Возможности современных методов нейровизуализации в изучении спонтанной активности головного мозга в состоянии покоя

Пирадов М.А.; Супонева Наталья Александровна; Селиверстов Ю.А.; Лагода Д.Ю.; Сергеев Д.В.; Кремнева Е.И.; Змейкина Э.А.; Легостаева Л.А.; Рябинкина Ю.В.; Червяков А.В.; Пойдашева А.Г.

ЛЕКЦИЯ/ ОБЗОР

ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР

Пирадов М.А., Супонева Н.А., Селиверстов Ю.А., Лагода Д.Ю., Сергеев Д.В., Кремнева Е.И., Змейкина Э.А., Легостаева Л.А., Рябинкина Ю.В., Червяков А.В., Пойдашева А.Г.

ВОЗМОЖНОСТИ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ В ИЗУЧЕНИИ СПОНТАННОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА В СОСТОЯНИИ ПОКОЯ

ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, Москва, Российская Федерация

Начало XXI века ознаменовалось значительным прогрессом в изучении особенностей функционирования головного мозга и взаимодействия между его структурами в состоянии покоя. Определяющую роль в этом сыграло бурное развитие технологий нейровизуализации (в том числе функциональной магнитно-резонансной томографии покоя - фМРТп), позволивших обнаружить и описать сети покоя. Это дало возможность не только расширить представление о синхронной работе анатомически отдаленных друг от друга структур головного мозга, но и изучить взаимосвязи между структурной и функциональной организацией центральной нервной системы. Введение понятия коннективности и разработка методик ее расчета позволили по-новому взглянуть на механизмы работы сетей нейронов, в том числе подробнее изучить спонтанную активность головного мозга в состоянии покоя. В настоящее время выделяют 8 стабильных сетей покоя, наиболее изученной из которых является сеть пассивного режима работы головного мозга. По данным ряда исследований, сети покоя изменяются по мере взросления человека, а также под влиянием различных факторов, таких как пол, генетический профиль, нервные и психические болезни. Характеристики сетей покоя меняются при ряде нейродегенеративных заболеваний (болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона и др.) уже на субклинической стадии, а также позволяют определять минимальные признаки сознания у пациентов с хроническими его нарушениями (вегетативное состояние, состояние минимального сознания). Использование результатов фМРТп в определении индивидуальных локусов для нейромодуляции с помощью транскраниальной магнитной стимуляции улучшает терапевтическую эффективность данного метода. Активное изучение функциональных связей головного мозга и их динамики в сочетании с исследованиями в области структуры и генетики нервной системы позволяет значительно расширить горизонт знаний в области нейронаук, ставя перед исследователями новые вопросы.

Ключевые слова: спонтанная активность головного мозга; функциональная магнитно-резонансная томография покоя; фМРТп; коннективность; коннектом; сети покоя; сеть пассивного режима работы мозга; генетика коннективности.

Для цитирования: Пирадов М.А., Супонева Н.А., Селиверстов Ю.А., Лагода Д.Ю., Сергеев Д.В., Кремнева Е.И., Змейкина Э.А., Легостаева Л.А., Рябинкина Ю.В., Червяков А.В., Пойдашева А.Г. Возможности современных методов нейровизуализации в изучении спонтанной активности головного мозга в состоянии покоя. Неврологический журнал 2016; 21(1): 4-12. DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-1-4-12.

Для корреспонденции: Супонева Наталья Александровна, доктор медицинских наук, руководитель отделения ней-рореабилитации и физиотерапии Научного центра неврологии; 125367 г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 80; e-mail: [email protected]

Piradov M.A., Suponeva N.A., Seliverstov Yu.A., Lagoda D.Yu., Sergeev D.V., Kremneva E.I., Zmeykina E.A., Legostaeva L.A., Ryabinkina Yu.V., Chervyakov A.V., Poidasheva A.G.

THE OPPORTUNITIES OF MODERN IMAGING METHODS IN THE STUDY OF SPONTANEOUS BRAIN ACTIVITY IN RESTING STATE

FSBI «Research Center of Neurology» of Russian Academy of Medical Sciences, 125367, Moscow, Russian Federation

The beginning of the XX century was marked by great progress in studying of brain activity and interaction of its structures in the resting state. The revolution in imaging technologies (as well as resting-state functional magnetic resonance imaging -resting-state fMRI) contributed to the finding of resting-state network and describing its crucial role. It enabled both to widen the concept of synchronal work of anatomically remote brain structures and to study the relation between structural and functional organization of the central nervous system. The introduction of the term "connectivity" and development of methods of its estimation helped to cast a fresh glance at mechanism of action of neuronal nets and thoroughly study spontaneous activity of brain in resting state. Nowadays there are 8 stable nets of rest and the most studied one is the net ofpassive regimen brain working. According to some researches data the rest nets are changing with the growing up and under influence of different facts such as gender, genetics and nervous and psychiatric diseases. The properties of resting-state nets change in some neu-rodegenerative diseases (Huntington disease, Parkinson's disease, etc) at early subclinical stages and it facilitates reveal of minimal consciousness symptoms in patients with chronic disease such as apallic syndrome and the state of minimal consciousness. The use of resting-state fMRIfor detecting of individual loci for transcranial magnetic stimulation improves therapeutic efficacy of the method. Active study offunctional relationships of brain in correlation with researches in field of anatomy and genetic of nervous structures expands the horizon of knowledge and issue new tasks.

NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 1, 2016 DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-1-4-12

LECTURE / REVIEW

Keywords: resting-state brain activity, resting-state fMRI, connectivity, resting-state networks, functional magnetic resonance imaging, neurodegenerative disorders, transcranial magnetic stimulation, TMS.

For citation: Piradov M.A., Suponeva N.A., Seliverstov Yu.A., Lagoda D.Yu., Sergeev D.V., Kremneva E.I., Zmeykina E.A., Legostaeva L.A., Ryabinkina Yu.V., Chervyakov A.V., Poidasheva A.G. The Opportunities of Modern Imaging Methods in the Study of Spontaneous Brain Activity in State. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21(1): 4-12. (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-1-4-12.

For correspondence: Natalia A. Suponeva, MD, PhD, DSc, FSBI "Research Center of Neurology" of Russian Academy of

Medical Sciences, 125367, Moscow, Russian Federation. E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The grant of the Russian Science Foundation (grant project № 16-15-00274).

Received 27.12.15 Accepted 03.02.16

Введение

Развитие нейронаук в течение последних 30 лет ознаменовалось значительным прогрессом в области применения различных методов нейровизуализации. Интенсивно развиваются такие методы структурной визуализации, как рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Наряду с ними активно используются инструментальные подходы к функциональной нейровизуализации: ПЭТ, функциональная МРТ (фМРТ), транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), электроэнцефалография (ЭЭГ) и магнитоэнцефалография. Это позволило изучить новые закономерности и особенности функционирования головного мозга как целостной системы и по-новому взглянуть на взаимодействия между его отдельными структурами. Новые с технологической точки зрения подходы возродили интерес к изучению спонтанной активности головного мозга, т.е. его функционирования в состоянии относительного покоя.

Роль нейровизуализации в исследовании работы головного мозга как целостной системы

Функциональная МРТ покоя

Основой большинства исследований, касающихся системной работы головного мозга, является изучение коннективности (англ. connectivity - связанность). В фундаментальной неврологии этим понятием описывается взаимосвязь между структурами нервной системы, причем характер связи может быть различным. Выделяют структурную, функциональную и эффективную коннективность. Структурная коннективность характеризует анатомическую связь между участками головного мозга посредством проводящих путей (рис. 1, см. цв. вклейку). Функциональная коннективность (ФК) отражает схожесть характеристик паттерна нейрональной активности анатомически удаленных друг от друга структур головного мозга. Эффективная коннективность позволяет оценить характер (возбуждение или торможение) влияния одной зоны на другую [1]. Выявление синхронной активности этих структур в состоянии покоя и объединение их общими функциональными задачами позволило выделить так называемые сети покоя (СП). Концепция различных видов коннективности и СП позволила лучше изучить взаимосвязи между структурной и функциональной организацией центральной нервной системы [2].

Необходимо отметить, что попытки анализиро-

вать спонтанную активность головного мозга стали предприниматься с появлением ЭЭГ еще в 1930-е гг. Тем не менее, несмотря на свою давнюю историю, в настоящее время этот метод переживает второе рождение в связи с внедрением новых математических алгоритмов и технических средств, позволяющих в том числе более тонко анализировать спонтанную электрическую активность головного мозга и оценивать его СП.

Появление метода фМРТ и его модификации -фМРТ покоя (фМРТп) позволило глубже взглянуть на функциональную организацию головного мозга. В основе фМРТп лежит регистрация спонтанных колебаний BOLD-сигнала (англ. blood oxygen level-dependent - сигнал, зависящий от уровня насыщения крови кислородом) в единице объема головного мозга (воксел или их группа), когда обследуемый субъект находится в состоянии относительного покоя [3, 4]. При этом необходимо помнить, что фМРТп не измеряет нейрональную активность напрямую, а оценивает метаболические потребности (потребление кислорода) активных нейронов, регистрируемые опосредованно через усиление кровотока в зоне их непрерывного функционирования.

Применительно к фМРТп ФК отражает схожесть частотных характеристик регистрируемого BOLD-сигнала в анатомически удаленных друг от друга участках головного мозга. Предполагается, что такая коактивация в состоянии покоя отражает функциональные взаимосвязи, лежащие в основе поддержания готовности головного мозга к реакции на поступающие внешние стимулы. Таким образом, уникальные частотные параметры косвенно оцениваемой при фМРТп спонтанной нейронной активности и позволяют выделять ряд СП. При этом анализируются низкочастотные колебания BOLD-сигнала в диапазоне от 0,01 до 0,08 Гц. Нейрональная основа этих колебаний длительное время подвергалась сомнениям. В частности, высказывались предположения, что регистрируемые при фМРТп колебания могут быть следствием таких физиологических процессов, как дыхание и сердцебиение. Однако в последующих работах была показана корреляция низкочастотных колебаний BOLD-сигнала и нейронной активности, выявляемой с помощью электрофизиологических методов исследований. Более того, многочисленные исследования подтверждают также сильную взаимосвязь между функциональной и структурной коннективностью как на уровне всего головного мозга, так и внутри отдельных его регионов [2, 5-8]. Од-

ЛЕКЦИЯ/ ОБЗОР

нако, несмотря на значительный накопленный материал, использование знаний о ФК в повседневной медицинской практике пока еще ограничено.

Первая СП была описана B. Biswal и соавт. [11], она состояла из первичной моторной коры правого и левого полушарий большого мозга и в настоящее время известна как первичная моторная СП. В дальнейшем были выделены первичная зрительная СП, слуховая СП и др. [4, 9-16]. В настоящее время наиболее хорошо изучено 8 СП (рис. 2, см. цв. вклейку). Эти функционально объединенные совокупности нейронов обладают стабильностью в отношении своих структурных составляющих, однако могут изменять активность в зависимости от состояния головного мозга и выполняемой им задачи. Так, результаты, полученные при фМРТп, коррелируют с данными, полученными при фМРТ, с парадигмой - чем выше коэффициент корреляции между двумя областями головного мозга в состоянии покоя, тем выше вероятность их коактивации при выполнении задания с парадигмой [17]. С другой стороны, такая корреляция характерна не для всех СП. Например, спонтанная активность областей, входящих в одну из наиболее стабильно регистрируемых СП - сеть пассивного режима работы головного мозга (СПРРГМ; англ. default mode network), снижается при выполнении задания и восстанавливается в состоянии покоя.

СПРРГМ является одной из наиболее стабильно регистрируемых СП. Она объединяет префронталь-ную, переднюю поясную, заднюю поясную кору, нижневисочную извилины и верхнюю теменную дольку. Также некоторые авторы относят к ней гип-покамп, энторинальную и парагиппокампальную кору [10, 18]. Полагают, то СПРРГМ участвует в когнитивных процессах [18], в формировании «внутреннего осознания», т.е. осознания своей личности, спонтанных мыслей, внутренней речи, мечтаний, и таким образом играет значимую роль в формировании сознания (рис. 3, см. цв. вклейку). Это свойство СПРРГМ было использовано для исследования хронических нарушений сознания. Было показано, что при данных состояниях нарушаются связи в СПРРГМ, причем степень нарушения этих связей коррелирует с глубиной бессознательного состояния [19]. С СПРРГМ тесно связаны сеть выявления значимости (англ. salience network), включающая в себя дорсальные отделы передней поясной коры и орби-тофронтальную кору, связанные с подкорковыми и лимбическими структурами, и сеть управляющего контроля (англ. executive-control network), состоящая из дорсолатеральной префронтальной и теменной коры [20]. Совместно эти 3 сети участвуют в обеспечении когнитивных функций [21]. Среди других СП выделяют первичную моторную сеть, включающую прецентральную кору обоих полушарий большого мозга [22] (иногда ее объединяют с первичной сенсорной сетью - постцентральной корой). Также выделяют стриарную и экстрастриарную зрительные СП (соответственно 17 и 18, 19-е поля Бродмана обоих полушарий), слуховую СП (верхняя височная извилина) и ряд других [9].

Методы обработки данных фМРТп и выделения сетей покоя

Изучение ФК на основании данных, полученных при проведении фМРТп, может осуществляться несколькими методами, которые могут быть разделены на модельзависимые и модельне-зависимые.

Наиболее простым методом выявления ФК, относящимся к модельзависимым, является анализ на основе выбора зоны интереса (seed-based analysis; от англ. seed - семя). В этом случае выбирают интересующий исследователя регион головного мозга, спонтанные колебания BOLD-сигнала в котором сравнивают с таковыми в остальных областях головного мозга (рис. 4, см. цв. вклейку). Результатом сравнения является карта коннективности выбранного региона [11, 13, 22, 23]. Выбор зоны интереса может осуществляться на основании рабочей гипотезы, данных фМРТ с парадигмой и т. д.

Модельнезависимые методы включают анализ первичных компонент [24], анализ независимых компонент [25, 26] и варианты кластерного анализа [12, 27]. Наиболее используемым методом является анализ независимых компонент. Модельнезависи-мые методы анализируют данные, полученные от всего массива вокселов головного мозга, объединяя в подгруппы области со сходными характеристиками колебаний BOLD-сигнала.

Теория графов в анализе данных фМРТп

Современные методы позволяют анализировать головной мозг как единую сеть, коннектом, состоящую из подсетей, а также оценить топологию функциональных связей. Наиболее распространенным математическим способом оценки макроконнек-тома головного мозга и основным теоретическим подходом к изучению его структурно-функциональной организации является теория графов [27, 28]. В свете этой теории головной мозг рассматривают как граф G = (V, E), где V - это совокупность узлов, а E - это совокупность существующих связей между ними. К основным понятиям, используемым для характеристики графа, относят коэффициент кластеризации (показывает степень локальных связей, определяется как количество связей между прямыми соседями выбранного узла), степень узла (количество связей узла), характерную длину пути (характеризует расстояние от выбранного узла до остальных узлов графа) (рис. 5, см. цв. вклейку).

Применение теории графов к данным фМРТп позволяет оценить характер распределения связей макроконнектома. В частности, выяснилось, что головной мозг человека организован по принципу графа «мир тесен» (англ. small-world), т. е. он характеризуется высоким коэффициентом кластеризации и при этом малой длиной пути. Благодаря этому подобная структура сочетает в себе высокую эффективность как локальных, так и глобальных сетей [29]. Комбинированное изучение структурной коннективности и ФК с помощью теории графов позволяет углубить понимание организации нервной системы [30, 31].

Возможности сочетания фМРТ и нейрофизиологических методов исследования активности головного мозга

Следует отметить, что в сравнении с таким классическим методом оценки функциональной активности головного мозга, как ЭЭГ, в контексте разрешающей способности метод фМРТп имеет свои преимущества и недостатки. Основным достоинством фМРТп является высокое пространственное разрешение, а главным недостатком - низкое временное разрешение. Как известно, при интерпретации данных ЭЭГ используется понятие ритма. Выделяют следующие основные ЭЭГ-ритмы: 5 (1,5-3,5 или 1,5-6 Гц по Kubichki), 9 (3,5-7,5 или 6,5-8 Гц по Kubichki), а (7,5-12,5 Гц), ß (от 12,5-20 до 30 Гц) и Y (от 20-35 до 40-80 Гц) [32, 33]. Ряд исследований продемонстрировали положительную корреляцию между активностью в пределах СПРРГМ и а-ритмом [34], а также между СПРРГМ и ß-ритмом [34]. Таким образом, совместное применение этих двух методов является достаточно перспективным, и может расширить возможности изучения системной работы головного мозга.

Другим методом изучения работы головного мозга, а также эффективным инструментом для диагностики и лечения заболеваний нервной системы является ТМС. Данная технология основана на не-инвазивной стимуляции нейронов электромагнитным полем. ТМС активно применяется как в клинической практике [35], так и в изучении физиологии головного мозга, например такого явления, как меж-полушарное ингибирование [36]. Однако магнитная стимуляция (в частности ритмическая) способна не только стимулировать определенные участки головного мозга, но и вызывать долговременные изменения активности коры, сохраняющиеся после прекращения стимуляции [37]. Поэтому особый интерес представляет возможность сочетания ритмической ТМС и фМРТп с целью влияния на процессы нейро-пластичности путем изменения ФК [38].

Например, V. Johnen и соавт. [39] применили протокол парной стимуляции в области вентральной премоторной коры и первичной моторной коры, когда при ритмической стимуляции за первым стимулом (подаваемым на область вентральной пре-моторной коры) шел второй (на область первичной моторной коры) с определенным интервалом. Это позволило им добиться усиления ФК между стимулируемыми областями коры. Более того, эффект достигался только в случае, если интервал между стимулами был не более 8 мс. Кроме того, комбинация фМРТп и ТМС, при которой данные фМРТп используются для выбора зоны стимуляции, позволяет увеличить терапевтическую эффективность рТМС, что успешно применяется в клинической практике. Например, при лечении депрессии используется ритмическая стимуляция дорсолатеральной префронтальной коры. В обычной практике точку стимуляции находят по анатомическим ориентирам, отступая 5 см вперед от моторной коры. Однако результаты последних исследований показывают, что

LECTURE / REVIEW

максимальный терапевтический эффект достигается при стимуляции участка, имеющего максимальную негативную корреляцию с передней поясной корой (а точнее с областью поясной коры, расположенной под коленом мозолистого тела). Координаты искомой точки в этом случае определяются по данным фМРТп, а затем используются при рТМС. В работе Fox и Pascual-Leone полученный с использованием такого подхода клинический эффект был более выражен по сравнению со стандартным подходом и отмечался у большего числа участников исследования [40].

Другим примером совместного применения ТМС и фМРТп является исследование слуховых галлюцинаций у пациентов с шизофренией. В работе А. Ver-cammen и соавт. [41] было выявлено ослабление связи между левой теменно-височной областью, поясными извилинами и миндалинами. Положительный эффект от низкочастотной ритмической ТМС левой теменно-височной области [42] послужил основой для предположения, что ТМС способствует восстановлению коннективности в данной области, однако дальнейшие исследования показали, что стимуляция вызывает усиление коннективности между левой те-менно-височной областью и правым островком [43]. Эти наблюдения указывают на сложность и подчас непредсказуемость компенсаторных изменений в головном мозге, происходящих при том или ином заболевании.

Использование мультимодального подхода с применением методов нейровизуализации и нейрофизиологии позволит более детально изучить работу головного мозга у здоровых людей, а также у страдающих различными заболеваниями центральной нервной системы. Это в свою очередь может значительно повысить эффективность лечения и улучшить исходы заболеваний.

Факторы, влияющие на сети покоя и коннективность

Генетика структурной и функциональной коннективности

Весьма непростым остается вопрос о взаимоотношении генома и коннектома. Этой проблеме посвящено более 20 исследований [44], в которых анализировалось влияние генетических факторов как на структурную коннективность, так и на ФК.

Например, М.С. Chiang и соавт. [45] в своей работе показали, что на значение фракционной анизотропии (показатель диффузионно-тензорной МРТ, косвенно характеризующий микроструктуру белого вещества) в лобных, теменных и левой затылочной долях влияет наличие определенных полиморфизмов в ряде генов. Генетическая детерминированность показателей, регистрируемых при диффузионно-тензорной МРТ, была также подтверждена в исследовании Р. Kochunov и соавт. [46]. В другой своей работе Р. Kochunov и соавт. [47] показали, что такие характеристики, как толщина серого вещества и фракционная анизотропия, сцеплены с локу-сом 15q22-23. Ряд исследований были посвящены

ЛЕКЦИЯ/ ОБЗОР

влиянию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на структурный коннектом. В частности, мутация Val66Met в гене BDNF ведет к снижению эпизодической памяти и гиппокампальной активации [48]. М.С. СЫа^ и соавт. [49] показали, что этот полиморфизм ассоциирован со снижением фракционной анизотропии в области валика мозолистого тела, левой зрительной лучистости, нижнего лобно-за-тылочного пучка и верхнего лучистого венца. Также было показано влияние на показатель фракционной анизотропии полиморфизмов в генах и HFE

[50, 51].

Изучаются также и вопросы генетики ФК. Исследования, выполняемые с помощью анализа независимых компонент [52] и теории графов [53, 54], показывают меньшее влияние генетических факторов на ФК по сравнению со структурной коннективностью. Вместе с тем не исключено, что причиной этого является большая зашумленность и худшая воспроизводимость данных фМРТп по сравнению с диффузионно-тензорной МРТ.

Влияние на коннективность пола и возраста

Влияние на коннективность других факторов, таких как возраст и пол, изучено в значительно меньшей степени. Тем не менее активно исследуются изменения в СП и ФК в детском и подростковом возрасте. Например, в исследовании С. Solë-PaduПës и соавт. [55] было показано, что по мере взросления у детей 8-17 лет происходит изменение силы корреляции внутри практически всех выделяемых СП, однако пол ребенка не оказывал влияния на эти процессы. В частности, усиливалась корреляция в лоб-но-теменных и островково-лобных отделах, между стриатумом, таламусом и предклиньем, и в то же время отмечалось снижение коэффициента корреляции в сети выявления значимости в орбитофронтальной, средней поясной и теменно-височной областях.

Исследование влияния возраста и пола на СП у взрослых выявило различия в изменениях коннективности в ряде СП в зависимости от пола. СПРРГМ и у мужчин, и у женщин имеет схожее строение, и с возрастом у обоих полов отмечается ослабление коннективности внутри этой СП. Однако при анализе других СП было показано, что у женщин отмечается более сильная коннективность в подкорковых и лимбических структурах [56].

Влияние неврологических и психических заболеваний на СП

ФК может изменяться при неврологических и психических заболеваниях. Изучая особенности ФК у пациентов с заболеваниями нервной системы, можно, с одной стороны, установить роль тех или иных СП в обеспечении функций головного мозга, а с другой - лучше понять патофизиологию заболевания. Наибольший интерес представляют нарушения коннективности при таких социально значимых заболеваниях, как болезнь Альцгеймера (БА) [57, 58], болезнь Паркинсона (БП), болезнь Гентингтона (БГ), депрессия [59], шизофрения [60], рассеянный склероз (РС) [61], боковой амиотрофический склероз (БАС) и т. п. [62]. Большинство исследований в

условиях патологии было посвящено анализу именно СПРРГМ, что связано с ее интегративной ролью в функционировании головного мозга [18]. Так, по данным фМРТп, при БАС отмечалось снижение спонтанной активности в передней поясной коре и гиппокампе [57]. Используя теорию графов, у пациентов с БА было показано снижение кластеризации и уменьшение эффективности локальных процессов обработки информации по сравнению со группой здоровых добровольцев [63]. Изменения СПРРГМ были также выявлены при шизофрении [64]. В частности, у пациентов с шизофрений отмечалось снижение коннективности между медиальной префрон-тальной корой и предклиньем, составляющими основу СПРРГМ [65]. При исследовании структурной коннективности и ФК у пациентов с РС выявлялась прямая связь между уменьшением ФК в первичной моторной коре и нарушением микроструктуры ко-миссуральных волокон мозолистого тела, соединяющих моторную кору. Изучение коннективности у пациентов с писчим спазмом (вариантом фокальной дистонии) выявило нарушение связей между моторной корой и мозжечком, таламусом, бледным шаром, скорлупой, добавочной моторной корой, медиальной префронтальной корой и правой постцентральной извилиной. При этом применение рТМС для лечения этого заболевания приводило к усилению коннективности между указанными структурами [66]. При исследовании пациентов со сниженным уровнем сознания также отмечалось нарушение ФК в СПРРГМ, в частности в задней поясной области [19].

Следует отметить, что метод фМРТп активно используется и в России. Первый опыт применения этого метода в нашей стране датируется 2013 г., когда группой исследователей ФГБНУ «Научный центр неврологии» были представлены результаты оценки спонтанной активности в структуре СПРРГМ у здоровых добровольцев, а также была начата работа по использованию фМРТп при БП и БГ [3], первые результаты которой были представлены уже в 2014 г. [67-69]. Данные фМРТп подвергались обработке с использованием программного набора инструментов SPM8 (Statistical Parametric Mapping software package version 8; http://fil.ion.ucl.ac.uk/spm) и GIFT на платформе программного продукта MatLab. В последующих работах коллективом ФГБНУ «Научный центр неврологии» было показано, что у пациентов с впервые выявленной БП по сравнению с группой здоровых добровольцев выявлено уменьшение спонтанной нейрональной активности в нижней правой теменной дольке (рис. 6, см. цв. вклейку), а также увеличение спонтанной нейрональной активности в медиальных отделах левой лобной доли и угловых извилинах правого и левого полушария (рис. 7, см. цв. вклейку). При сравнении пациентов с БП, принимавших и не принимавших противопаркинсо-нические препараты, спонтанная нейрональная активность была увеличена в первой группе в правой надкраевой извилине, а во второй группе - в медиальных отделах левой верхней лобной извилины [70] (рис. 8, см. цв. вклейку).

При БГ, по данным фМРТп, спонтанная нейро-нальная активность в пределах СПРРГМ у пациентов-правшей статистически значимо отличалась по сравнению с группой здоровых добровольцев [71]. На клинической стадии болезни по сравнению с контролем имело место снижение спонтанной нейрональной активности в области левого предклинья, средних отделов левой поясной извилины и правой парацен-тральной дольки, а также повышение спонтанной активности в области островка правого полушария большого мозга. Также в клинической стадии по сравнению с асимптомным носительством мутации БГ отмечалось снижение спонтанной нейрональной активности в правом предклинье, средних и передних отделах левой поясной извилины, медиальных отделах левой верхней лобной извилины. Примечательно, что изменения в спонтанной активности СПРРГМ при БГ коррелировали с клиническими характеристиками заболевания (нарушение зрительно-пространственного восприятия, эмоциональные нарушения и пр.) [71].

Необходимо отметить, что в последнее время появились работы по фМРТп, проводимые и другими исследовательскими коллективами, например Е.В. Шаровой и соавт. [72], где фМРТп выполнялась здоровым добровольцам.

Заключение

В основе работы головного мозга лежит динамическое взаимодействие образующих его структур. Изучение характера этого взаимодействия позволит лучше понять механизмы работы нервной системы, а разработка эффективных протоколов воздействия на коннективность позволит расширить терапевтические возможности современной медицины. Однако, несмотря на значительное количество исследований, остаются малоизученными генетические предпосылки коннективности.

Вместе с тем дальнейшее изучение динамики функциональных взаимосвязей структур головного мозга в сочетании с исследованиями в области генетики нервной системы позволит значительно расширить представления о структурно-функциональной организации головного мозга как целостной системы.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 16-15-00274).

ЛИТЕРАТУРА

1. Aertsen A.M., Gerstein G.L., Habib M.K., Palm G. Dynamics of neuronal firing correlation: modulation of "effective connectivity". J. Neurophysiol. 1989; 61(5): 900-17.

2. Van den Heuvel M.P., Mandl R.C., Kahn R.S., Hulshoff Pol H.E. Functionally linked resting-state networks reflect the underlying structural connectivity architecture of the human brain. Hum. Brain Mapp. 2009; 30(10): 3127-41.

3. Селиверстова Е.В., Селиверстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Ил-лариошкин С.Н. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: новые возможности изучения физиологии и патологии мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013; 7(4): 39-44.

4. Lowe M.J., Dzemidzic M., Lurito J.T., Mathews V.P., Phillips M.D. Correlations in low-frequency BOLD fluctuations reflect cortico-cortical connections. Neuroimage. 2000; 12(5): 582-7.

LECTURE / REVIEW

5. Honey C.J., Sporns O., Cammoun L., Gigandet X., Thiran J.P., Meuli R. et al. Predicting human resting-state functional connectivity from structural connectivity. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2009; 106(6): 2035-40.

6. Hermundstad A.M., Bassett D.S., Brown K.S., Aminoff E.M., Clewett D., Freeman S. et al. Structural foundations of resting-state and task-based functional connectivity in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2013; 110(15): 6169-74.

7. Wang Z., Chen L.M., Negyessy L., Friedman R.M., Mishra A., Gore J.C. et al. The relationship of anatomical and functional connectivity to resting-state connectivity in primate somatosensory cortex. Neuron. 2013; 78(6): 1116-26.

8. Johnston J.M., Vaishnavi S.N., Smyth M.D., Zhang D., He B.J., Zempel J.M. et al. Loss of resting interhemispheric functional connectivity after complete section of the corpus callosum. J. Neuro-sci. 2008; 28(25): 6453-8.

9. Damoiseaux J.S., Rombouts S.A., Barkhof F., Scheltens P., Stam C.J., Smith S.M. et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(37): 13848-53.

10. Greicius M.D., Krasnow B., Reiss A.L., Menon V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(1): 253-8.

11. Biswal B.B., Van Kylen J., Hyde J.S. Simultaneous assessment of flow and BOLD signals in resting-state functional connectivity maps. NMR Biomed. 1997; 10(4-5): 165-70.

12. Cordes D., Haughton V., Carew J.D., Arfanakis K., Maravilla K. Hierarchical clustering to measure connectivity in fMRI resting-state data. Magn. Reson. Imaging. 2002; 20(4): 305-17.

13. Cordes D., Haughton V.M., Arfanakis K., Wendt G.J., Turski P.A., Moritz C.H. et al. Mapping functionally related regions of brain with functional connectivity MR imaging. AJNR Am. J. Neurora-diol. 2000; 21(9): 1636-44.

14. De Luca M., Smith S., De Stefano N., Federico A., Matthews P.M. Blood oxygenation level dependent contrast resting state networks are relevant to functional activity in the neocortical sensorimotor system. Exp. brain Res. 2005; 167(4): 587-94.

15. Fox M.D., Raichle M.E. Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance imaging. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8(9): 700-11.

16. Lowe M.J., Mock B.J., Sorenson J.A. Functional connectivity in single and multislice echoplanar imaging using resting-state fluctuations. Neuroimage. 1998; 7(2): 119-32.

17. Di X., Gohel S., Kim E.H., Biswal B.B. Task vs. rest-different network configurations between the coactivation and the resting-state brain networks. Front. Hum. Neurosci. 2013; 7: 493.

18. Buckner R.L., Andrews-Hanna J.R., Schacter D.L. The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann. N YAcad. Sci. 2008; 1124: 1-38.

19. Crone J.S., Schurz M., Holler Y., Bergmann J., Monti M., Schmid E. et al. Impaired consciousness is linked to changes in effective connectivity of the posterior cingulate cortex within the default mode network. Neuroimage. 2015; 110: 101-9.

20. Seeley W.W., Menon V., Schatzberg A.F., Keller J., Glover G.H., Kenna H. et al. Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. J. Neurosci. 2007; 27(9): 2349-56.

21. Culpepper L. Neuroanatomy and physiology of cognition. J. Clin. Psychiatry. 2015; 76(7): e900.

22. Biswal B., Yetkin F.Z., Haughton V.M., Hyde J.S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn. Reson. Med. 1995; 34(4): 537-41.

23. Jiang T., He Y., Zang Y., Weng X. Modulation of functional connectivity during the resting state and the motor task. Hum. Brain Mapp. 2004; 22(1): 63-71.

24. Friston K.J., Frith C.D., Liddle P.F., Frackowiak R.S. Functional connectivity: the principal-component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1993; 13(1): 5-14.

25. Beckmann C.F., DeLuca M., Devlin J.T., Smith S.M. Investigations into resting-state connectivity using independent component analysis. Philos. Trams. R Soc. LondB Biol. Sci. 2005; 360(1457): 1001-13.

26. Calhoun V.D., Adali T., Pearlson G.D., Pekar J.J. A method for

ЛЕКцИЯ / ОБзОР

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

making group inferences from functional MRI data using independent component analysis. Hum. BrainMapp. 2001; 14(3): 140-51.

27. Van den Heuvel M., Mandl R., Hulshoff Pol H. Normalized cut group clustering of resting-state FMRI data. PLoS One. 2008; 3(4): e2001.

28. Bullmore E., Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nat. Rev. Neurosci. 2009; 10(3): 186-98.

29. Achard S., Bullmore E. Efficiency and cost of economical brain functional networks. PLoS Comput. Biol. 2007; 3(2): e17.

30. Van den Heuvel M.P., Sporns O. Rich-club organization of the human connectome. J Neurosci. 2011; 31(44): 15775-86.

31. Van den Heuvel M.P., Sporns O. An anatomical substrate for integration among functional networks in human cortex. J. Neurosci. 2013; 33(36): 14489-500.

32. Kubicki S., Herrmann W.M., Fichte K., Freund G. Reflections on the topics: EEG frequency bands and regulation of vigilance. Pharmako-psychiatr.Neuropsychopharmakol. 1979; 12(2): 237-45.

33. Hughes J.R., John E.R. Conventional and quantitative electroencephalography in psychiatry. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1999; 11(2): 190-208.

34. Mantini D., Perrucci M.G., Del Gratta C., Romani G.L., Corbetta M. Electrophysiological signatures of resting state networks in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104(32): 13170-5.

35. Kobayashi M., Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol. 2003; 2(3): 145-56.

36. Ferbert A., Priori A., Rothwell J.C., Day B.L., Colebatch J.G., Marsden C.D. Interhemispheric inhibition of the human motor cortex. J. Physiol. 1992; 453: 525-46.

37. Thut G., Pascual-Leone A. A review of combined TMS-EEG studies to characterize lasting effects of repetitive TMS and assess their usefulness in cognitive and clinical neuroscience. Brain Topogr. 2010; 22(4): 219-32.

38. Fox M.D., Halko M.A., Eldaief M.C., Pascual-Leone A. Measuring and manipulating brain connectivity with resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (fcMRI) and transcranial magnetic stimulation (TMS). Neuroimage. 2012; 62(4): 2232-43.

39. Johnen V.M., Neubert F.X., Buch E.R., Verhagen L., O'Reilly J.X., Mars R.B. et al. Causal manipulation of functional connectivity in a specific neural pathway during behaviour and at rest. Elife. 2015; 4.

40. Fox M., Pascual-Leone A. Intrinsic Functional Connectivity with the Subgenual Cingulate Predicts Clinical Efficacy of TMS Targets for Depression (P01.188). Neurology. 2012; 78(Meeting Abstracts 1): P01.188-P01.188.

41. Vercammen A., Knegtering H., den Boer J.A., Liemburg E.J., Aleman A. Auditory hallucinations in schizophrenia are associated with reduced functional connectivity of the temporo-parietal area. Biol. Psychiatry. 2010; 67(10): 912-8.

42. Freitas C., Fregni F., Pascual-Leone A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr. Res. 2009; 108(1-3): 11-24.

43. Vercammen A., Knegtering H., Liemburg E.J., den Boer J.A., Aleman A. Functional connectivity of the temporo-parietal region in schizophrenia: effects of rTMS treatment of auditory hallucinations. J. Psychiatr. Res. 2010; 44(11): 725-31.

44. Thompson P.M., Ge T., Glahn D.C., Jahanshad N., Nichols T.E. Genetics of the connectome. Neuroimage. 2013; 80: 475-88.

45. Chiang M.C., Barysheva M., Shattuck D.W., Lee A.D., Madsen S.K., Avedissian C. et al. Genetics of brain fiber architecture and intellectual performance. J. Neurosci. 2009; 29(7): 2212-24.

46. Kochunov P., Glahn D.C., Lancaster J.L., Winkler A.M., Smith S., Thompson P.M. et al. Genetics of microstructure of cerebral white matter using diffusion tensor imaging. Neuroimage. 2010; 53(3): 1109-16.

47. Kochunov P., Glahn D.C., Nichols T.E., Winkler A.M., Hong E.L., Holcomb H.H. et al. Genetic analysis of cortical thickness and fractional anisotropy of water diffusion in the brain. Front. Neurosci. 2011; 5: 120.

48. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A. et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hip-pocampal function. Cell. 2003; 112(2): 257-69.

49. Chiang M.C., Barysheva M., Toga A.W., Medland S.E., Hansell N.K., James M.R. et al. BDNF gene effects on brain circuitry replicated in 455 twins. Neuroimage. 2011; 55(2): 448-54.

50. Braskie M.N., Jahanshad N., Stein J.L., Barysheva M., Johnson K., McMahon K.L. et al. Relationship of a variant in the NTRK1 gene to white matter microstructure in young adults. J. Neurosci. 2012; 32(17): 5964-72.

51. Jahanshad N., Kohannim O., Hibar D.P., Stein J.L., McMahon K.L., de Zubicaray G.I. et al. Brain structure in healthy adults is related to serum transferrin and the H63D polymorphism in the HFE gene. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2012; 109(14): E851-9.

52. Glahn D.C., Winkler A.M., Kochunov P., Almasy L., Duggirala R., Carless M.A. et al. Genetic control over the resting brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(3): 1223-8.

53. Fornito A., Zalesky A., Bassett D.S., Meunier D., Ellison-Wright I., Yücel M. et al. Genetic influences on cost-efficient organization of human cortical functional networks. J. Neurosci. 2011; 31(9): 3261-70.

54. Van den Heuvel M.P., van Soelen I.L., Stam C.J., Kahn R.S., Boomsma D.I., Hulshoff Pol H.E. Genetic control of functional brain network efficiency in children. Eur. Neuropsychopharmacol. 2013; 23(1): 19-23.

55. Sole-Padulles C., Castro-Fornieles J., de la Serna E., Calvo R., Baeza I., Moya J. et al. Intrinsic connectivity networks from childhood to late adolescence: Effects of age and sex. Dev. Cogn. Neurosci. 2015; 17: 35-44.

56. Scheinost D., Finn E.S., Tokoglu F., Shen X., Papademetris X., Hampson M. et al. Sex differences in normal age trajectories of functional brain networks. Hum. Brain Mapp. 2015; 36(4): 1524-35.

57. Greicius M.D., Srivastava G., Reiss A.L., Menon V. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(13): 4637-42.

58. Rombouts S.A., Barkhof F., Goekoop R., Stam C.J., Scheltens P. Altered resting state networks in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease: an fMRI study. Hum. Brain Mapp. 2005; 26(4): 231-9.

59. Greicius M.D., Flores B.H., Menon V., Glover G.H., Solvason H.B., Kenna H. et al. Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus. Biol. Psychiatry. 2007; 62(5): 429-37.

60. Liu Y., Liang M., Zhou Y., He Y., Hao Y., Song M. et al. Disrupted small-world networks in schizophrenia. Brain. 2008; 131(Pt.4): 945-61.

61. Lowe M.J., Beall E.B., Sakaie K.E., Koenig K.A., Stone L., Marrie R.A. et al. Resting state sensorimotor functional connectivity in multiple sclerosis inversely correlates with transcallosal motor pathway transverse diffusivity. Hum. Brain Mapp. 2008; 29(7): 818-27.

62. Mohammadi B., Kollewe K., Samii A., Krampfl K., Dengler R., Münte T.F. Changes of resting state brain networks in amyotrophic lateral sclerosis. Exp. Neurol. 2009; 217(1): 147-53.

63. Supekar K., Menon V., Rubin D., Musen M., Greicius M.D. Network analysis of intrinsic functional brain connectivity in Alzheimer's disease. PLoS Comput. Biol. 2008; 4(6): e1000100.

64. Bassett D.S., Bullmore E., Verchinski B.A., Mattay V.S., Weinberger D.R., Meyer-Lindenberg A. Hierarchical organization of human cortical networks in health and schizophrenia. J. Neurosci. 2008; 28(37): 9239-48.

65. Bluhm R.L., Miller J., Lanius R.A., Osuch E.A., Boksman K., Neufeld R.W. et al. Spontaneous low-frequency fluctuations in the BOLD signal in schizophrenic patients: anomalies in the default network. Schizophr. Bull. 2007; 33(4): 1004-12.

66. Bharath R.D., Biswal B.B., Bhaskar M.V., Gohel S., Jhunjhunwala K., Panda R. et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation induced modulations of resting state motor connectivity in writer's cramp. Eur. J. Neurol. 2015; 22(5): 796-805, e53-4.

67. Seliverstov Y., Seliverstova E., Prikhodko D., Klyushnikov S., Ko-novalov R., Krotenkova M. et al. E21 Resting-state Functional Mri: Studying Default Mode Network In Healthy Controls Versus Early Manifest Patients With Huntington's Disease. J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. 2014; 85(Suppl.1): A43-4.

68. Seliverstov Y.A., Seliverstova E.V., Klyushnikov S.A., Konovalov

R.N., Illarioshkin S.N. First experience of performing resting-state functional MRI in Russia: Studying controls versus early manifest Huntington's disease patients. In: Conference proceedings. MDS 18 th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders. June 8-12, 2014. Stockholm, Sweden; 2014; 29(Sup-pl.1): 247.

69. Seliverstova E.V., Seliverstov Y.A., Konovalov R.N., Krotenkova M.V., Illarioshkin S.N. Resting State fMRI in Assessing Changes of DMN Activation Pattern in Neurodegenerative Diseases. In: Poster Presentation Abstracts of 20th Symposium Neuroradiologicum (WFNRS). Istanbul; 2014; 56(Suppl 1): 452.

70. Селивёрстова Е.В., Селивёрстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Кро-тенкова М.В., Иллариошкин С.Н. Реорганизация сети пассивного режима работы головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона: анализ индивидуальных компонент по данным фМРТ покоя. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015; 9(2): 4-9.

71. Селиверстов Ю.А., Селиверстова Е.В., Коновалов Р.Н., Клюш-ников С.А., Кротенкова М.В., Иллариошкин С.Н. Клинико-ней-ровизуализационный анализ болезни Гентингтона с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии покоя. Неврологический журнал. 2015; 20(3): 11-21.

72. Шарова Е.В., Гаврон А.А., Абдулаев А.А., Смирнов А.С., Фадеева Л.М., Челяпина М.В. и др. Опыт фМРТ-анализа состояния покоя (resting state) здоровых испытуемых с использованием программного обеспечения FSL. Медицинская визуализация. 2015; (4): 6-17.

REFERENCES

1. Aertsen A.M., Gerstein G.L., Habib M.K., Palm G. Dynamics of neuronal firing correlation: modulation of "effective connectivity". J. Neurophysiol. 1989; 61(5): 900-17.

2. Van den Heuvel M.P., Mandl R.C., Kahn R.S., Hulshoff Pol H.E. Functionally linked resting-state networks reflect the underlying structural connectivity architecture of the human brain. Hum. Brain Mapp. 2009; 30(10): 3127-41.

3. Seliverstova E.V., Seliverstov Yu.A., Konovalov R.N., Illarioshkin S.N. Resting state functional magnetic resonance imaging: new possibilities for studying the physiology and pathology of the brain. Annaly klinicheskoy i eksperimental'noy nevrologii. 2013; 7(4): 39-44. (in Russian)

4. Lowe M.J., Dzemidzic M., Lurito J.T., Mathews V.P., Phillips M.D. Correlations in low-frequency BOLD fluctuations reflect cortico-cortical connections. Neuroimage. 2000; 12(5): 582-7.

5. Honey C.J., Sporns O., Cammoun L., Gigandet X., Thiran J.P., Meuli R. et al. Predicting human resting-state functional connectivity from structural connectivity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(6): 2035-40.

6. Hermundstad A.M., Bassett D.S., Brown K.S., Aminoff E.M., Clewett D., Freeman S. et al. Structural foundations of resting-state and task-based functional connectivity in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(15): 6169-74.

7. Wang Z., Chen L.M., Négyessy L., Friedman R.M., Mishra A., Gore J.C. et al. The relationship of anatomical and functional connectivity to resting-state connectivity in primate somatosensory cortex. Neuron. 2013; 78(6): 1116-26.

8. Johnston J.M., Vaishnavi S.N., Smyth M.D., Zhang D., He B.J., Zempel J.M. et al. Loss of resting interhemispheric functional connectivity after complete section of the corpus callosum. J. Neuro-sci. 2008; 28(25): 6453-8.

9. Damoiseaux J.S., Rombouts S.A., Barkhof F., Scheltens P., Stam C.J., Smith S.M. et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(37): 13848-53.

10. Greicius M.D., Krasnow B., Reiss A.L., Menon V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(1): 253-8.

11. Biswal B.B., Van Kylen J., Hyde J.S. Simultaneous assessment of flow and BOLD signals in resting-state functional connectivity maps. NMR Biomed. 1997; 10(4-5): 165-70.

12. Cordes D., Haughton V., Carew J.D., Arfanakis K., Maravilla K. Hierarchical clustering to measure connectivity in fMRI resting-state data. Magn. Reson. Imaging. 2002; 20(4): 305-17.

LECTURE / REVIEw