CC BY
54
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПАРАТИРЕОИДНОГО
ГОРМОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА
Обзор литературы
Ж.Е. БЕЛАЯ, Л.Я. РОЖИНСКАЯ
Эндокринологический научный центр РАМН (директор академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов), Москва
ВВЕДЕНИЕ
Первый биологически активный экстрат паратирео-идного гормона (ПТГ) из ткани паращитовидных желез получил Collip в 1925 году [10]. Albright и Bauer в 1929 году впервые продемонстрировали, что ПТГ стимулирует костеобразование [4], и позже Seyle подтвердил эти результаты [58]. Приблизительно через 30 - 40 лет была приготовлена стабильная очищенная фракция ПТГ [2], и еще через 10-15 лет была изучена точная аминокислотная последовательность [42]. В течение этого времени появились чувствительные методы радиоиммунного анализа для определения ПТГ и выделения его в чистом виде [1,43]. Определение точной аминокислотной последовательности и развитие более чувствительных методов радиоиммунного анализа предопределили биосинтез человеческого ПТГ и позволили синтезировать его аминокислотную последовательность in vivo в 1978 году [25, 26, 46]. Исследования по применению ПТГ для лечения остеопороза (ОП) ведутся с 1980 года. В настоящее время получены данные о положительном влиянии на кость трех медицинских препаратов на основе паратгормона: ПТГ 1-34 (Терипаратид) [41], ПТГ 1-84 и аналог ПТГ-подобного пептида (Семипаратид) [24]. Однако на сегодняшний день только ПТГ 1 -34 - рекомбинантный человеческий терипаратид, продуцируемый Escherichia coli, - был включен в большие клинические испытания, показавшие, что ежедневные иньъекции терипаратида могут использоваться для лечения ОП [41]. Американское управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) разрешило клиническое применение терипаратида в 2002 году, в Европе он разрешен для лечения ОП с 2003 г. Коммерческое название препарата - Forsteo (Фортео или Форстео), фирма-производитель - Eli Lilly.
Физиология и механизм действия ПТГ на кость
В паращитовидных железах человека исходно синтезируется препропаратиреоидный гормон, состоящий из 115 аминокислот, который в течение 1 минуты распадается на пропаратиреоидный гормон, состоящий из 90 аминокислот. Из пропаратиреоидного гормона, в свою очередь, образуется биологически активный паратиреоидный гормон, содержащий 84 аминокислоты (ПТГ 1-84), который циркулирует в тканях [25, 26]. В печени, почках, костях и паращитовидных железах биологически активный ПТГ распадается на С-кон-цевой (карбокситерминальный), срединный и N-концевой (аминотерминальный) фрагменты. Биологической активностью обладает N-концевой фрагмент молекулы [49, 56]. Экспериментальный синтез большого количества фрагментов ПТГ показал, что N-концевая часть ПТГ, содержащая первые 34 аминокислоты [ПТГ 1-34)], имеет такой же биологический эффект, как и ПТГ 1-84 [46, 48].
В костях ПТГ (1-34) связывается с высокой аффинностью со специфическим G-протеином, связанным с РТН/РТНгР (паратгормонподобный пептид) рецептором [30, 47] (рис. 1).
Хотя имеются новые достижения в понимании молекулярных и клеточных событий, ассоциирующихся с активностью ПТГ-рецептора, полная картина механизмов изменения
костного формирования при воздействии ПТГ 1-34 остается неизвестной. Апоптоз - клеточная смерть, наиболее частая причина (40 - 60%) гибели остеобластов. Усиленный апоптоз остеобластов и остеоцитов, например, является ключевым патогенетическим механизмом, обусловливающим повреждающее действие избытка глюкокортикоидов на кость. С другой стороны, предотвращение апоптоза при применении интерметтирующих доз ПТГ служит решающим доказательством анаболического действия препарата. Другими словами, анаболический эффект ПТГ может быть объяснен доказательством увеличения продолжительности жизни остеобластов, уменьшением частоты их апоптоза, но не влиянием на поколения новых остеобластов [54].
К настоящему времени показано, что интерметтирующее воздействие ПТГ стимулирует костеобразование на трабеку-лярных и кортикальных костных поверхностях за счет увеличения количества и активности остеобластов [14, 16, 28, 44, 57, 59, 66]. Это приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на индивидуальных ре-моделирующихся участках. Напротив, постоянное и значительное увеличение эндогенного ПТГ, которое встречается при гиперпаратиреозе, может приводить к снижению минеральной плотности скелета, так как резорбция кости преобладает над костеобразованием [15, 27, 55].
Предпосылки использования ПТГ для лечения ,
остеопороза
Существующая антирезорбтивная терапия ОП реализуется через подавление активности остеокластов, что вызывает снижение костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей. Это способствует улучшению механической прочности и увеличивает минерализацию кости. Однако костное ремоделирование является двусторонним процессом, то есть уменьшение активности остеокластов из-за антирезорбтивного лечения сочетается с двойным уменьшением активности остеобластов [3, 6,17, 32, 63, 65]. Не вызывает сомнений, что антирезорбтивная терапия останавливает прогрессирование ОП. Это отражается в увеличении минеральной плотности путем заполнения ремоделирующих пространств и увеличения минерализации матрикса, однако антирезорбтивная терапия только консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектуру. В тяжелых случаях ОП только прекращение потери костной ткани может быть недостаточным для предотвращения будущих переломов. В этих случаях лечение, стимулирующее костеоб-разование и восстанавливающее костные потери, может предотвратить переломы [18].
Применение ПТГ для лечения постменопаузального
ОП
Наиболее активно исследования по применению ПТГ для лечения остеопороза проводились у женщин в постменопаузе. Первое клиническое исследование по применению 100 мкг синтетического человеческого ПТГ 1 -34 (терипаратида) для лечение постменопаузального ОП было проведено Reeve в 1975 г.
Влияние ПТГна минеральную плотность костной ткани (MПKT) и параметры качества кости
В одно из первых рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследований было включено 34 женщины, которые принимали препараты эстрогенов и терипаратид (17 человек) и препараты эстрогенов с инъекциями плацебо (17 человек) в течение 3 лет. В результате исследования было показано достоверное увеличение МПКТ в группе, получавшей ПТГ 1-34, и отсутствие изменений у пациентов из группы плацебо [36]. Вывод этого исследования подтверждается другими клиническими испытаниями со сходным дизайном, в которых пациентки (23 в одном и 52 женщины в другом) были рандомизированы на группы, получавшие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и терипаратид и ЗГТ и плацебо [11, 50]. Увеличение МПКТ сохранялось у женщин, получавших терипаратид, еще в течение года после отмены препарата и также наблюдалось снижение частоты переломов (р<0,02) в течение 3 лет приема препарата и в течение года после отмены терипаратида [11]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 220 пациентов было показано дозоза-висимое (50 ЕД, 100 ЕД, 200 ЕД) увеличение МПКТ различных отделов скелета, за исключением костей запястья, через 48 недель лечения [23].
В 1999 году было опубликовано два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по оценке влияния семипаратида (ПТГрП 1 -34) на МПКТ у женщин с постмено-паузальным остеопорозом. В обоих исследованиях приняли участие соответственно 64 и 63 женщины. Семипаратид (СМП) назначался подкожно ежедневно в течение 6 мес. в дозах 12,5, 25, 50 или 100 мкг вместе с 1000 мг кальция. В последующие 6 мес. пациенты 1 группы получали только кальций, а второй - кальций и 10 мг алендроната [24].
Существенное увеличение МПКТ наблюдалось при применении 50 и 100 мкг СМП. 100 мкг СМП повышали МПКТ в позвонках на 5% через 3 мес. и на 9% через 6 мес. МПКТ в области Total hip возрастала на 1,2% через 6 мес. лечения на дозе 50 мкг и на 3,2% на дозе 100 мкг. В последующие 6 мес. наблюдения сохранялся прирост МПКТ в 1, группе и МПКТ продолжала увеличиваться на фоне последующего лечения алендронатом. Результаты исследования показывают, что ежедневное применение СМП при постменопаузальном ОП приводит к быстрому и достоверному увеличению МПКТ в позвонках и бедре, которое сохраняется через 6 мес. после прекращения лечения и продолжает расти при последующем лечении алендронатом [24].
Наибольшей статистической мощностью обладает исследование Neer 2001 [41], в которое было включено 1637 женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом для изучения эффективности ПТГ 1-34 (терипаратида). По результатам этого исследования в зависимости от дозы препарата (20 и 40 мкг) было выявлено повышение МПКТ позвоночника на 9,7 и 13,7%, повышение МПКТ шейки бедра на 2,8 и 5,1% соответственно. Статистически достоверное увеличение МПКТ наблюдалось и в других измеряемых регионах бедренной кости, увеличение костного минерального содержания - во всем теле. Более того, при анализе динамики МПКТ в поясничных позвонках положительный ответ на лечение отмечен у 96% женщин. При оценке МПКТ дисталь-ных отделов лучевой кости на фоне лечения терипаратидом было выявлено уменьшение МПКТ в группе лечения в сравнении с плацебо, но это не влияло на частоту переломов костей запястья [41]. Последующий статистический анализ данного исследования показал, что положительный эффект терипаратида не зависит от исходной МПКТ, наличия и коли-
чества предшествующих переломов костей, а также возраста и тяжести заболевания у женщин с остеопорозом в постменопаузе [38].
Для оценки качества кортикальной кости проводилась периферическая компьютерная томография дистального отдела недоминантной лучевой кости у 101 женщины из включенных в исследование Neeг, после 18 месяцев терапии терипаратидом (35 из них получали инъекции плацебо, 38 -терипаратид 20 мкг и 28 - 40 мкг). У пациенток, получавших лечение терипаратидом, были достоверно выше общее минеральное содержание, площадь кортикальной кости, перио-стальные и эндокортикальные окружности, а также осевые и полярные моменты инертности поперечного сечения, отражающие свойства прочности костной ткани [67].
У 51 женщины из включенных в исследование Neeг (19 женщин из группы плацебо, 18 - из группы, которые находились на лечении 20 мкг терипаратида, и 14 женщин, которые получали 40 мкг) была проведена биопсия подвздошной кости. Образцы были проанализированы с использованием двухмерной гистоморфометрии и трехмерной микрокомпьютерной томографии [29]. При проведении двухмерной гистомор-фометрии наблюдалось достоверное увеличение объема тра-бекулярной кости при лечении терипарадидол на 14% и уменьшение этого показателя в группе плацебо на 24%, а также уменьшение объема костного мозга в группах, получавших терипаратид по сравнению с группой плацебо. В группах, получавших терипаратид, отмечалось также недостоверное утолщение костных трабекул по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших терипаратид, не было выявлено признаков остеомаляции или остеосклероза [29]. При трехмерной компьютерной томографии терипаратид достоверно уменьшал структурный моделирующий индекс трабекуляр-ной кости, увеличивал плотность соединения и толщину трабекул. Эти результаты могут свидетельствовать об улучшении биомеханической прочности костной ткани и соответственно уменьшении риска переломов [29].
Сходные результаты были получены при анализе качества трабекулярной кости у 8 мужчин (средний возраст 49 лет) и 8 женщин (средний возраст 54 года), получавших те-рипаратид в течение 18 и 36 месяцев соответственно [13]. Авторы доказали анаболический эффект терипаратида на кортикальную костную ткань без влияния на порозность кортикальной пластинки, а также наблюдали достоверное увеличение трабекулярных соединений на единицу объема кости.
Эффект ПТГ на позвоночные и внепозвоночные
переломы
В исследовании Neeг 2001 [41] доказано достоверное и выраженное влияние терипаратида на прирост МПКТ и на снижение частоты переломов позвоночника и внепозвоноч-ных переломов у 1637 женщин с, как минимум, одним переломом в анамнезе. Женщины были рандомизированы на группы, получавшие плацебо (544 человек), 20 мкг (541 человек) и 40 мкг (552 человек) терипаратида в сутки. Все пациенты принимали препараты кальция (1000 мг/сут.) и витамина D (400 - 1200 ЕД/сут.). Продолжительность лечения составила в среднем 18 месяцев. Риск возникновения переломов позвоночника у пациентов, получавших 20 мкг терипаратида, был снижен на 65%, а в группе, получавшей 40 мкг,- на 69% по сравнению с плацебо (рис. 2). В этом же исследовании было показано, что у женщин с исходно множественными переломами тел позвонков риск новых переломов на терапии 20 мкг терипаратида снижался на 77%, а на 40 мкг - на 86% при сравнении с группой плацебо [41]. Применение терипарати-да в дозе 20 и 40 мкг снижало риск возникновения умерен-
ных и тяжелых переломов тел позвонков (по степени снижения высоты тел и выраженности деформаций) на 90% и 78% соответственно.
Риск внепозвоночных переломов был снижен на 53% в группе 20 мкг и на 54% в группе, вводившей 40 мкг терипаратида, по сравнению с плацебо (рис. 3). Абсолютное количество внепозвоночных переломов, подсчитанное отдельно для различных локализаций, было достоверно меньше в группе терипаратида, чем в группе плацебо. Более того, не было увеличения переломов лучевых костей в любой временной точке исследования, что подтверждает концепцию об отсутствии повреждающего влияния ПТГ 1-34 на кортикальную кость [18].
В течение 18 месяцев после завершения лечения терипа-ратидом 77% пациенток, из включенных в исследование (1262 женщины) Кеег, оставались под наблюдением исследовательской группы [37]. Пациенткам могла быть назначена дополнительная терапия остеопороза по усмотрению лечащего врача. При анализе частоты новых переломов костей после 18 -месячного периода наблюдения оказалось, что вне зависимости от получаемой в этот период антиостеопоротической терапии или ее отсутствия у женщин, лечившихся ранее те-рипаратидом, достоверно реже возникали новые как вертеб-ральные, так и внепозвоночные переломы.
В настоящее время еще не закончены исследования по применению терипаратида 1 раз в неделю у женщин с остео-порозом, что могло бы значительно удешевить лечение. Информацию по дизайну этого исследования можно найти по адресу: http://clmicaltrials.gov/ct/show/NCT000656377ordeF3, Также испытываются препараты ПТГ 1-34 в форме назального спрея [39].
Влияние ПТГ на маркеры костного обмена
Исследование в динамике биохимических маркеров кос-теобразования и костной резорбции при лечении ОП позволяет в более ранние сроки, чем измерение МПКТ и оценка частоты переломов костей, определить реакцию пациентов на лечение. Ряд исследований по применению ПТГ для лечения ОП продемонстрировал как увеличение маркеров косте-образования: костная щелочная фосфатаза (КЩФ) и остео-кальцин (ОК), так и маркеров костной резорбции (пириди-нолин и дезоксипиридинолин, ^концевой телопептид в моче) [12, 22]. Увеличение уровня костных маркеров в ответ на терапию ПТГ отражает стимуляцию им костного ремоделиро-вания в противоположность реакции на терапию антирезор-бтивными препаратами. Раннее увеличение маркеров косте-образования коррелирует с ранним и существенным увеличением МПКТ при лечении терипаратидом, что предполагает быструю активацию остеобластов и постоянный положительный баланс костного ремоделирования в сторону костеобразования [53]. Более того, оказалось, что увеличение маркеров костеобразования происходит уже через 2 недели после начала терапии ПТГ, в сравнении с более поздним подъемом показателей костной резорбции [12, 35]. На фоне терапии семипаратидом биохимические маркеры кос-теобразования (сывороточный проколлаген пептида 1 типа, КЩФ, ОК) и резорбции (деоксипиридинолин и ^телопеп-тид/креатинин в моче) продемонстирировали дозозависимое увеличение уже через 3 недели после начала лечения [24].
В настоящее время в России проводится исследование по эффективности терипаратида («форстео» - под этим названием терипаратид зарегистрирован в России) у женщин с установленным постменопаузальным остеопорозом в 3 исследовательских центрах (Эндокринологический научный центр РАМН, Институт ревматологии РАМН и Главный военный
клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко). Рандомизирова-но 50 пациенток. Одной из конечных точек исследования является оценка влияния терипаратида на маркеры костеобра-зования (КЩФ и ОК) и на маркеры костной резорбции (С-концевой телопептид коллагена I типа - СТх). У 44 пациенток через 3 мес. от начала лечения проведен промежуточный анализ. Выявлено достоверное повышение КЩФ с 24,2±1,6 до 30,4+1,2 ед/л, что составило +47,7%, ОК с 34±4,4 до 55,4±5,1 нг/мл (+94,4%), что подтверждает эффект терипа-ратида, что подтверждает анаболическое действие препарата. Наряду с параметрами костеобразования отмечено повышение СТх в крови с 0,321+0,023 до 0,810+0,084 нг/мл. Таким образом, исследование биохимических маркеров костного метаболизма может быть полезным для выявления эффективности терапии ПТГ 1-34 на ранних сроках лечения.
Применение терипаратида при состояниях
эстрогенодефицита у молодых женщин
Проведено исследование по влиянию терипаратида на минеральную плотность костной ткани у молодых женщин (21-45 лет) с дефицитом эстрогенов в результате лечения аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (нафарелин ацетат) по поводу эндометриоза. Всего 43 женщины были рандомизи-рованы на пациенток, которые получали аналог гонадотро-пин-рилизинг гормона и инъекции плацебо, а также гонадот-ропин-рилизинг гормон и инъекции терипаратида [22]. Обнаружено снижение МПКТ бедра и позвоночника у женщин, получавших плацебо, и отсутствие изменений в бедре, а также увеличение МПКТ позвоночника у пациенток, получавших инъекции терипаратида [22]. При анализе той же группы пациентов через год после отмены нафарелина ацетата на фоне нормализации менструального цикла в обоих группах отмечалось увеличение МПКТ бедра и позвоночника, однако у больных, получавших плацебо, эти значения все еще были ниже нормы, тогда как у больных, получавших терипа-ратид, показатели были выше базального уровня [20].'
Лечение терипаратидом остеопороза у мужчин
Первые исследования по использованию терипаратида у мужчин с остеопорозом включали небольшое количество пациентов и соответственно обладали малой статистической мощностью. Однако во всех исследованиях был продемонстрирован положительный эффект терипаратида при лечении остеопороза у мужчин. Выявлено, что ПТГ 1-34 увеличивал на 13,5% МПКТ поясничного отдела позвоночника среди 10 мужчин с тяжелым остеопорозом по сравнению с контрольной группой 13 мужчин, которые получали инъекции плацебо вместе с кальцием и витамином Б [33]. В маленьком неконтролируемом исследовании на 8 мужчинах с тяжелым остеопорозом 8кмк и коллеги обнаружили большой прирост в МПКТ поясничного отдела позвоночника (измеренного количественной компьютерной томографией) без достоверного изменения МПКТ костей предплечья через I 2 месяцев лечения терипаратидом [60].
Наиболее достоверным исследованием эффективности использования терипаратида для лечения остеопороза у мужчин было рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование ОтоИ [45], длительностью 11 месяцев с участием 437 мужчин. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: иньекции плацебо (147 человек), 20 мкг терипаратида (151 человек) и 40 мкг терипаратида (139 человек). Все пациенты принимали препараты кальция (1000 мг/сут.) и витамина Б (400-1200 ЕД/сут.). В исследовании было показано дозозависимое увеличение МПКТ, измеренное методом дву-хэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ в
позвоночнике увеличилась на 5,9% у пациентов, которые получали 20 мкг/сут. и на 9,0% у больных, которым вводили 40 мкг/сут. терипаратида, МПКТ бедренной кости увеличилась на 1,5% и 2,9% соответственно. Не было выявлено изменений МПКТ лучевой кости [45]. У пациентов, получавших терипаратид, наблюдалось дозозависимое увеличение маркеров как костеобразования, так и костной резорбции, однако увеличение маркеров костного формирования было достоверно выше [45]. Небольшая длительность исследования не позволила оценить влияние инъекций терипаратида на риск переломов у мужчин. Однако увеличение минеральной плотности костной ткани и изменения костного обмена у мужчин сопоставимы с увеличением МПКТ и изменениями маркеров костного метаболизма в проведенном ранее многоцентровом рандомизированном плацебо-контролирусмом исследовании на женщинах в постменопаузе [17], что позволяет предположить сходное влияние терипаратида на снижение риска переломов у мужчин. Через 18 месяцев после завершения использования терипаратида 355 мужчин были вновь обследованы [31]. У пациентов, получавших терипаратид, не отмечено снижения МПКТ после завершения лечения, более того, наблюдалась тенденция к возрастанию МПКТ (необходимо отметить, что пациенты могли получать антирезорбтив-ную терапию по окончании исследования). Также через 18 месяцев было показано, что частота тяжелых переломов и переломов средней тяжести достоверно ниже (на 83%) в группе, получавшей терипаратид [31].
В настоящее время еще не закончено исследование по терапевтической эффективности терипаратида у мужчин среднего возраста (29—67 лет) с идиопатическим остеопоро-зом. Информацию по данному исследованию можно получить по адресу http://clinicaltiials.gov/show/NCT00004406.
ПТГ и глюкокортикоид-индуцированный остеопороз
Использование терипаратида для лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, было оценено в ходе рандомизированного контролируемого исследования у 51 женщины в постменопаузс, которые получали клинически значимые дозы преднизолона в среднем 12-15 лет до включения в исследование. Все пациентки были на постоянной терапии эстрогенами; приблизительно третья часть имели переломы позвоночника. По сравнению с контрольной группой, получающей терапию эстрогенами, лечение терипаратидом показало достоверное (11,1%) увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и недостоверное увеличение МПКТ бедра в среднем на 2,9% [35]. Исследование было продолжено дополнительно на 12 месяцев, в течение которых пациенты получали только терапию эстрогенами и глюкокортикои-ды в той же дозе. В группе, которую предварительно лечили паратгормоном, был обнаружен небольшой прирост МПКТ даже по сравнению с результатом на момент окончания лечения (достоверное увеличение в МПКТ бедра на 4,7%) [34].
В другом радомизированном исследовании использование количественной компьютерной томографии позволило оценить области поперечных срезов позвоночника (УС8Л) и устойчивость позвоночника к компрессии (трабекулярная МПКТ (2) X УС8Л) [51]. В исследовании приняла участие 51 женщина в постменопаузе. Все пациентки получили заместительную гормональную терапию и находились на хроническом лечении глюкокортикоидными препаратами в сред-иетсрапевтической дозе. Женщины были рандомизированы на группу, получающую ЗГТ и терипаратид, и группу, получающую только ЗГТ. Длительность исследования составила 1 год. Через 1 год в группе получавших терипаратид область поперечных срезов позвоночника была достоверно увеличе-
на на 4,8%, и через год после отмены препарата сохранилось увеличение на 2,6% от базального, в группе получавших только заместительную терапию изменений выявлено не было. Кроме того, в группе получавших терипаратид отмечалось увеличение устойчивости позвоночника к компрессии более чем на 200%. Это позволяет предположить, что терапия те-рипаратидом должна уменьшать риск развития переломов у данной категории пациентов [51].
Сравнительный анализ эффективности терипаратида и других препаратов для лечения остеопороза, а также возможностей комбинированного и последовательного лечения
Сравнительный анализ эффективности терипаратида и алендроната для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе был проведен в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовани с участием 146 пациенток. Женщины в постменопаузе были рандомизированы на группу (73 человека), получавшую 40 мкг терипаратида и таблетку плацебо, а также группу (73 человека), получавшую 10 мг алендроната и иньекцию плацебо в течение 14 месяцев [8]. В обеих группах отмечалось достоверное увеличение МПКТ, однако в группе, получавших терипаратид увеличение МПКТ было достоверно больше (15,1%), тогда как в группе получавших алендронат составило только 6,6%. У пациентов, получавших терипаратид было зарегистрировано незначительное уменьшение МПКТ лучевой кости. Внепозвоночные переломы достоверно чаще встречались в группе, принимавшей ален-дронат (13,7%), по сравнению с пациентами, лечившимися те-рипаратидом (4,1%) [8]. У пациентов, получавших алендро-нат, было зафиксировано уменьшение маркеров костного метаболизма (как костной резорбции, так и костной формации). В группе лечения терипаратидом маркеры костного метаболизма были повышены, однако маркеры костной формации больше, чем маркеры костной резорбции [8]. В этом же исследовании алендронат снижал показатели костеобразования и костной резорбции на 50%. ПТГ 1-34 максимально увеличивал С-концевой пропептид коллагена I типа уже через 1 мес. от начала лечения, КЩФ увеличилась на 100% к 6 мес. Маркеры костной резорбции: дезоксипиридинолин повышался на 65% к 6 мес, а ^концевой тслопептид максимальным был к 12 мес. Стимуляция маркеров костной резорбции происходила в меньшей степени и более медленно, чем маркеров косте-образования [8].
Последовательная терапия ПТГ и алендронатом. В
рандомизированном исследовании с участием 66 женщин в постменопаузе было показано увеличение МПКТ на фоне лечения различными дозами ПТГ в течение 1 года. Общая МПКТ (измеренная по программе "Все тело") увеличилась на 0,7% у женщин, получавших плацебо (19 человек); в группе получавших 50 мкг терипаратида (12 человек) - на 0,6%, 75 мкг терипаратида (17 человек) - на 3,5% и 100 мкг терипара-тида (18 человек) - на 2,8%. После отмены терипаратида в течение одного года всем пациентам был назначен прием 10 мг алендроната. К концу второго года лечения общая МПКТ всего тела увеличилась на 2,6%; 3,2%; 5,2% и 6,1% в группах в течение предыдущего года получавших плацебо, 50 мкг, 75 мкг и 100 мкг терипаратида соответственно [52].
Комбинированная терапия ПТГ и алендронатом. Результаты последовательной терапии терипаратидом и затем алендронатом определили предпосылки для изучения возможности комбинированного лечения терипаратидом и бисфос-фонатами. Предполагалось, что бисфосфонаты, уменьшая костную резорбцию, позволят достичь лучшего эффекта в увеличении МПКТ. Однако комбинированное лечение тери-
N<IÍÜ)
hPTH/PTHrP Receptor
Рис. 1.
Модель связи человеческого рекомбинантного терипара-тида (hPTH 1-34) с рецептором к паратгормону
(hPTH/PTHrP). Красным обозначена кристаллическая структура терипаратида (hPTH 1-34), зелёным -рецептор к паратгормону.
тон «он
50Н «и зон
20Н ЮН
он
I ILuucöo М ПТГП-34) 20м кг □ ПП(1-34) 40 и кг
Neer et. al. N. Engl. J.Med.2001 [41]
Рис. 2.
Влияние терипаратида на риск возникновения переломов позвонков
Терипаратид в дозе 20мкг ежедневно снижает риск возникновения переломов позвонков на 65%; при использовании препарата в дозе 40мкг риск снижается на 69%
Я К Я
■ Илмебо Я im (1-.М) 20мкг □ ПТ1 (1-34) 40 мкг
Neer et. al. N. Engl. J.Med.2001 [41] Рис. 3.
Влияние терипаратида на риск возникновения внепозвоночных переломов
Терипаратид в дозе 20мкг ежедневно снижает риск возникновения внепозвоночных переломов на 53%; при введении препарата в дозе 40 мкг риск снижается на 54%
паратидом и алендронатом одновременно оказалось менее эффективным, чем лечение только терипаратидом. Это было показано в рандомизированных исследованиях с участием 238 женщин в постменопаузе [7], а также сходный эффект был получен в рандомизированном исследовании у 83 мужчин старшей возрастной категории [21]. В цитируемых исследованиях в группах комбинированной терапии действительно наблюдалось достоверное уменьшение маркеров костной резорбции, по сравнению с группой получавших только тери-паратид. Однако при комбинированной терапии уменьшались показатели как костной резорбции, так и костного формирования, что, скорее всего, и явилось причиной меньшего прироста МПКТ у пациентов, получавших терипаратид и аленд-ронат, по сравнению с группой, которая получала лечение только терипаратидом.
Рис. 4.
Ручка-инъектор для введения терипаратида
Последовательная терапия терипаратидом после применения алендроната или ралоксифена. Недавно опубликованы результаты исследования по применению терипаратида у женщин в постменопаузе, предварительно получавших лечение алендронатом или ралоксифеном в течение 1836 месяцев [19]. Всего в исследование было включено 59 женщин в возрасте 60-87 лет с диагностированным остеопо-розом. Через 3 и 6 месяцев лечения в группе получавших ра-локсифен увеличение МПКТ в позвонках составило 2,1% и 5,2%, тогда как в группе получавших алендронат показатели МПКТ были близки к базальным. Через 18 месяцев лечения терипаратидом МПКТ позвоночника в группе, ранее получавшей ралоксифен, возросла на 10,2%, алендронат- на 4,1% (р<0,001) [6]. Увеличение маркеров костного метаболизма на фоне приема терипаратида было быстрее и выше у больных,
которые раньше получали ралоксифен по сравнению с группой, получавших алендронат [19]. Возможно, меньшее увеличение МПКТ связано со значительным уменьшением костного метаболизма на фоне приема алендроната, что препятствовало анаболическому действию терипартида.
Безопасность
В токсикологическом эксперименте на 344 крысах Фишера терипаратид вводился в дозе 5, 30 и 75 мкг/кг (средняя терапевтическая доза человека 0,3 мкг/кг) с возраста 6-8 недель до 2 лет, что составляет среднюю продолжительность жизни крысы. В результате этого исследования у 94 крыс при аутопсии была выявлена остеосаркома различной локализации и степени метастазирования [64]. Однако для оценки риска развития остеосаркомы у человека необходимо учитывать, что крысы получали терипаратид с младенчества до 2 лет, что составляет 80-90% их продолжительности жизни, тогда как 2 года составляет лишь 2-3% продолжительности жизни человека. За 2 года кости крысы претерпевали 25-30 циклов костного обмена, тогда как за 2 года у пожилого человека обычно проходит 1-2 цикла обмена костной ткани. Кроме того, имеется фундаментальное отличие физиологии костной системы крысы и приматов. У крыс рост костной системы происходит фактически в течение всей жизни [62], зоны роста костей человека с остеопорозом закрыты и больше не растут в длину. Кроме того, приматы имеют принципиально другой механизм ремоделирования костной ткани [62]. Вследствие этого в опытах на кастрированных самках обезьян, получавших терипаратид в дозах в 4-10 раз выше доз, применяемых у человека, при длительности терапии более 18 месяцев, изменений костной системы, сходных с таковыми у крыс, не наблюдалось [9]. Также не обнаружено злокачественных новообразований у женщин в постменопаузе, получавших лечение терипаратидом до 3 лет [36]. Большое эпидемиологическое Шведское исследование регистра онкологических заболеваний не обнаружило ассоциаций между первичным гиперпаратиреозом и увеличением риска ос-теосаркомы [61]. Побочные эффекты терипаратида изучались в ходе 3 фазы клинических испытаний. В мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием как женщин [41], так и мужчин [45] не было выявлено ни одного случая остеосаркомы, также не было выявлено увеличения частоты онкологических заболеваний другой локализации у пациентов, получающих терипаратид, по сравнению с группой контроля.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами (менее 10% испытуемых) при применении терипаратида были головокружение (ортостатическая гипотензия, которая обычно не требовала прерывать лечение, наблюдалась в течение первых доз терипаратида при введении в положении лежа) и судороги в ногах [41, 45]. Тошнота и головная боль носили дозозависи-мый характер и достоверно чаще встречались у пациентов, получавших 40 мкг терипаратида. Умеренная транзиторная гиперкальциемия (менее 2,8 ммоль/л) была зарегистрирована у 2% группы контроля после иньекции, у 11% - пациентов получавших 20 мкг терипаратида, и у 28% - 40 мкг тери-паратида [41]. Транзиторная гиперкальциемия встречалась обычно в первые 6 месяцев лечения терипаратидом. Увеличение уровня кальция обычно наблюдалось через 4-6 часов после инъекции и полностью нормализовалось через 24 часа [41]. Увеличение кальциурии отличалось недостоверно от группы контроля и не ассоциировалось с увеличением риска мочекаменной болезни. Аллергические реакции были ред-
ки. Антитела к териапаратиду были обнаружены у 3-8% женщин, но со временем их содержание уменьшилось, и они не оказали никакого эффекта на минеральную плотность костной ткани или уровень кальция.
Транзиторная гиперкальциемия послужила поводом для исследования влияния терипаратида на фармакодинамику дигоксина, учитывая, что частота хронической сердечной недостаточности и необходимости терапии сердечными гли-козидами возрастает в старшей популяции. В результате исследования не было выявлено различий на ЭКГ между группой, получавшей 20 мкг терипаратида и дигоксин, и группой, получавшей плацебо и дигоксин [5]. Однако исследование проводилось на здоровых добровольцах в количестве 15 человек и в настоящее время требует дополнительных уточнений.
Рекомендации по терапевтическому использованию
На сегодняшний день терипаратид является сравнительно новым препаратом для терапии остеопороза. На основании информации, полученной в ряде исследований, а также основываясь на терапевтических возможностях альтернативных препаратов для лечения ОП, в настоящее время представляются разумными следующие рекомендации по практическому использованию терипаратида, опубликованные в 2003 г. авторитетными американскими учеными, занимающимися много лет исследованиями в области терапии ОП [40].
Показания для назначения терипаратида:
• Пациенты с высоким риском переломов (уже имеющиеся переломы позвонков, T-scoгe -3,0 и ниже).
• Пациенты, у которых уменьшается МПКТ на фоне приема доступных на сегодняшний день средств для лечения остеопороза при отсутствии вторичной причины ОП.
• Пациенты, у которых возникают переломы на фоне приема других доступных препаратов для лечения остеопо-роза.
• Пациенты с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом.
• Пациенты с непереносимостью бисфосфонатов или те, которым бисфосфонаты противопоказаны (склеродермия, ахолазия, эзофагит).
Действующие формы и рекомендуемые дозы.
Подкожные иньекции в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, ежедневно. Терипаратид выпускается в стеклянном картридже, который укреплен в одноразовую ручку, рассчитанную на введение 28 доз (рис. 4).
Противопоказания к назначению терипаратида: Гиперкальциемия Болезнь Педжета
Необъяснимое повышение щелочной фосфатазы Остеогенная саркома Незакрытые зоны роста Облучение скелета в анамнезе Беременность или кормление грудью Рак кости или метастазы рака в кость Аллергическая реакция к терипаратиду или компонентам растворителя
Длительность лечения. В настоящее время рекомендованная длительность терапии составляет 2 года.
Клиническое обследование перед назначением терипаратида:
• МПКТ, измеренная методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (позвоночник, бедро)
• Общий кальций сыворотки
• Общая щелочная фосфатаза сыворотки
• 25-гидроксивитамин D
• Паратиреоидный гормон
• Клиренс креатинина
Мониторирование пациентов, получающих лечение терипаратидом
• МПКТ позвоночника и бедра ДЕХА через 12 месяцев от начала лечения
• Для оценки динамики лучевой кости предпочтительнее использовать периферическую количественную компьютерную томографию, но не ДЕХА
• Контроль уровня кальция, активности щелочной фос-фатазы, креатинина 1 раз в 3 месяца (безопасность терапии)
• Биохимические маркеры костеобразования (костная щелочная фосфатаза или остеокальцин) целесообразно исследовать в начале и через 3-6 месяцев после начала лечения терипаратидом для оценки раннего эффекта терапии
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• Терипаратид увеличивает МПКТ позвоночника и проксимальных отделов бедренной кости, а также достоверно уменьшает риск переломов тел позвонков и внепоз-воночных переломов у женщин в постменопаузе
• Терипаратид увеличивает МПКТ позвоночника и бедренной кости у мужчин и достоверно снижает риск развития тяжелых переломов и переломов средней тяжести
• Терипаратид увеличивает МПКТ позвоночника и бедренной кости у женщин в постменопаузе, находящихся на длительной терапии глюкокортикоидами
• На сегодняшний день терипаратид - один из наиболее эффективных препаратов для лечения тяжелых форм ос-теопороза у женщин в постменопаузе и у мужчин старшей возрастной группы. Его положительный эффект на МПКТ и переломы может сохраняться в течение 1,5-3 лет после отмены.
• Использование бисфосфонатов (алендроната) после лечения терипаратидом (последовательная схема терапии) приводит к достоверному дальнейшему увеличению минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе, однако комбинированное лечение терипара-тидом и алендронатом менее эффективно, чем использование только терипаратида как у женщин в постменопаузе, так и у мужчин. Применение терипаратида после лечения алендронатом эффективно лишь при большой длительности лечения. Лечение терипаратидом после терапии ралоксифеном позволяет достичь более быстрого увеличения МПКТ по сравнению с пациентами, получавшими предварительно алендронат
• Необходимо дальнейшие накопление данных по безопасности применения препаратов ПТГ для определения оптимальной длительности терапии и уточнения времени сохранения эффекта после прекращения лечения
SUMMARY
The objective of this review is to summarize our knowledge about the recently introduced anabolic agent teriparatide. Teriparatide is the recombinant human 1-34 amino acid sequences of parathyroid hormone, which has been approved in USA, Europe and Russia for the treatment of osteoporosis. Different agents used for the prevention and treatment oof osteoporosis slow bone loss by decreasing both bone resorption and formation. While once-daily injection of teriparatide increases bone mass by stimulating
formation oof new bone resulting in the restoration oof bone architecture.
The international clinical trials data oof teriparatide usage are provided. We also include our experience in using teriparatide and its influences on biochemical markers of bone metabolism. We suppose that measurements oof biochemical bone markers may be used for early therapeutic effects assessment oof teriparatide treatment oof osteoporosis.
ЛИТЕРАТУРА
1. Arnaud CD., Sizemore G.W., Oldham S.B. Claude D., Fischer J. A., Tsao HS, Littledike ET.: Human parathyroid hormone: glandular and secreted molecular species. American J. Medicine 1971 Vol. 50 pp. 630-638.
2. Aurbach CD., Potts J.T.: Partition of parathyroid hormone on Sephadex G-100. J. Endocrinology 1964; Vol. 75 pp. 290-292.
3. Balena R., Toolan B.C., Shea M., Markatos A., Myers E.R., Lee S.C., OpasE.E.,SeedorJ.G., Klein H.,FrankenfieldD.: The effects of 2-year treatment with the aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism, bone hystomorphometry and bone strength in ovariectomized nonhuman primates. J. Clinical Investigation 1993 Vol. 92 pp. 2577-2586.
4. Bauer E., Aub J., Albright J.F. Studies of calcium and phosphorus metabolism: study of bone trabeculae as readily available reserve supply of calcium. J. Experimental Medicine 1929 Vol. 49 pp. 145-162.
5. Benson СТ., Voelker J.R.: Teriparatide has no effect on the calcium-mediated pharmacodynamics of digoxin. J. Clinical Pharmacology Therapy 2003 Vol. 73, pp. 87-94.
6. Black D., Cummings S., Karpf D., Cauley J.A., Thompson D.E., Nevitt M.C., Bauer D.C., Genant H.K., Haskell W.L., Marcus R., OttS.M., TomerJ.C., QuandtS.A., ReissT.F., EnsrudK.E.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. J. Lancet 1996 Vol. 348, pp. 1535-1541.
7. Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.I., Palermo L., McGowan JA. Lang TF., Garnero P, Bouxsein M.L., Bilezikian JP., Rosen CJ.: The effects of Parathyroid hormone and Alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. The New England J Medicine 2003 Vol.349 pp. 1207-1215.
8. Body J.J., Gaich G.A., Scheele W.H., Kulkarni P.M., Miller P.D., Peretz A., Dore R.K., Correa-Rotter R., Papaioannou A., Cumming D.C., Hodsman А.В.: A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J. Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 Vol. 87 pp. 4528-35.
9. Burr D.B., Hirano Т., Turner C.H., Hotchkiss C, Brommage R., Hock J.M.: Intermittently administered human parathyroid hormone (1-34) treatment increases intracortical bone turnover and porosity without reducing bone strength in the humerus of ovariectomized cynomolgus monkeys. J. Bone Mineral Research 2001 Vol. 16 pp. 157-165.
10. Collip J.B.: The extract of parathyroid hormone which will prevent or control parathyroid tetany and which regulates the level of blood calcium. J. Biological Chemistry 1925; Vol. 63, pp. 395-438.
11. Cosman F., Nieves J., Woelfert L., Formica C, Gordon S., Shen V, Lindsay R.: Parathyroid hormone added to established hormone therapy: effects on vertebral fracture and maintenance of bone mass after parathyroid hormone withdrawal. J. Bone and Mineral Research 2001 Vol. 16, pp.925-931.
12. Cosman F., Nieves J., Woelfert L. et. al. Parathyroid responsivity on postmenopausal women with osteoporosis during treatment with parathyroid hormone.: J. Clinical Endocrinology and Metabolism 1998 Vol. 83, pp. 788-790.
13. Dempster D.W., Cosman F., Kurland E.S., Zhou H., Nieves J., Woelfert L., Shane E., Plavetic K., Muller R., Bilezikian J., Lindsay R.: Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study. J. Bone and Mineral Research 2001 Vol. 16, pp. 1846-1853.
14. DempsterD.W., Cosman F., ParisienM., ShenV, Lindsay R.: Anabolic actions of parathyroid hormone on bone. J. Endocrine Reviews 1993 Vol. 14, pp. 690-709.
15. Dempster D.W., Parisien M., SilverbergvS.J., Liang X.-G, Schnitzer M., Shen V., Shane E., Kimmel D. В., Recker R., Lindsay R., Bilezikian J.P.: On the mechanism of cancellous bone preservation in postmenopausal women with mild primary hyperparathyroidism. J. Clinical Endocrinology Metabolism 1999, Vol. 84, pp. 1562-1566.
16. Dobnig H., Turner R.T.: Evidence that intermittent treatment with parathyroid hormone increases bone formation in adult by activation of bone lining cells. J. Endocrinology 1995 Vol. 136, pp. 3632-3638
17. Draper M.W., Flowers D.E., Huster W.J., Neild J.A., Harper K.D., Arnaud C: A controlled trial of raloxifene (LY139481) HC1: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J. Bone Mineral Research 1996 Vol. 11, pp. 835-842.
18. Ebeling PR., Russel R.G.G.: Teriparatide (rhPTH 1-34) for the treatment of osteoporosis./International J. Clinical Practice 2003 Vol. 57, pp. 710-718.
19. Ettinger В., Martin J.S., Crans G., Pavo I.: Differential effects of Teriparatide on BMD after treatment with Raloxifene or Alendronate. J. Bone and Mineral Research 2004 Vol. 19, pp. 745-751.
20. Finkelstein J.S., Arnold A.L.: Increases in bone mineral density after discontinuation of daily human parathyroid hormone and gonadotropin-releasing hormone analog administration in women with endometriosis. J. Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 Vol. 84, pp. 1214-1219.
21. Finkelstein J.S., Hayes A., Hunzelman J.L., Wyland J.J., Lee H., Neer R.M.: The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. The New England J Medicine 2003 Vol.349, pp. 1216-1226.
22. Finkelstein J.S., Klibanski A., Arnold A.L., Toth T.L., Hornstein M.D.. Neer R.M.: Prevention of estrogen deficiency-related bone loss with human parathyroid hormone-(l-34): a randomized controlled trial. JAMA. 1998 Vol. 280, pp. 1067-1073.
23. Fujita T., Inoue T., Morii H., Morita R., Norimatsu H., Orimo H.. Takahashi H.E., Yamamoto K., Fukunaga M.: Effect of an intermittent weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis: a randomized double-masked prospective study using three dose levels. J. Osteoporosis Internal 1999 Vol. 9, pp. 296-306.
24. Gallagher J.C. et al. (Semparatide Investigators). PTHrP (1-34) analog, semparatide acetate (RS-66271) causes sustained increases BMD in spine in postmenopausal osteoporotic women: two randomised placebo-controlled trials. Program and abstract of the J. Bone and Miner. Res. Annual Meeting.September 30-0ctober4 1999; St.Louis, Mo.Abstr.1018.
25. Habener J.F., Potts J.T.: Biosynthesis of parathyroid hormone (Part 1). New England J. Medicine 1978 Vol. 299, pp. 580-585.
26. Habener J.F., Potts J.T.: Biosynthesis of parathyroid hormone (Part 2). New England J. Medicine 1978 Vol. 299, pp. 635-644.
27. Health D.: Familial hypocalcemia - not hypoparathyroidism. New England J. Medicine 1996, Vol. 335, pp. 1144-1145.
28. Hock J.M.: Anabolic actions of PTH in the skeleton of animals. J. Musculoskelal Neuron Interaction 2001 Vol. 2, pp. 33—47.
29. Jiang Y., Zhao J.J., Mitlak B.H., Wang O., Genant H.K., Eriksen E.F.: Recombinant human Parathyroid hormone (1-34) [Teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. J. Bone and Mineral Research 2003 Vol. 18, pp. 1932-1941.
30. Jin L., Briggs S.L., Chandrasekhar S., Chirgadze N.Y., Clawson D.K., Schevitz R.W.. Smiley D.L., Tashjian A.H., Zhang F.: Crystal structure of human parathyroid hormone 1-34 at 0.9-A Resolution. J. Biological Chemistry 2000 Vol. 275, pp. 27238-27244.
31. Kaufman J.M., Orwoll E., Goemaere S., Martin S.J., Hossain A., Dais G.P., Lindsay R., Mitlak B.H.: Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. J. Osteoporosis International 2004 Published online.
32. Kleerekoper M., Nelson D.A., Peterson E.L., Flynn M.J., Pawluszka
A.S., Jacobsen G., Wilson P.: Reference data for bone mass, calciotropic hormones, and biochemical markers of bone remodeling in older (55-75) postmenopausal white and black women. J. Bone Mineral Research 1994 Vol. 9, pp. 1267-1276.
33. Kurland E.S., Cosman F., McMahon D.J., Rosen C.J., Lindsay R., Bilezikian J.P.: Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects of bone mineral density. J. Clinical Endocrinology and Metabolism
2000 Vol. 85, pp.3069-3070.
34. Lane N.E., Sanchez S., Modin G.W., Genant H.K., Pierini E., Arnaud CD.: Bone mass continues to increase at the hip after parathyroid hormone treatment is discontinued in glucocorticoid-induced osteoporosis: results of a randomized controlled clinical trial. J. Bone and Mineral Research 2000 Vol. 15, pp. 944-951.
35. Lane N.E., Sanchez S., Modin G.W., Genant H.K., Pierini E., Arnaud CD.: Parathyroid hormone treatment can reverse corticosteroid-induced osteoporosis. Results of a randomized controlled clinical trial. J. Clinical Investigation 1998 Vol.102, pp. 1627-1633.
36. Lindsay R., Nieves J., Formica C, Henneman E., Woelfert L., Shen V, Dempster D., Cosman F.: Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis J. Lancet. 1997 Vol.350, pp.550-555.
37. Lindsay R., Schelle W.H., Clancy A.D., Mitlak B. Incident vertebral fractures during an 18-month observation period following discontinuation of LY333334 (recombinant human parathyroid hormone I -34) use in postmenopausal women use in postmenopausal women with osteoporosis. J. Bone Mineral Research
2001 Vol.16 (suppll):S 162.
38. Marcus R., Wang O., Satterwhite J., Mitlak B.: The skeletal response to teriparatide is largely independent of age, initial bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J. Bone Mineral Research. 2003 Vol.18, pp. 18-23.
39. Matsumoto T., Shiraki M., Nakamura T. et al. Daily nasal spray of hPTH (1-34) for 3 months increases bone mass in osteoporotic subjects. J. Bone Mineral Research 2004 Vol.19 (suppl.): S44.
40. Miller P.D., Bilezikian J.P., Deal C, Harris ST., Pacifici R.: Clinical use of teriparatide in the real world: initial insights. J. Endocrine Practice 2004 Vol.10, pp.139-148.
41. Neer R.M., Arnaud CD., Zanchetta J.R.. Prince R., Gaich G.A., Reginster J.Y., Hodsman A.B., Eriksen E.F., Ish-Shalom S., Genant H.K., Wang O., Mitlak
B.H.: Effect of parathyroid hormone (1 -34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. England J. Medicine 2001 Vol.35, pp. 1434-1441.
42. Nial H.D., Sauer R.T., Jacobs J.W., Keutmann H.T., Segre G.V., O'Riordan J.L.H., Aurbach G.D., Potts J. T. Jr.: The amino-acid sequence ofthe ammo-terminal 37 residues of human parathyroid hormone. Proceedings of the National Academy of Science of the USA 1974 Vol.71, pp. 384-388.
43. O'Riordan J.L., Potts J.T., Aurbach G.D.: Isolation of human parathyroid hormone. J. Endocrinology 1971 Vol. 89, pp. 234-239.
44. Onyia J.E., Bidwell J., Herring J., Hulman J., Hock J.M. : In vivo human parathyroid hormone fragment (hPTH 1 -34) transiently stimulates immediate early response gene expression, but not proliferation in trabecular bone cells of young rats. J. Bone 1995 Vol. 17, pp. 479^84.
45. Orwoll E.S., Scheele W.H., Paul S., Adami S, SyversenU., Diez-Perez
A., Kaufman J.M., Clancy A.D., Gaich G.A.: The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J. Bone Mineral Research 2003 Vol.18, pp. 9-17.
46. Potts JT Jr, Murray T.M., Peacock M. Niall H.D., Tregear G.W., Keutmann H.T, Powell D., Deftos L.J.: Parathyroid hormone: sequence, synthesis, immunoassay studies. American J. Medicine 1971 Vol. 50, pp. 639-649.
47. Potts JT Jr. Non-traditional actions of parathyroid hormone: an overview. J. Mineral Electrolyte Metabolism 1995 Vol. 21 (1-3), pp. 9-12.
48. Potts JT Jr.: The non-traditional actions of parathyroid hormone: status 1991, an overview. J. Endocrinology Investigation 1992 Vol. 15, pp. 3-9.
49. Potts J.T., Bringhurst F.R., Gardella T.: Parathyroid hormone: physiology, chemistry, biosynthesis, secretion, metabolism and mode of action. In: DeGroot LJ, Ed. Endocrinology 3"1 edn. Philadelphia: WB Saunders 1995 Vol. 2, pp. 920-966.
50. Reeve J., Mitchell A., Tellez M., Hulme P.. Green J.R., Wardley-Smith
B., Mitchell R.: Treatment with parathyroid peptides and estrogen replacement for severe postmenopausal vertebral osteoporosis: prediction of long-term responses in spine and femur. J Bone Mineral Metabolism. 2001 Vol.19, pp. 102-14.
51. Rehman Q., Lang T.F., Arnaud CD.. Modin G.W., Lane N.E.: Daily treatment with parathyroid hormone is associated with an increase in vertebral cross-sectional area in postmenopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. J. Osteoporosis Internal 2003 Vol.14, pp. 77-81.
52. Rittmaster R.S., Bolognese M., Ettinger M.P., Hanley D.A., Hodsman A.B., Kendler D.L., Rosen C.J.: Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Vol. 85, pp.2129-2134.
53. Rosen C.J., Bilezikian J.P. Clinical review 123: Anabolic therapy for osteoporosis. J. Clinlinical Endocrinology Metabolism 2001; Vol.86 pp. 957964.
54. Rubin M.R., Cosman F., Lindsay R., Bilezikian J.P: The anabolic effects of parathyroid hormone. J. Osteoporosis International 2002, Vol.13, pp.267-277.
55. Sato M., Miyauchi A., Takahara J.: Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1 J. Biomedecine and Pharmacotherapy 2000 Vol. 54 (suppl. I), pp. 86s-89s.
56. Sato M., Zeng G.Q., Turner C.H.: Biosynthetic human parathyroid hormone (1-34) effects on bone quality in aged ovariectomized rats. J. Endocrinology 1997 Vol. 138, pp. 4330-4337
57. Schmidt I.U., Dobing H., Turner R.T.: Intermittent parathyroid hormone treatment increases osteoblast number, steady state messenger ribonucleic acid levels for osteocalcin, and bone formation in tibial metaphysis of hypophysectomized femaleTats. J. Endocrinology 1995 Vol. 136, pp. 5127-5134.
58. Selye H.: On the stimulation of new bone formation with parathyroid extract and irradiated ergosterol. J. Endocrinology 1932 Vol. 16, p. 547.
59. Shen V, Dempster D.W.. Birchman R.. Xu R.. Lindsay R.: Loss of cancellous bone mass and connectivity in ovariectomized rats can be restored by combined treatment with parathyroid hormone and estradiol. J. Clinical Investigation 1993 Vol. 91, pp. 2479-2487.
60. Slovik D.M., Rosenthal D.I.. Doppelt S.H., Potts J.T.. Daly M.A., Campbell J.A., et al.: Restoration of spinal bone in osteoporotic men by treatment with human parathyroid hormone (1-34) and 1,25 dihydroxyvitamin D. J. Bone Mineral Research 1986 Vol.1, p. 377-381.
61. Smeland S., Muller C, Alvegard T.A. et al. Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG V11I: prognostic factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders. European J. Cancer 2003 Vol.39, pp. 488^194.
62. Tashjian A.H., Chabner B.A.: Commentary on clinical safety of recombinant human parathyroid hormone 1 -34 in the treatment of osteoporosis in men and postmenopausal women. J. Bone and Mineral Research 2002 Vol. 17, pp.1151-1161.
63. Thamsborg G., Jensen J.E., Kollerup G.. Hauge E.M.. Melsen F.. Suirensen O.H.: Effect of nasal salmon calcitonin on bone remodeling and bone mass in postmenopausal osteoporosis. J. Bone 1996 Vol. 18. pp. 207-212.
64. Vahle J.L., Sato M., Long G.G., Young J.K., Francis PC, Engelhardt J.A., Westmore M.S., Ma Y.L., Nold J.M.: Skeletal Changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. J. Toxicologic Pathology 2002 Vol. 30. pp. 312-321.
65. WronskiT.J..ClintronM.,Doherty A.L..DannLM.: Estrogen treatment prevent osteopenia and depresses bone turnover in ovariectomized rats. J. Endocrinology 1988, Vol. 123 pp. 681-686
66. Wronski T.J., Yen C.F., Qi H., Dann L.M.: Parathyroid hormone is more effective than estrogen or bisphosphonates for restoration of lost bone mass in ovariectomized rats. J. Endocrinology 1993 Vol. 132(2), pp. 823-831.
67. Zanchetta J.R., Bogardo C.E.. Ferretti J.L., Wang O., Wilson M.G.. Sato M., Gaich G.A., Dalsky G.P., Myers S.L.: Effects of Teriparatide [Recombinant Human Parathyroid Hormone (1-34)] on cortical bone in postmenopausal women with osteoporosis. J. Bone and Mineral Research 2003 Vol. 18, pp.539-543.
