CC BY
23Возможности применения противовирусных препаратов с иммуномодулирующим действием в лечении ВПЧ-ассоциированных
заболеваний
Э.РДовлетханова, П.РАбакарова ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва
Резюме
Ранняя диагностика, своевременное выявление и лечение заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), способствуют предупреждению и профилактике предраковых заболеваний и рака шейки матки. В обследование женщин репродуктивного возраста целесообразно включать тестирование на ВПЧ с определением вирусной нагрузки.
Возможность применения неспецифического противовирусного препарата с иммунномодулирующим действием у пациенток с атипичными плоскоэпителиальными клетками неопределенного типа (atypical squamous cells of undetermined significance - ASCUS) и низкой степенью тяжести поражения шейки матки (low-grade squamous intraepithelial lesion - LSIL), ассоциированными с ВПЧ, уменьшает риск пер-систенции вируса и увеличивает шанс избежать усугубления тяжести патологического процесса. Ключевые слова: ВПЧ, персистенция, ASCUS, LSIL, Панавир.
The possibility of using antiviral drugs with immunomodulatory effects in treating HPV-associated diseases
ElRDovletkhanova, PRAbakarova
Summary
Early diagnosis, early detection and treatment of diseases associated with HPV, helps in prevention of precancerous diseases and cancer of the cervix. When surveying women of reproductive age it is appropriate to include testing for HPVviral load. Possibility of using a non-specific antiviral drug with immune modulating effect in patients with ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) and LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions) associated with HPV reduces the risk of viral persistence and increases the chance to avoid exacerbating the severity of the pathological process. Key words: HPV,persistence, ASCUS, LSIL, Panavir.
Сведения об авторах
Довлетханова Эльмира Робертовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния ФГБУНЦАГиП им. акад. ВИКулакова. E-mail: e_dovletkhanova@oparina4.ru
Абакарова Патимат Рапиевна - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния ФГБУ НЦАГиП им. акад. ВИКулакова. E-mail: p_abakarova@oparina4.ru
Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, у мужчин и женщин во всем мире. Большинство сексуально активных лиц приобретут ВПЧ в течение жизни. Результаты исследований показали, что около79 млн человек в мире в настоящее время инфицированы ВПЧ [1].
Известно более 150 различных типов ВПЧ, примерно 40 из них передаются половым путем и поражают не только аногенитальную область, но и слизистые других областей человеческого организма. ВПЧ высокого онкогенного риска могут быть причиной раковых заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы, пениса, ануса, орофарингеальной области. ВПЧ низкого риска вызывает аногенитальные бородавки, а также кондиломы гортани и дыхательных путей [2, 3]. Известно, что в стадии начальных проявлений ВПЧ-ас-социированные заболевания могут не сопровождаться характерными симптомами и не являются клинически значимыми, но хроническая инфекция (персистенция) может привести к тяжелым поражениям и раку [1, 4].
Особенности ВПЧ играют ведущую роль в неуклонном росте заболеваний, ассоциированных с ВПЧ. Кроме того, распространенность ВПЧ обусловлена рядом социально-экономических, поведенческих, а также медико-гигиенических условий.
Говоря о вирусном инфицировании, необходимо отметить роль иммунной системы: связей и взаимоотношений иммунитета и инфекции, которые определяют развитие и симптомы заболеваний, ассоциированных с вирусами в целом и ВПЧ в частности [5, 6].
ВПЧ представляет собой ядерный ДНК-содержащий вирус, который в процессе инфицирования может встраи-
ваться (интеграция генома вируса) в клеточные хромосомы инфицированного организма.
Важную роль на этапе инфицирования ВПЧ играют вирусные белки, отвечающие за процесс транскрипции, инициирующие репликацию вируса и заключение в капсид вирусного генома. При делении зараженных клеток базаль-ного слоя эпителия геном вируса передается в дочернюю клетку [7-9].
Влияние вируса на клетку (цитопатический эффект) может быть разнообразным: приводить к полному разрушению пораженной клетки (цитолитический эффект), длительному сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция), а также к ее трансформации [10].
Вирусы не образуют типичных токсинов, однако и ви-рионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, оказывают токсическое действие. Кроме того, токсический эффект оказывают и продукты распада клеток.
В силу тяжести исходов заболевания большое внимание привлекает поражение ВПЧ шейки матки, которое может приводить к формированию предраковых процессов и рака шейки матки (РШМ).
Роль ВПЧ как причины развития предраковых заболеваний и РШМ подтверждается эпидемиологическими данными, обнаружением в пораженных клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме), экспрессией вирусных генов в опухолевых клетках [11-13].
Рядом исследователей было отмечено, что, хотя большинство женщин с атипичными плоскоэпителиальными клетками неопределенного типа (atypical squamous cells of
undetermined significance - ASCUS) или низкой степенью тяжести поражения шейки матки (low-grade squamous intraepithelial lesion - LSIL) могут не иметь клинически значимого проявления заболевания, в дальнейшем у значительной части из них выявляются гистологически подтвержденные тяжелые поражения шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия - CIN II—III). Было подсчитано, что 1/3 CIN II-III обнаружена у женщин, результат предыдущего скрининга которых соответствовал ASCUS [9].
В связи со сказанным возникает необходимость раннего выявления патологических поражений шейки матки, что возможно при внедрении скрининговых программ в систему здравоохранения и, соответственно, своевременном лечении.
В диагностике предраковых заболеваний и РШМ применяются разные методы:
• клинический;
• клинико-визуальный;
• расширенной вульво-, вагино- и кольпоскопии;
• цитологический;
• жидкостной цитологии;
• молекулярно-генетические (генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессия вирусных онкобелков Е6, Е7);
• определение вирусной нагрузки (метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени);
• морфологического исследования;
• имунноцитохимическое и иммуногистохимическое исследование маркеров р 16, Ki67 и др.
Современные методы лечения патологии шейки матки делятся на медикаментозные и деструктивные [12].
При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительной персистенцией вирусов, могут развиться иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы [5, 14, 15], а именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ.
Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [5, 16, 17].
Иммуномодулирующие препараты при папилломавирусной инфекции гениталий применяются как в монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами. Применяют интерфе-роны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины.
Особое внимание привлекают неспецифические противовирусные препараты, обладающие также и иммуно-модулирующим эффектом.
Одним из таких препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя в лечении не только пациентов с ВПЧ-ассоцииро-ванными заболеваниями, но и другими вирусными инфекциями, является Панавир - оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения широкого спектра антивирусного действия [18]. Целый ряд публикаций свидетельствует о положительных результатах его использования при ряде вирусных инфекций, в частности папилломави-русной и герпетической [5, 14-16, 19].
Особенность механизма действия Панавира в том, что препарат действует практически на всех этапах жизненного цикла вируса, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетра-цию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК. Синтетические нуклеозиды, входящие в состав препарата, нарушают репликацию вирусной ДНК и синтез капсидных белков, в результате чего нарушается сборка вирусных частиц. Авторами была отмечена эффективность комбинированного лечения ВПЧ-ассоциирован-ных заболеваний. На первом этапе лечения больные по поводу CIN и РШМ по показаниям подвергались деструктивным методам лечения - электрокоагуляции, криодеструк-ции, лазеровапоризации, электроконизации. На втором этапе проводилось противовирусное лечение, так как пер-систенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания. Применение Панавира в комбинированных схемах лечения показало высокую эффективность, составляющую от 78,6 до 92,3% [14-16, 19].
Форма выпуска препарата Панавир: раствор для внутривенных инъекций, ректальные суппозитории, влагалищные суппозитории, гель для наружного применения. При местном применении Панавира отмечается выраженный противовоспалительный эффект, а Панавир в виде геля помимо общих эффектов обладает антисептическим действием и способствует быстрой регенерации тканей.
Схема применения препарата Панавир в составе комплексной или монотерапии: внутривенно 5 мл 0,004% раствора: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 последующие с ин-
тервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций; суппозитории рекомендовано применять ежедневно в течение 10 дней.
В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» с 2012 по 2013 г. были обследованы женщины, обратившиеся с жалобами на выделения из половых путей.
Дополнительно к рутинным методам обследования мы использовали три диагностических: цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, тестирование на ВПЧ с количественной оценкой вирусной нагрузки.
У 52 пациенток был выявлен ВПЧ с помощью метода по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Возраст женщин составил от 18 до 42 лет (средний возраст 25,6±3,2 года). При анализе полового поведения у изучаемой группы женщин было выявлено, что раннее начало половой жизни (до 18 лет) отмечали 34 (65,4%) пациентки. Все женщины, включенные в исследование, имели в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем. Это подтвердило тот факт, что наличие их в анамнезе способствует инфицированию эпителия шейки матки ВПЧ.
Генотипирование ВПЧ показало наличие следующего спектра типов вируса: 16-й тип выявился у 19 пациенток; 18-й - у 8; 58-й - у 7; 31-й - у 11; 33-й - у 2; 56-й - у 6; 44-й (55-й) - у 2; 11-й - у 3; 6-й - у 5. Обращало на себя внимание то, что сочетание нескольких типов ВПЧ выявлено у 11 (21,2%) пациенток.
При дальнейшем исследовании (кольпоскопическое, цитологическое) было выявлено: ВПЧ-носительство (без кольпо-скопических и цитологических проявлений) у 8 (15,4%) пациенток, ASCUS - у 23 (44,2%), LSIL - у 17 (32,7%), HSIL - у 4 (7,7%).
По результатам цитологического исследования в мазках на фоне поверхностных и промежуточных клеток плоского эпителия обнаруживали койлоциты - в 61,5% случаев; дискератоциты были выявлены в 40,3%; дискариоз - 48% наблюдений. В 84,6% случаев цитологически выявлялись дистрофические изменения той или иной степени выраженности.
При проведении расширенной кольпоскопии экзофитные кондиломы шейки матки выявлены у 4 женщин, ацетобелый эпителий вне и внутри зоны трансформации - у 32 пациенток, мозаика и пунктация - у 28. У 17 женщин была выявлена эктопия шейки матки, у 6- эктропион шейки матки, у 1 пациентки - полип цервикального канала.
Пациенткам с ASCUS и LSIL в сочетании с положительным ВПЧ-тестом назначался Панавир внутривенно 5 мл 0,004% раствора по схеме: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 последующие с интервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций. Побочных реакций не наблюдалось ни у одной пациентки.
Контрольное обследование пациенток с определением ВПЧ с вирусной нагрузкой и цитологическим исследованием проводилось через 6 мес. После проведенной терапии через 6 мес значительное снижение вирусной нагрузки было отмечено у 25 (62,5%) пациенток, полная элиминация ВПЧ - у 11 (27,5%), у 4 (10%) пациенток значимых изменений вирусной нагрузки не произошло.
По данным цитологического исследования отмечался положительный эффект: у 8 пациенток с LSIL была регрессия до ASCUS. У 12 пациенток с ASCUS в предыдущем цитологическом исследовании результат Пап-теста был определен как NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy -отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественности).
Таким образом, по нашим данным, Панавир является эффективным неспецифическим противовирусным лекарственным средством, что позволяет рекомендовать препарат
для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. В числе его преимуществ - отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость.
Литература
1. Human papillomavirus testing versus repeat cytologyfor triage of minor cytological cervical lesions (Review) 50. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd., 2014.
2. Инфекции, передающиеся половым путем. Под ред. ВН.Прилеп-ской. М: МЕДпресс-информ, 2014.
3. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. Под ред. Г.Т.Сухих, ВНПрилепской. М: МЕДпресс-информ, 2012; 20-36, 79-86.
4. Стратегический документ «Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ в Европейском регионе». ВОЗ, 2008.
5. Долгушина В.Ф., Ахматова АН., Телешева Л.Ф., Абрамовских О.С. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом. Уральский мед. журн. 2010; 3 (68): 91-4.
6. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. Clin Exp Immunol 2002; 130:363-9.
7. Lobato S, Tafuri A, Fernandes Рз et al. Minichromosome maintenance 7 protein is a reliable biological marker for human cervical progressive disease. J Gynecol Oncol 2012; 23 (1): 11-5; http://dx.doi.org/10.3802/ jgo.2012.23.1.11
8. Wheeler CM et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 yearsJ Infect Dis 2007; 194:1291-99. Brown CA, BogersJ, Sahebali S et al. Role of Protein Biomarkers in the Detection of High-Grade Disease in Cervical Cancer Screening Programs.
J Oncol 2012; 2012; doi.-10.1155/2012/289315-
10. Garland SM, Insinga RP, Sings HL et al. Human papillomavirus infections and vulvar disease development. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18:1777-8411. Костава МН., Прилепская ВН, Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. мед. журн. 2009; 17 (1): 9-16.
12. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М: Медлит, 2004.
13. Saslow D, Solomon D, Lawson HWet al. ACS-ASCCP-ASCP Cervical Cancer Guideline CommitteeAmericanCancerSociety, AmericanSociety for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin 2012; 62 (3): 147-72; doi: 10.3322/caac.21139. Epub 2012.
14. Обоскалова ТА, Кононова ИН, Кучеров ВА, Стовбун СВ. Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоцииро-ванным цервицитом. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011; 5: 67-70.
15. Киселев В.И., Аполихина И.А., Муйжнек Е.Л., Денисова Е.Д. Патогенетические подходы к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. В кн.: Патология шейки матки и генитальные ин-фекции.М:МЕДпресс-информ, 2008; 87-93.
16. Мальцева Л.Н., Фаррахова Л.Н., Кучеров В А и др. Генитальные кондиломы у женщин: факты и противоречия. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012; 2: 78-80.
17. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. CDC. reports 2006-2008.MMWR 2006,55;RR-11: 62-7; http://www.cdc.gov/std
18. Регистр лекарственных средств России. Панавир. Инструкция по применению, 2014.
19. Роговская С.И., Подзолкова Н.М., Оламова А. Генитальные кондиломы: терапия и профилактика. Врач. 2010; 12:48-51.
20. Russomano F, ReisA, CamargoM et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J Rev Paul Med 2000; 118 (4): 109-15.
*
