CC BY
27ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Возможности снижения риска развития преэклампсии
(обзор зарубежной литературы)
С.АЛеваков, Е.И.Боровкова, НА.Шешуковам ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
В статье представлен обзор зарубежной литературы, посвященный возможностям профилактики развития преэклампсии у женщин из группы высокого риска. Приведены данные последних рандомизированных исследований и метаанализов, подтвердивших целесообразность назначения низких доз антиагрегантов с 12 нед беременности для профилактики развития преэклампсии. Ключевые слова: антиагреганты, профилактика, преэклампсия. ш [email protected]
Для цитирования: Леваков С А, Боровкова ЕИ, Шешукова НА Возможности снижения риска развития преэклампсии (обзор зарубежной литературы). Гинекология. 2015; 17 (3): 52-53.
The possibility of reducing the risk of developing preeclampsia (review of foreign literature)
SALevakov, ElBorovkova, NASheshukovaM IMSechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation,Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
The article presents a review of international literature on the possibilities of prevention of pre-eclampsia in women at high risk. Given data from recent randomized trials and meta-analyses, have confirmed whether the use of low-dose antiplatelet therapy with 12 weeks of pregnancy to prevent the development of pre-eclampsia.
Key words: antiplatelet agents,prevention,pre-eclampsia. ш [email protected]
For citation: Levakov SA, Borovkova El., Sheshukova NA The possibility of reducing the risk of developing preeclampsia (review of foreign literature). Gynecology. 2015; 17 (3): 52-53.
Преэклампсия (ПЭ) - осложнение беременности, которое развивается после 20 нед и характеризуется развитием гипертензивного синдрома и проте-инурии. ПЭ - одна из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности как в развитых, так и в развивающихся странах. Своевременная диагностика и родоразрешение являются единственными эффективными методами терапии ПЭ, но зачастую эти мероприятия проводятся при глубоко недоношенной беременности, что усугубляет прогноз для новорожденного [1, 2].
Патогенез ПЭ окончательно не выяснен. Основной теорией развития является нарушение ремоделирования спиральных артерий матки со снижением плацентарной перфузии, развитием оксидативного стресса, увеличением синтеза антиангиогенных факторов и формированием генерализованной эндотелиальной дисфункции [2].
В настоящее время доказано, что такие заболевания, как артериальная гипертензия, заболевания почек, тромбофи-лические состояния, ожирение и сахарный диабет, являются независимыми факторами риска развития ПЭ.
Проведение профилактических мероприятий доказанно эффективно только в группах высокого риска и не может быть экстраполировано на все население. Опубликованы результаты значительного количества исследований, посвященных разработке возможностей предотвращения ПЭ, но ни одно из них не представило универсального способа. Хотя развитие ПЭ в настоящее время не может быть предотвращено, ранняя диагностика с последующим соответствующим ведением пациенток позволяет избежать развития наиболее опасных осложнений, таких как эклампсические припадки и полиорганная недостаточность [3].
Возможности антиагрегантов
Установлено, что у пациенток с ПЭ увеличена скорость агрегации тромбоцитов и повышено образование тромбо-ксана. В связи с этим было предпринято несколько рандомизированных исследований по оценке эффективности применения низких доз антиагрегантов для профилактики ПЭ [1]. Установлено, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - АСК (от 60 до 150 мг в день) уменьшают синтез тром-
боксана тромбоцитами при сохранении синтеза простацик-лина сосудистой стенкой [3]; а действие дипиридамола направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, а также улучшение доставки кислорода к тканям. При угрозе ПЭ ди-пиридамол предупреждает дистрофические изменения в плаценте (повышается артериальный приток и нормализуется венозный отток из межворсинчатого пространства), устраняет гипоксию тканей плода, способствуя накоплению в них гликогена. Кроме того, важным преимуществом дипи-ридамола являются иммуномодулирующий эффект, повышение неспецифической резистентности к вирусным инфекциям и возможность применения при наличии антифос-фолипидного синдрома [4, 5].
Первоначальные исследования включали от 33 до 102 больных и показали, что применение низких доз антиагре-гантов эффективно, но только у 3% пролеченных пациентов [1]. Эти результаты были положены в основу более значимых работ, таких как:
• итальянское исследование эффективности антиагрегантов (включило более 1100 пациентов, получавших АСК в дозе 50 мг с 16 до 32 нед беременности). Результаты показали умеренное снижение риска развития ПЭ на фоне проводимой терапии по сравнению с плацебо (7,6 и 8,4%) [1];
• исследование Национального института детского здоровья и человеческого развития сети Фетальной медицины (двойное слепое рандомизированное исследование 2539 женщин из группы риска, получавших или малые дозы АСК - 60 мг, или плацебо в сроки от 13 до 26 нед гестации). Результаты продемонстрировали отсутствие значимого снижения частоты ПЭ на фоне проводимой терапии: частота развития ПЭ была 18 и 22% среди женщин с диабетом; 26 и 25% - у женщин с хронической ги-пертензией; 12 и 16% - при многоплодной беременности и 17 и 19% - у пациенток с ПЭ в предыдущей беременности [2];
• сочетанное исследование эффективности применения низких доз антиагрегантов для снижения риска ПЭ и за-
52 ГИНЕКОЛОГИЯ 2015 | ТОМ 17 | №3
PREGNANCY FAILURE
держки роста плода включило 9364 пациентки в сроках от 12 до 32 нед беременности [3]. Критериями включения были наличие ПЭ или задержки роста плода в предыдущей беременности, хроническая гипертензия, заболевания почек, ожирение и сахарный диабет. Результаты исследования показали умеренное снижение частоты развития ПЭ на фоне применения 60 мг АСК до 6,7% (в группе сравнения - 7,6%) [6].
Полученные результаты проанализированы и суммированы в метаанализ, который подтвердил значимость применения низких доз антиагрегантов для снижения частоты развития ПЭ у женщин из группы риска [7-9].
В 2007 г. в Кохрановской базе данных опубликованы результаты оценки безопасности и эффективности применения ан-титромбоцитарных препаратов (низкие дозы АСК, дипирида-мол) для профилактики ПЭ. В анализ было включено 59 рандомизированных исследований с более чем 37 тыс. пациенток [4]. Результаты продемонстрировали существенное сокращение риска ПЭ (относительный риск - ОР 0,83, 95% доверительный интервал - ДИ 0,77-0,89), преждевременных родов (ОР 0,92, 95% ДИ 0,88-0,97), перинатальной смертности (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76-0,98) и не выявили различий в частоте преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.
В том же году опубликованы результаты метаанализа более чем 32 тыс. женщин из 31 рандомизированного исследования, которые подтвердили эффективность первичной профилактики ПЭ с помощью применения антиагрегантной терапии (низкие дозы АСК, дипиридамол): ОР 0,90, 95% ДИ 0,84-0,97. Применение антиагрегантов не оказало существенного влияния на риск внутриутробной или неонаталь-ной смерти, рождения маловесных детей или кровотечения у родильниц и новорожденных [10].
Последний метаанализ, опубликованный в 2013 г., представил результаты 42 рандомизированных исследований эффективности применения низких доз антиагрегантов по сравнению с плацебо для профилактики ПЭ у 27 тыс. женщин. Исследования показали, что назначение АСК в сроки до 16 нед гестации приводит к значительному сокращению частоты ПЭ (ОР 0,47, 95% ДИ 0,36-0,62; 7,6% против 17,9%), тяжелой ПЭ (ОР 0,18, 95% ДИ 0,08-0,41; 1,5% по сравнению с 12,3%), задержки внутриутробного роста плода (ОР 0,46, 95% ДИ 0,33-0,64; 8,0% против с 17,6%) и преждевременных родов (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22-0,57; 4,8% против 13,4%) [11]. Снижение частоты ПЭ было менее значимым при начале терапии после 16 нед (ОР 0,78, 95% ДИ 0,61-0,99; 7,5% против 8,4%).
Все представленные исследования включали пациенток из группы высокого риска по развитию ПЭ и доказали эффективность профилактических мероприятий в сроке от 12 нед беременности. Применение АСК у нерожавших пациенток или у женщин без факторов риска развития ПЭ доказанно неэффективно [12-16]. Остаются дискутабельными вопросы
0 сроках и продолжительности применения антиагрегантов в качестве профилактики ПЭ [6].
Рекомендации
Специалисты Американского колледжа акушеров-гинекологов не рекомендует применение АСК (60-80 мг) для женщин с низким риском развития ПЭ [17]. В случае наличия факторов риска развития ПЭ препарат показан с 12 нед беременности.
По данным Кохрановского обзора сделан вывод, что в группе женщин умеренного и высокого риска необходимо пролечить от 59 до 167 пациенток, чтобы предотвратить
1 случай ПЭ, от 44 до 200 женщин, чтобы предотвратить 1 случай преждевременных родов, и от 125 до 10 тыс. женщин - для предотвращения 1 случая перинатальной смерти [18].
Согласно последним мировым рекомендациям по ведению пациенток с гипертензивными расстройствами во время беременности рекомендовано использование низких доз АСК (75 мг) для женщин с 1 значимым фактором риска развития ПЭ (хроническая гипертензия или заболевания по-
чек, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, гипертензия в предыдущие беременности) или как минимум с 2 второстепенными факторами риска развития ПЭ (возраст 40 лет и старше, первая беременность, многократная беременность, интергенетический интервал более 10 лет, ожирение, семейный анамнез ПЭ) [19].
Результаты анализа последних мировых публикаций свидетельствуют о том, что антиагреганты эффективны в качестве профилактики ПЭ у пациенток в группе высокого риска. Для женщин из группы среднего риска развития ПЭ применение антиагрегантов также эффективно (класс 2В). Для женщин с низким риском развития ПЭ рекомендовано избегать применения низких доз АСК (класс 1А) в связи с отсутствием доказательств о пользе данных назначений. Для лечения и профилактики ПЭ дипиридамол назначают внутрь в дозе 25 мг за 1 ч до еды 2-3 раза в день, курс терапии 4-6 нед. При выраженной агрегации тромбоцитов доза препарата может быть увеличена до 75-225 мг/сут. Применение препарата дипиридамол является безопасным и высокоэффективным, что позволяет рекомендовать его практическим врачам акушерам-гинекологам для предупреждения и медикаментозной терапии ПЭ с ранних сроков гестации [4, 10].
Литература/References
1. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth retardation and pregnancy-induced hypertension. Italian study of aspirin in pregnancy. Lancet 1993; 341:396.
2. Caritis S, Sibai B, HauthJ et al. Low-dose aspirin toprevent preeclampsia in women at high risk. National Institute ofChild Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1998; 338: 701.
CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among9364pregnant women. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343:619
Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database SystRev 2007; CD004659-
Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of preeclampsia. Lancet 2001; 357:209-
Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol 2003; 101:1319-
Bates SM, GreerIA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S. Bushnell C, McCullough LD, AwadIA et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Women: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014. Barton JR, Sibai BM. Prediction and prevention of recurrent preeclam-psia. Obstet Gynecol 2008; 112:359.
10. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ et al. Antiplatelet agentsfor prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369:1791.
11. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S et al. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analy-sis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41:49112. MeherS,AlfrevicZ.Aspirinfor pre-eclampsia: beware of subgroup metaanalysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41:479. Sibai BM, Caritis SN, Thom E et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparouspregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N EnglJ Med 1993; 329:1213-Subtil D, Goeusse P, PuechF et al. Aspirin (100 mg) usedforprevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the EssaiRegionalAspirine Mere-Enfantstudy (Part 1).BJOG 2003; 110:475-
SibaiB,Dekker G,KupfermincM.Pre-eclampsia.Lancet2005;365: 785-Villa PM, Kajantie E, Raikkonen K et al. Aspirin in the prevention of preeclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials. BJOG 2013; 120:64.
17. American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:1122.
Knight M, Duley L, Henderson-Smart DJ, King JF. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD000492.
Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ et al. Management of hypertensive disorders duringpregnancy: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 341: c2207-
Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al. Prevention of preeclampsia and in-trauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-anayis. Obstet Gynecol 2010; 116:402.
Hirsh J, Guyatt G, Albers GWet al. Executive summary: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 71S.
Schiff E, Barkai G, Ben-Baruch G,Mashiach S. Low-dose aspirin does not influence the clinical course of women with mild pregnancy-induced hypertension. Obstet Gynecol 1990; 76: 742.
9.
13
14-
15.
16.
18.
19.
20.
21
22.
Сведения об авторах
Леваков Сергей Александрович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Боровкова Екатерина Игоревна - д-р мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected]
Шешукова Наталия Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected]
GYNECOLOGY | Vol. 17 | No. 3 53
