CC BY
54
Возможности ранней комбинированной терапии сахарного диабета 2-го типа
К.м.н. Е.А. ШЕСТАКОВА
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
Ряд современных алгоритмов терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) предусматривает старт интенсивной сахаро-снижающей терапии при уровне HbA1c на момент постановки диагноза более 7,5%. Рассматриваются возможные преимущества комбинированной сахароснижающей терапии в дебюте СД2.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, комбинированная терапия.
Possible benefits of early combination therapy of type 2 diabetes
E.A. SHESTAKOVA
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Some current international and national guidelines for type 2 diabetes recommend intensive start of antidiabetic treatment if HbA1c is more than 7.5% at the moment of diagnosis of type 2 diabetes. The article speculates on the possible benefits of combination therapy at the very early stages of type 2 diabetes progression.
Keywords: type 2 diabetes, combination therapy.
doi: 10.14341/probl201561556-59
Многие рекомендации по терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), в том числе рекомендации Российской ассоциации эндокринологов [1], рекомендации AACE/ACE (2015) [2] и объединенные рекомендации ADA/EASD [3], предлагают интенсифицировать сахароснижающую терапию в том случае, когда предыдущий этап терапии потерпел неудачу. В частности, большинство алгоритмов на первом этапе предусматривает использование метфор-мина в качестве монотерапии и добавление второй линии терапии при невозможности достичь целей гликемического контроля на метформине.
Такой подход вынуждает врача дождаться декомпенсации углеводного обмена у пациента и только после этого предпринимать шаги по ее устранению. Вследствие этого возникает период, когда пациенты находятся вне зоны целевых значений гликемии и длительность этого периода зависит от времени обращения пациента за медицинской помощью.
Однако все большее число исследований указывает на то, что при активном лечении пациентов с самого дебюта заболевания (тщательный контроль гликемии в дебюте СД2) активируется «метаболическая память» — состояние, при котором осложнения СД2 «по инерции» не прогрессируют даже в условиях декомпенсации углеводного обмена [4]. Концепция «метаболической памяти» предполагает необходимость достижения максимально эффек-
© Е.А. Шестакова, 2015
тивного контроля гликемии уже при первых признаках нарушения углеводного обмена (например, путем исходного назначения комбинации препаратов). С учетом высокого риска развития нежелательных явлений на фоне интенсивной сахароснижаю-щей терапии необходимо крайне настороженно относиться к выбору препаратов для начальной комбинированной терапии с учетом профиля их побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД, одобренные Российской ассоциацией эндокринологов, стратифицируют лечебную тактику в отношении пациентов с СД2 в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [1]. В дебюте СД2, когда уровень HbA1c находится в диапазоне 6,5—7,5%, согласно алгоритмам, достаточно назначения монотерапии с использованием метформина, ингибиторов дипеп-тидилпептидазы-4 (иДПП-4) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). Эти группы препаратов выбраны в связи с низким риском гипогликемии — главного ограничивающего фактора интенсификации сахароснижающей терапии. Стартовая комбинация сахароснижающих препаратов рекомендована, начиная с уровня НЬ^ 7,6%. Рекомендации AACE/ACE (2015) также реко-
Сведения об авторе:
Шестакова Екатерина Алексеевна — к.м.н., н.с. отд. интервенционной кардиологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; e-mail: katiashestakova@mail.ru
мендуют рассматривать старт с двойной комбинации при таких же показателях гликемии [2]. В объединенных рекомендациях АОЛ/ЕЛвО комбинация препаратов в дебюте заболевания может быть назначена при уровне НЪА1с 9% и более, так как при такой степени декомпенсации углеводного обмена эффективность одного лишь препарата маловероятна [3]. Таким образом, данные рекомендации основаны на принципе достижения целевых показателей гликемического контроля, а не на необходимости изменения естественного течения заболевания [5]. Альтернативный подход может заключаться в применении комбинации метформина и сахароснижа-ющего препарата другого класса в дебюте СД2 при уровне НЪА1с <7,5%; это сочетание позволяет сохранить потенциал р-клеток и тем самым продлить время компенсации СД2 за счет использования собственных резервов организма.
Для оценки эффектов ранней комбинированной терапии О. РИищ и соавт. [6] в 2014 г. провели систематический обзор и метаанализ результатов исследований, которые включали пациентов с нелеченым СД2, получавших в качестве первой линии терапии комбинацию метформина с другим саха-роснижающим препаратом или только монотерапию метформином. В анализ было включено 15 рандомизированных клинических исследований, общее количество участников превысило 6500 человек. Средний исходный уровень НЪА1с находился в пределах 7,2—9,9%, т.е. в ряде случаев комбинированная терапия назначалась тогда, когда алгоритмы позволяют обойтись одним сахароснижающим препаратом. Монотерапии метформином противопоставлялась комбинации метформина с иДПП-4 в 5 исследованиях, с препаратами сульфонилмоче-вины (СМ) — в 3 исследованиях, с глинидами — в 1, с тиазолидиндионами (ТЗД) — в 5 и с ингибиторами натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) — в 2.
Результаты сравнения двух разных режимов терапии оценивались по двум важным параметрам: эффективности терапии по степени снижения уровня НЪА1с и риску развития гипогликемии. Оказалось, что комбинированная терапия позволила достичь достоверно более низкого значения НЪА1с и достоверно большее число пациентов достигло целевых уровней НЪА1с по сравнению с монотерапией метформином. Если результаты, касающиеся эффективности комбинированной терапии, были ожидаемыми, то оценка безопасности комбинированной терапии у пациентов с недавно выявленным СД2 была одной из главных задач проведенного анализа. При учете всех данных частота гипогликемий при использовании комбинации сахароснижающих препаратов была выше, чем при монотерапии мет-формином. Однако когда из анализа были исключены исследования с применением препаратов СМ и
глинидов, различия исчезли, что еще раз свидетельствует о том, что комбинированная терапия в дебюте заболевания препаратами с низким риском развития гипогликемий (метформин, инкретинна-правленная терапия, ТЗД, иНГЛТ-2) предоставляет части пациентов с СД2 значительные преимущества.
Из результатов данного метаанализа можно сделать несколько выводов. Во-первых, оно подтвердило, что стартовая комбинированная сахароснижаю-щая терапия более эффективна у лиц без длительного анамнеза СД2 при исходном уровне НЪА1с, начиная с 7,2%, т.е. с ранних стадий заболевания. Во-вторых, комбинированная терапия на ранних этапах может быть безопасной, если не использовать препараты с выраженным риском гипогликемий. Безопасность комбинации еще более усилится, если использовать препараты с различным механизмом действия, так как это позволяет снизить дозы каждого из компонентов. Имеются данные о том, что пациенты более привержены лечению в виде монотерапии [7], однако эту проблему можно решить путем назначения фиксированных комбинаций препаратов [8].
Одним из ключевых моментов выбора начальной комбинации сахароснижающих препаратов должна являться физиологичность назначаемой терапии. Ведь смысл раннего интенсивного старта терапии заключается в попытке изменения темпов течения заболевания, в максимально длительном сохранении собственных резервов инсулина. Необходимо подчеркнуть, что оба препарата в комбинации должны обладать различным механизмом действия: с одной стороны, это снизит вероятность проявления потенциальных нежелательных явлений, с другой — позволит воздействовать одновременно на разные пути регуляции углеводного обмена и обеспечит более эффективный контроль гликемии. Метформин давно занимает место первой линии терапии в большинстве международных рекомендаций благодаря высокой эффективности, безопасности и большого опыта применения. Поэтому он и занимает одну из позиций в составе комбинированной терапии. Второе место в комбинации у лиц с впервые выявленным СД2 должен занимать препарат, обладающий как патогенетически обоснованным действием, так и оптимальным профилем безопасности, что особенно важно для данной категории пациентов с относительно невысокими значениями НА, .
1с
Из 5 вариантов комбинаций, проанализированных в работе О. РИищ и соавт. [6], в наибольшей степени представленным требованиям отвечает комбинация метформина с иДПП-4. Комбинации метформина с препаратами СМ и глинидами продемонстрировала большое количество гипогликемий, а комбинация метформина с иНГЛТ-2, хотя и без-
Дизайн исследования VERIFY.
опасна с точки зрения развития гипогликемий, но не отвечает критерию патогенетического лечения. Комбинация метформина сТЗД крайне эффективна в борьбе с инсулинорезистентностью, но не влияет на секрецию инсулина. Метаанализ O. Phung и со-авт. [6] не включал исследования комбинации метформина с аГПП-1. С точки зрения механизма действия аГПП-1, от этой комбинации также можно ожидать высокой эффективности в плане регуляции не только углеводного обмена, но и веса, а также благоприятного профиля безопасности. Применение данной комбинации у пациентов на ранних стадиях СД2 может ограничиваться необходимостью инъекционного введения аГПП-1, но данная проблема нивелируется появлением препаратов, вводимых 1 раз в неделю.
Исследования, включенные в метаанализ, характеризовались относительно коротким сроком наблюдения (в большинстве случаев не более 24 нед.) Для оценки длительного эффекта ранней комбинации метформина с представителем класса иДПП-4 (вил-даглиптином) было задумано уникальное по целям исследование VERIFY [9]. Это 5-летнее международное рандомизированное двойное слепое исследование будет включать около 2000 пациентов, не получавших ранее сахароснижающей терапии или получавших метформин не более 1 мес. Пациенты будут разделены на две группы: одна будет получать монотерапию метформином, вторая — изначально комбинацию метформина с вилдаглиптином. Основным параметром исследования является время до неудачи
стартовой терапии и необходимости старта инсули-нотерапии. При отсутствии достижения целевых значений гликемии (HbA1c дважды более 7%) у пациентов первой группы к их терапии также будет добавлен вилдаглиптин; в дальнейшем декомпенсация углеводного обмена у обеих групп будет корректироваться инсулинотерапией в соответствии с локальными рекомендациями (см. рисунок).
Уникальной особенностью этого исследования является то, что исходный уровень HbA1c должен составлять 6,5—7,5%, т.е. тот уровень, при котором, согласно алгоритмам, не требуется назначения комбинированной сахароснижающей терапии. Гипотеза, заложенная в основу исследования VERIFY, заключается в том, что воздействие на два ключевых механизма развития СД2 (дефект секреции инсулина и инсулинорезистентность) с помощью препаратов двух разных классов с самых ранних этапов заболевания определит более благоприятный прогноз пациентов по сравнению с режимом постепенной интенсификации сахароснижающей терапии. К тому же иДПП-4 — единственный класс препаратов, нормализующий секрецию глюкагона при СД2. Авторы исследования [10] надеются, что синергизм метформина и вилдаглиптина, проявляющийся в увеличении активной формы ГПП-1, позволит как можно дольше сохранить функцию р-клеток у пациентов с начальными стадиями СД2.
За 5 лет исследования у пациентов без выраженной декомпенсации углеводного обмена сложно будет оценить частоту развития микро- и макрососу-
дистых осложнений при двух режимах терапии. Поэтому исследование VERIFY и не ставит перед собой эту цель. Тем не менее в исследовании будут оцениваться все прогностические факторы развития поздних осложнений СД2 (выраженность микроальбуминурии, наличие микроаневризм на глазном дне, сердечно-сосудистый анамнез и др.). Возможно, между группами моно- и комбинированной терапии будут выявлены различия в темпах развития осложнений СД2, на которые позже можно будет опираться при планировании наблюдательных программ.
Таким образом, согласно имеющимся данным, ранняя интенсивная сахароснижающая терапия у пациентов с небольшим стажем СД2 позволяет бо-
лее эффективно достигать контроля гликемии, чем монотерапия. Назначение комбинированной терапии с самого старта заболевания при уровне НЪА1с <7,5% может улучшить прогноз пациентов за счет эффекта «метаболической памяти», замедлить развитие и прогрессирование осложнений СД. Однако необходимы проспективные исследования с оценкой долгосрочных эффектов такого режима терапии.
Конфликт интересов отсутствует.
Автор участвовала в образовательных мероприятиях, спонсируемых компаниями Новартис Фарма, МСД, Такеда, Ново Нордиск. Настоящая статья подготовлена без какого-либо участия третьих лиц.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом". Под ред. Дедова И.И., Шестаковой Е.А. (вып. 7-й). //Сахарный диабет. 2015;18:1S:1-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV. (7th edition). Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (In Russ.)].
doi: 10.14341/dm20151s1-112.
2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Aace/Ace comprehensive diabetes management algorithm 2015. Endocr Pract. 2015;21(4):438-447.
doi: 10.4158/EP15693.CS.
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149.
doi: 10.2337/dc14-2441.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. "Феномен «метаболической памяти» в прогнозировании сосудистых рисков сахарного диабета". //Терапевтический архив. 2015; в печати. [Dedov II, Shestakova MV. The phenomenon of «metabolic memory» in predicting cardiovascular risk of diabetes. Ter Arkh. 2015. in press. (In Russ.)].
5. Engel SS, Seck TL, Golm GT, et al. Assessment of AACE/ACE recommendations for initial dual antihyperglycemic therapy using the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin versus metformin. EndocrPract. 2013;19(5):751-775.
doi: 10.4158/EP12436.OR.
6. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(5):410-417.
doi: 10.1111/dom.12233.
7. Dailey G, Kim MS, Lian JF. Patient compliance and persistence with antihyperglycemic drug regimens: evaluation of a medicaid patient population with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2001;23(8):1311-1320.
doi: 10.1016/S0149-2918(01)80110-7.
8. Hutchins V, Zhang B, Fleurence RL, et al. A systematic review of adherence, treatment satisfaction and costs, in fixed-dose combination regimens in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2011;27(6):1157-1168.
doi: 10.1185/03007995.2011.570745.
9. Del Prato S, Foley JE, Kothny W, et al. Study to determine the durability of glycaemic control with early treatment with a vildagliptin-metformin combination regimen vs. standard-of-care metformin monotherapy-the VERIFY trial: a randomized double-blind trial. Diabet Med. 2014;31(10):1178-1184.
doi: 10.1111/dme.12508.
10. Scherbaum WA, Schweizer A, Mari A, et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2008;10(11):1114-1124.
doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00875.x.
