CC BY
40
З.К. Батырова, Н.Х. Латыпова, Е.В. Уварова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Батырова Залина Кимовна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: linadoctor@mail.ru
Возможности пробиотической терапии у девушек с расстройствами менструаций
Статья приводит данные исследования результативности использования короткого и пролонгированного курса пробиотического препарата в сочетании с интимным жидким мылом, содержащим молочную кислоту, экстракт ромашки и календулы. Ключевые слова: девочки-подростки, девушки, менструальный цикл, ПЦР, бактериальный вагиноз, вульва, влагалище, динамика, лактобациллы, Gardnerella vaginalis
Z.K. Batyrova, N.Kh. Latypova, E.V. Uvarova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
The opportunities of probiotic therapy in adolescents with menstrual disorders
The article presents the results of short and prolonged course applying of probiotic drug combined with intimate liquid soap containing lactic acid, chamomile and calendula.
Keywords: adolescent girls, menstrual cycle, PCR, bacterial vaginosis, vulva, vagina, dynamics, lactobacilli, Gardnerella vaginalis
М
#
икробиоценоз - это устойчивое сообщество микроорганизмов в определенной среде обитания. Влагалище, вагинальная микрофлора и вагинальная среда, контролирующая микрофлору, образуют гармоничную, но весьма динамичную экосистему [1-6].
Колонизационная резистентность влагалища обеспечивается комплексом факторов. Основой является способность «полезных» микроорганизмов удерживаться на поверхности клеток, конкурировать за место и пищевые субстраты и продуцировать антимикробные субстанции (перекиси, короткоцепочечные жирные кислоты, усиливающие фагоцитарную активность клеток). Не меньшее значение имеет секрет эпителиоцитов - лизоцим, обладающий антимикробной активностью, лизин, способствующий разрушению клеточной оболочки микроорганизмов, стимуляторы иммуногенеза, а также физиологическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток эпителия влагалища [1, 2, 7].
У женщин репродуктивного возраста клетки слизистой оболочки влагалища, состоящие из нескольких слоев плоского эпителия промежуточного типа, продуцируют гликоген, поддерживают жизнеспособность ацидофильных лактобацилл (LactobadШs врр.), в основном (85%) перекись-образующих видов [7]. Небольшую часть составляют бифидобациллы (BifidobacШus врр..) - до 10% и пептострепто-кокки (Peptostreptococcus) - до 5%. Подобную смесь микроорганизмов влагалища у взрослых женщин обозначают флорой Додерлейна [2, 7].
Лактобациллы - ферментообразующие полиморфные грамположительные палочки, продуктом жизнедеятельности которых является у-оксипропионовая молочная кислота. Накопление в процессе их жизнедеятельности кислых продуктов обусловливает снижение рН за счет за-кисления вагинальной среды до 4,0-4,5 [5, 8, 9]. Помимо образования молочной
кислоты, палочки Додерлейна защищают слизистую оболочку влагалища от воздействия патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и их токсинов, препятствуя распаду секреторного иммуноглобулина (IgA), стимулируя интерфе-ронообразование, выработку лизоцима, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов [5, 9].
При уменьшении количества лактоба-цилл происходит замена их позиций в биотопе факультативно аэробными или анаэробными микроорганизмами, такими как Prevotella bivia, Porphyromonas, Gardnerella vaginalis, Fusobacterium spp., Megasphaera spp., Veilonella spp., Dialister spp., Mobilun-cus spp., Corynebacterium spp., Atopobium vaginae и прочими на фоне выраженного защелачивания среды, что ведет к появлению у женщин специфических клинико-лабораторных проявлений - бактериальному вагинозу [10, 11].
Доказано, что среди женщин, страдающих нарушением микробиологического баланса флоры слизистой оболочки влагалища, намного выше риск инфицирования половых и мочевыводящих путей не только бактериальными, но и вирусными инфекциями, в том числе передаваемыми половым путем, не говоря о возможности осложнений в период беременности и родов [11, 12]. Принятая за «золотой стандарт» антимикробная терапия, к сожалению, не всегда достаточно эффективна в предотвращении рецидива заболевания, в том числе за счет неполной элиминации сочетанных бактериальных и вирусных агентов. Однако неоднократные курсы антибактериальной терапии способствуют развитию приспособительной устойчивости патогенов к лекарственным препаратам, приводят к безуспешности терапии и неизбежному снижению качества жизни пациентов.
В связи с вышеизложенным, поиск лекарственных средств, позволяющих поддержать колонизационную резистентность
влагалища у больных, принимающих антибактериальные препараты, представляется крайне важным [12].
Еще в 1965 г. D.M. Lilly и R.H. Stillwell заметили способностью микробных метаболитов стимулировать рост микроорганизмов и определили ее термином - проби-отик. А M. Gros, G. Jhielin (1970 г.) назвали пробиотиками биологические препараты, представляющие собой стабилизированные культуры симбионтных микроорганизмов или продукты их ферментации, которые способствуют росту последних. Т. Riise в 1981 г. предложил обозначать пробиотиками продукты, способствующие «...увеличению количества полезных микроорганизмов в пищеварительном тракте животного-хозяина путем введения больших количеств желательных бактерий для переустановления и поддержания идеальной ситуации в кишечнике»[13]. Использование разнообразных пробиотических препаратов для заселения и поддержания полноценного функционирования различных биотопов человеческого организма, в том числе и влагалища, практикуется достаточно давно, различаясь лишь группами и вариантами используемых веществ и микроорганизмов.
К примеру, Lactobacillus reuteri - грампо-ложительная анаэробная, неспорообразую-щая молочнокислая бактерия, обитающая в толстом кишечнике человека и многих животных, способна во время своего анаэробного роста выделять сильнодействующую антимикробную субстанцию широкого спектра действия - реутерин, которая способна блокировать размножение Escherichia colli, Salmonella, Shigella, Proteus, Pseudomonas, Clostridium и Staphylococcus, грибов, протозоа и вирусов, что привлекло внимание специалистов к ее широкому культивированию, с целью получения лечебных штаммов, позволяющих проводить эффективную терапию различных микробиологических нарушений [14].
В свою очередь активное культивирование вида Lactobacillus rhamnosus в 1980 г.
позволило получить A.W. Bruce и G. Reid штамм GR-1, выделенный из дистальных отделов уретры здоровых женщин и обладающий высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов, Продукция бактерициноподобных веществ этим штамом Lactobacillus rhamnosus позволяет беспрепятственно колонизировать урогенитальную зону, вытесняя патогенные микроорганизмы [15].
Учитывая выше обнаруженные свойства бактерий Lactobacillus rhamnosus GR-1® и Lactobacillus reuteri RC-14®, была предложена их комбинация в качестве пробиотического препарата, способствующего повышению эффективности борьбы с различными нарушениями влагалищного микроценоза.
Цель исследования - определить эффективность комплексного лечения с использованием пробиотического препарата, содержащего Lactobacillus rhamno-sus GR-1® и Lactobacillus reuteri RC-14® («Вагилак») у подростков с расстройством ритма менструаций и бактериальным ва-гинозом с учетом длительности курсового приема пробиотика, в том числе его сочетания с интимным жидким мылом «Вагилак».
Материал и методы
Для достижения поставленной цели в проведенное проспективное когортное исследование было включено 30 девочек-подростков в возрасте от 11 до 17 лет (в среднем 14±4 года), проходивших обследование и лечение по поводу расстройства ритма менструаций в отделении гинекологии детского и подросткового возраста ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
У 17 из 30 (56,6%) девушек была выявлено расстройство ритма менструации по типу олигоменореи, у 9 (30%) - аномальных маточных кровотечений рецидивирующего характера и у 4 (13,4%) - вторичной аменореи. При обследовании у всех
#
30 девушек были выявлены клинические и лабораторные признаки бактериального вагиноза.
Обязательными критериями включения в исследование было отсутствие использования в течение как минимум месяца антибактериальной, гормонсодержащей и пробиотической терапии, а также отсутствие кровяных выделений из половых путей на момент обследования и лечения.
Все девочки были обследованы только после получения добровольного информированного согласия пациенток или их законных представителей и разъяснения последовательности выполняемых процедур.
Девушек опрашивали на предмет особенностей их гигиенических навыков, в том числе выясняли тип и кратность использования для интимной гигиены косметических средств.
Алгоритм обследования включал общеклинический, гинекологический осмотр. После оценки состояния наружных половых органов всем девушкам производили контроль уровня pH влагалища с использованием теста «рН-баланс» от компании «Premium diagnostics». После вскрытия герметичного пакетика с тестом аппликатор извлекали и, зафиксировав круглую ручку между большим и указательным пальцем, боковым ребром вводили через гименальное отверстие приблизительно на 2,0-2,5 см в глубину, прижимая зону с лакмусовым индикатором к боковой стенке слизистой оболочки влагалища на 10 с. Изменение цвета тестовой зоны сравнивали с прилагаемой шкалой и фиксировали в индивидуальной карте пациентки.
Получение мазка со стенки влагалища с последующим помещением его на стандартные стекла для его микроскопии производили с помощью одноразового универсального зонда («ЗГУ-ЦМ», Россия) непосредственно через естественное отверстие девственной плевы. При микроскопии оценивали: характер вагинального эпителия - принадлежность к поверхностному, промежуточному или парабазаль-
ному слоям, количество эпителиальных клеток в поле зрения; наличие лейкоцитарной реакции (количество лейкоцитов в поле зрения); общую микробную обсе-мененность (скудное, умеренное, большое, массивное); морфологический состав микрофлоры и количественное соотношение микробных морфотипов, в том числе наличие дрожжеподобных грибов; наличие слизи и ее количество (скудное, умеренное, большое).
Получение мазка-соскоба из влагалища для ПЦР-исследования в режиме реального времени на основе тест-системы «Фемофлор-16» производили с помощью другого одноразового универсального зонда («ЗГУ-ЦМ» Россия) путем непосредственного его заведения через естественное отверстие девственной плевы к боковой стенке влагалища на глубине 2-2,5 см и проворачивания головки зонда для сбора клеточно-микробного материала непосредственно со стенки влагалища. Транспортно-буферной средой являлся физиологический раствор, помещенный в микропробирки с крышкой. Лабораторное заключение по результатам исследования ПЦР в режиме реального времени начинали с оценки показателя контроля взятия материала (КВМ). Адекватными считались результаты КВМ более 104 ГЭ/образец. Все образцы, полученные в ходе исследования, были валидны по данному показателю. Анализу подвергались значения общей бактериальной массы и процентная доля представленности в ней следующих групп микроорганизмов: Lactobacillus spp., Enterobacterium, Streptococcus spp., Enterococcus, Staphy-lococcus spp., Prevotella bivia/Porphyromo-nas, Gardnerella vaginalis, Eubacterium, Sneathia spp./Leptotrihia spp./Fusobacterium spp., Megasphaera spp./Veilonella spp./Di-alister spp., Lachnobacterium spp./Clostridium spp., Mobiluncus spp./Corynebacterium spp., Peptostreptococcus spp., Atopobium vaginae, а также наличие и количественные значения Candida spp., Mycoplasma hominis/
Mycoplasma genitalium, Ureaplasma (urealy-ticum + parvum), Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, ВПГ, ЦМВ, ВПЧ в каждом образце.
После верификации бактериального вагиноза все 30 девочек-подростков в соответствии с международными и отечественными рекомендациями получили стандартное лечение с использованием антибактериальных, антимикотических и противопротозойных препаратов.
По окончании курса терапии пациенток рандомизированно разделили на 2 клинические группы. В 1-ю группу включены девочки, получившие пробиотическую пероральную терапию препаратом «Ваги-лак» в суточной дозе 2 капсулы в течение 15 дней. 2-я группа девушек принимала тот же препарат в аналогичной суточной дозе в течение 30 дней. Всем девочкам-подросткам были разъяснены правила гигиенического ухода за промежностью и наружными половыми органами и рекомендовано использовать интимное жидкое мыло «Вагилак», в состав которого наряду с молочной кислотой добавлен экстракт ромашки и календулы.
Повторный осмотр девушек осуществляли через 1 и 3 мес после завершения курса терапии с оценкой жалоб и особенностей гигиенического ухода (по балльной шкале), с уточнением гинекологического статуса, с контролем рН-метрии влагалища, забором мазков со стенки влагалища для их микроскопии и ПЦР-диагностики в реальном режиме времени микробного представительства в биотопе.
Статистическая обработка была проведена на персональном компьютере при помощи программного пакета «SPSS Statistics 17.0 for Windows», «Biostat v5». Значения считались достоверными при p<0,05, недостоверными - p>0,05.
Результаты
При анализе жалоб в исходном цикле обследования оказалось, что помимо расстройств ритма менструаций, 21 (70%) де-
вушку беспокоили выделения из половых путей и неприятный запах. На наличие периодически возникающего зуда кожи промежности указали 9 (30%) опрошенных, 8 (26,6%) испытывали дискомфорт различной степени выраженности при ношении белья, у 13,3% отмечалось ощущение инородного тела во влагалище, а 4 (13,3%) девочки испытывали периодическое жжение и боль в области половых органов.
Опрос девушек на предмет личной гигиены показал, что интимный уход с использованием какого-либо моющего средства осуществляли все опрошенные, из их числа твердое мыло применяли 23 (76,6%), косметический гель для душа - 8 (26,6%) респондентов. Средняя оценка комфортности используемого средства по балльной шкале от 0 до 5 в среднем составляла 3,5 балла. То же средство применялось в менструальные дни, однако 22 (73,3%) девочки оценили его комфортность на 2,9 балла, а 8 отказались от использования любого косметического средства, сославшись на зуд или жжение после их применения.
При гинекологическом осмотре половые органы всех пациенток соответствовали полу и возрасту. На коже вульвы, промежности и преддверии влагалища не было визуальных признаков паппиломатозных или иных поражений. Все осмотренные девушки не имели опыта половых контактов и травматических нарушений целостности кожных покровов.
Детальная оценка состояния половых органов у 29 (97,1%) пациенток указала на незначительное покраснение кожи промежности и перианальной области. У 27 девушек обнаружены мутно-серые и у 3 - серозные выделения из половых путей различной степени интенсивности.
Контроль кислотно-щелочного состояния слизистой оболочки влагалища выявил защелачивание среды (7,0 и более), что является косвенным признаком дисби-оза слизистой оболочки.
#
При проведении микроскопии мазков у всех 30 девушек лейкоциты были единичными в поле зрения, обнаруживались «ключевые» клетки, микрофлора в массивном или большом количестве была представлена доминированием морфотипа гардне-релл или грамположительных кокков без уточнения их видовой пренадлежности в сочетании с небольшим количеством морфотипов лактобацилл у 5 (16,6%) или их полным отсутствием у 25 (83,3%).
Последующий анализ мазков-соскобов методом ПЦР в режиме реального времени выявил, что доля Lactobacillus spp. занимала 11,3% (0,1-52%) от общей бактериальной массы микроорганизмов, составившей в среднем 7,1 (6,1-8,5) 1од/ГЭ/об-разец. Большая часть была представлена группами анаэробных микроорганизмов. ДНК грибов рода Candida и вирусов обнаружено не было.
Спустя 1 мес после проведенного комплексного лечения бактериального ваги-ноза и применения пробиотического препарата «Вагилак» все пациентки были приглашены на контрольный осмотр.
Активных жалоб и дискомфорта в области половых органов на фоне и после
80 -| 706050403020100
Lactobacillus spp. K Lactobacillus spp. Д □ До лечения ■ Через 1 мес ■ Через 3 мес
Динамика скорости заселения слизистой оболочки влагалища Lactobacillus spp. при использовании короткого (К) и длинного (Д) курса про-биотической терапии препаратом, содержащим Lactobacillus rhamnosus GR-1® и Lactobacillus reuteri RC-14® (%)
лечения, а также в момент контрольного визита не испытывала ни одна из девушек. Предложенное гигиеническое средство оценивалось всеми девочками на 5 из 5 баллов.
При гинекологическом осмотре и рН-метрии влагалищной среды отклонений от нормативных значений не обнаружилось ни у одной из обследованных.
Процент заселения биотопа Lactobacillus spp. в группе пациенток, получивших короткий пробиотический 15-дневный курс, составил в среднем 21,3%, а у девушек, получавших препарат 30 дней, - 35,7%, что в 1,5 раза выше (см. рисунок). Однако следует указать, что полученные результаты в обеих группах были достоверно выше исходной доли заселения Lactobacillus spp. в общей бактериальной массе, зафиксированной до начала терапии (p<0,05).
На финальный осмотр спустя еще 3 мес после отмены пробиотиков явились 27 (90%) пролеченных девочек. Оценка самочувствия, гинекологический осмотр, а также рН-метрия не выявили отклонения от возрастных нормативов.
Предложенное для интимной гигиены жидкое мыло продолжали использовать по рекомендованной схеме 19 (70,3%) из 27 девочек. Остальные 8 (29,6%) указали на материальные затруднения или невозможность приобретения средства в своем регионе.
Контроль заселения слизистой оболочки влагалища Lactobacillus spp. в структуре общей бактериальной массы по результатам ПЦР в режиме реального времени у пациенток, получивших 15-дневный курс приема пробиотика «Вагилак», составил 45%, а 30-дневный курс - 70,8%.
Численная доля микроорганизмов группы Lactobacillus spp. при сравнении с показателями, полученными до начала лечения, в обеих когортах была достоверно выше исходных (p<0,05).
Таким образом, наличие указаний на нерегулярные менструации у подростков является важным моментом, требующим
оценки состояния микробиоценоза слизистой оболочки влагалища. Не менее важным являются уточнение и разъяснение правил интимной гигиены, особенно в менструальные дни.
При выявлении нарушений микробиоценоза влагалища обязательно проведение поэтапного, стандартизованного лечения, с использованием комплексного подхода, включающего в себя не только последующую пробиотическую, но и гигиеническую коррекцию.
Пробиотический препарат, в состав которого входят бактерии Lactobacillus rha-mnosus GR-1® и Lactobacillus reuteri RC-14®,
эффективен и безопасен для восстановления микробиологических нарушений слизистой оболочки влагалища у подростков.
Использование пролонгированного курса приема позволяет в 1,5 раза быстрее ускорить сроки заселения слизистой оболочки влагалища перекись-образующими лактобациллами с уменьшением риска рецидива заболевания, а параллельное применение интимного жидкого мыла, содержащего молочную кислоту, экстракты ромашки и календулы, позволит поддерживать естественный кислотно-щелочной баланс, что повысит результативность терапии.
Сведения об авторах
Батырова Залина Кимовна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: linadoctor@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Латыпова Нелли Хусаиновна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: nlatipova@mail.ru
Литература
1. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища // Акуш. и гин. 2000. № 3. С. 26-28.
2. Сухих Г.Т. и др. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы // Акуш. и гин. 1999. № 5. С. 12-14.
3. Баранов И.И. Экология влагалища и воспалительные заболевания половых органов // Гинекология. 2010. Т. 12, № 3. С. 4-6.
4. Бебнева Т.Н., Летуновская А.Б. Роль эстриола в поддержании биоценоза влагалища // Гинекология. 2011. Т. 13, № 2. С. 22-26.
5. Дмитриев Г.А., Глазко И.И. Бактериальный вагиноз. М. : Бином, 2008. 192 с.
6. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы : клинические лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М. : МЕДпре-сс, 1999. 432 с.
7. Султанова Ф.Ш. Состояние влагалища и шейки матки у девочек допубертатного возраста с различным уровнем стероидных гормонов : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2003. 24 с.
8. Кисина В.И. Микроценоз влагалища в норме и при вагинальных инфекциях : методы его коррекции // Consilium Medicum. 2002. Т. 4, № 7. C. 364-367.
9. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Бактериальный вагиноз : некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения // Гинекология. 2004. Т. 6, № 2. С.62-65.
10. Nelson T.M., Borgogna J.L., Brotman R.M., Ravel J. et al. Vaginal biogenic amines: blomarkers of bacterial vaginosis or precursors to vaginal dysbiosis? Front Physiol. 2015. Vol. 6. Р. 253.
11. Petrova M.I., Lievens E., Malik S., Imholz N. et al. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol. 2015. Vol. 6. Р. 81.
12. Tomusiak A., Strus M., Heczko P.B., Adamski P. et al. Efficacy and safety of a vaginal medicinal product containing three strains of probiotic bacteria: a multicenter, randomized, double-
blind, and placebo-controlled trial // Drug Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. Р. 5345-5354.
13. Шендеров Б.А. Медицинская микробиология и функциональное питание. В 3 т. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М. : Грантъ, 1998. 288 с.
14. Macklaim J.M., Clemente J.C., Knight R., Gloor G.B., Reid G. Changes in vaginal microbiota following antimicrobial and probiotic therapy // Microb. Ecol. Health Dis. 2015. Vol. 26. Р. 27799.
15. Recine N., Palma E., Domenici L., Giorgini M., et al. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis // Arch. Gynecol. Obstet. 2015 Jul 5. [online].
References
#
1. Ankirskaja A.S., Muraveva V.V. Species composition and some biological properties of lactobacillus in various states microecology of the vagina. Akusherstvo i gineko-logiya [Obstetrics and Gynecology]. 2000; Vol. 3: 26-8. (in Russian)
2. Suchich G.T. and al. Apoptosis in hormone-dependent tissues of the reproductive system. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 1999; Vol. 5: 12-4. (in Russian)
3. Baranov I.I. Vaginal ecology and inflammatory diseases of the genital organs. Ginekologiya [Gynecology]. 2010; Vol. 12, N 3: 4-6. (in Russian)
4. Bebneva T.N., Letunovskaja A.B. Estradiol role in maintaining vaginal biocenosis. Ginekologiya [Gynecology]. 2011; Vol. 13, N 2: 22-6. (in Russian)
5. Dmitriev G.A., Glasko I. Bacterial vaginosis. Moscow: Binom, 2008. 192 p. (in Russian)
6. Prilepskaja V.N. Diseases of the cervix, vagina and vulva: Clinical lectures. Moscow: MEDpress, 1999. 432 p. (in Russian)
7. Sultanova F.Sh. Status of the vagina and cervix in girls' puberty with different levels of steroid hormones: Diss. Moscow, 2003. 24 p. (in Russian)
8. Kisna V.I. Vaginal microcenosis in normal and vaginal infections: the methods of its correction.Consilium Medicum. 2002; Vol. 4, N 7: 364-7. (in Russian)
9. Tikhomirov A., Oleinik CH.G. Bacterial vaginosis: some aspects of the etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis
and treatment. Ginekologiya [Gynecology]. 2004; Vol. 6, N 2: 62-5. (in Russian)
10. Nelson T.M., Borgogna J.L., Brotman R.M., Ravel J. et al. Vaginal biogenic amines: biomarkers of bacterial vaginosis or precursors to vaginal dysbiosis? Front Physiol. 2015. Vol. 6. P. 253.
11. Petrova M.I., Lievens E., Malik S., Imholz N., et al. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol. 2015; Vol. 6: 81.
12. Tomusiak A., Strus M., Heczko P.B., Adamski P., et al. Efficacy and safety of a vaginal medicinal product containing three strains of probiotic bacteria: a multicenter, randomized, doubleblind, and placebo-controlled trial. Drug Des Devel Ther. 2015; Vol. 9: 5345-54.
13. Shenderov BA Medical Microbiology and functional food. Vol3. Ch. 1. The microflora of humans and animals and its function. Moscow: Grant, 1998. 288 p. (in Russian)
14. Macklaim J.M., Clemente J.C., Knight R., Gloor G.B., Reid G. Changes in vaginal microbiota following antimicrobial and probiotic therapy. Microb Ecol Health Dis. 2015; Vol. 26: 27799.
15. Recine N., Palma E., Domenici L., Giorgini M., et al. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis. Arch Gynecol Obstet. 2015 Jul 5. [online].
