstov, Dr. of Sci. (Med.), Resident Physician of Chemotherapy Unit, Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: vlatolstov@gmail.com
Aleksandr A. Fedenko, Dr. of Sci. (Med.), Head of Department of Antitumor Drug Therapy, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3, 2-nd Botkinskiy proezd, Moscow, 125284, Russia; e-mail: fedenko@eesg.ru; SPIN-code: 9847-7668; AuthorID: 823233
