CC BY
23
Обзоры
© В. М. Седов, М. М. Плисс, М. Б. Фишман, 2015 УДК 615.357::616.831.45:616-089
В. М. Седов, М. М. Плисс, М. Б. Фишман
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ МЕЛАТОНИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Кафедра факультетской хирургии (зав. — проф. В. М. Седов) и НИИ хирургии и неотложной медицины (дир. — академик РАН проф. С. Ф. Багненко), ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»
Ключевые слова: мелатонин, хирургические болезни, предоперационный период, иммунологическая коррекция, интерлейкины
Введение. Со времени начала широкого внедрения малоинвазивных лапароскопических технологий в абдоминальной хирургии возник вопрос: в чём заключаются их физиологические отличия от операций с традиционным лапаротомным доступом? [14]. Клинические результаты малоинвазивного доступа описаны достаточно широко — меньшие степень выраженности болевого синдрома и период послеоперационного пареза кишечника, частота ранних после-операционых осложнений.
В то же время, эндовидеохирургический доступ не всегда применим, например, при спаечном процессе в брюшной полости после перенесенных операций, объемных опухолевых образованиях брюшной полости. Для группы пациентов, оперированных лапаротомным доступом, также актуальны методы ускорения реабилитации в раннем послеоперационном периоде.
Механизм ответа на оперативную травму известен — это цепочка физиологических и иммунных изменений, в том числе иммуносупрессия как гуморального, так и клеточного иммунитета [5]. Лучшая переносимость пациентами операции, как правило, обусловлена уменьшением травмы, наносимой непосредственно во время этапа оперативного доступа [14].
В результате повреждения обладающей большом количеством рецепторов брюшины развиваются циркуляторные расстройства в органах желудочно- кишечного тракта, повышается общий тонус симпатической нервной системы, что сопровождается выбросом в кровь значительного количества катехоламинов, активирующих калликреин-кининовую систему, вызывая поступление в кровоток гистамина, бра-
дикинина, протеолитических ферментов. Массивный выброс ферментов вызывает снижение биологической активности клеток APUD-системы (серотонина, субстанции P), что вызывает непосредственно нарушение в работе мио-электрического комплекса кишки. Экспериментальные и клинические исследования показали, что по мере стихания остроты патологического процесса медиаторная буря сменяется медиаторным истощением — уровень медиаторов падает ниже нормальных значений, снижается мышечный тонус желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. В ходе оперативного вмешательства неизбежно возникает «феномен трансминерализации», который заключается в перемещении ионов натрия вместе с молекулами воды внутрь клеток, а ионов калия — из клеток [3]. Известно, что при нарастании снижения концентрации калия ниже 2,5 ммоль/л нарушается механизм гладкомышечного сокращения, что ведет к неизбежному возникновению пареза кишечника [11]. Подобные реакции всегда сопровождаются высвобождением большого количества медиаторов воспаления альфа-TNF, IL-1, гамма-IFN, увеличением продукции NO (угнетает двигательную активность ЖКТ, так как является тормозным неадренерги-ческим нехолинергическим нейромедиатором) [2].
Воспалительные процессы мобилизуют макрофаги и нейтрофилы в область травмы тканей, происходят высвобождение провоспалительных цитокинов и факторов роста с целью заживления раневой поверхности, активация T- клеток, В-клеток. Экспериментальные модели показывают различные степени выраженности иммунного ответа — макрофагально-го, нейтрофильного, лимфоцитарного, а также в популяции T- клеток и степени секреции провоспалительных цитокинов IL-6, TNF при сравнении открытых операций и лапароскопических.
Со времени внедрения эндовидеохирургических технологий с середины 1980-х годов было предложено несколько
Сведения об авторах:
Седов Валерий Михайлович (e-mail: vmsedov@spmu.rssi.ru), Плисс Михаил Михайлович (e-mail: dr.m.pliss@gmail.com),
Фишман Михаил Борисович (e-mail: michaelfishman@mail.ru), кафедра факультетской хирургии и НИИ хирургии и неотложной медицины,
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8
методов уменьшения степени оперативной травмы — это минилапароскопический инструментарий и системы единого доступа SinglePort и NOTES-доступ. Однако вопрос непосредственного системного воздействия, позволяющего корригировать реакцию организма на хирургические манипуляции, остается нерешенным. Можно сказать, что методы инструментального улучшения результатов оперативного лечения пациентов к настоящему моменту можно считать почти исчерпанными. В связи с этим перспективными представляются поиск и применение препаратов, позволяющих использовать естественные ауторегуляторные механизмы организма как на на клеточном, так и на системном уровнях. Одним из таких препаратов, по нашим представлениям, может быть мелатонин — вещество, к которому из-за множества биологических эффектов в последнее время привлечено внимание исследователей.
Мелатонин (№ацетил-5-метокситриптамин), выделенный в организме человека около 50 лет назад, является гормоном, вырабатываемым в шишковидной железе, желудочно-кишечном тракте, сетчатке, эпителии дыхательных путей, костном мозге, тимусе и коже [22]. Синтезируется из триптофана в несколько этапов: триптофан первоначально конвертируется в серотонин, затем происходит синтез мелатонина. По источнику синтеза выделяют пинеальный мелатонин (синтезируется в шишковидной железе) и экстра-пинеальный мелатонин.
Регуляция синтеза в шишковидной железе подвержена влиянию циркадных циклов, которые активируются гипоталамусом [7]. Уровень серотонина и синтез мелатонина изменяются в течение 1 сут таким образом, что содержание серотонина в шишковидной железе заметно выше днем, чем ночью, в то время как уровни его производных — №ацетил-серотонина и мелатонина — имеют «пиковое» значение ночью. В то же время, синтез экстрапинеального (в том числе в ЖКТ) мелатонина остается в течение 1 сут на стабильном уровне.
Основной физиологической функцией мелатонина традиционно считалось регулирование циркадного ритма, но со времени открытия экстрапинеальной секреции представления о значении в организме и, главное, регуляторной роли значительно расширились. Выявлено, что сывороточный уровень мелатонина и фазы сна, как правило, не коррелируют [26]. Эндогенный мелатонин и содержащие его препараты оказывают действие на специфические мембранные и ядерные рецепторы MT1 и MT2 [24]. Он играет важную роль в регуляции иммунного ответа, массы тела, репродуктивной системы, оказывает ингибирующее действие на рост опухолей, индуцирует апоптоз [18]. В последнее время было доказано значимое антиоксидантное действие мелатонина, что нашло применение его при трансплантации печени [24]. Экспериментальные исследования показали, что при экзогенном введении мелатонин оказывает защитное действие, заключающееся в уменьшении объема нейродегенерации головного мозга (особенно в коре головного мозга и передней доле таламуса) экспериментальных животных (крыс), подвергшихся наркозу, что также представляется перспективным в плане использования препарата как премедиканта с целью уменьшения негативных последствий наркоза [29].
Экзогенный мелатонин подвергается биораспаду при первом же попадании в кровь [10]. Он хорошо проникает в ткани, так как обладает липофильными свойствами [22]. При этом 70% вещества в плазме крови связывается с альбумином [10], 99% его метаболизируется в печени, 1%
неизмененного мелатонина экскретируется с мочой. Время полураспада составляет приблизительно 45 мин [10]. В 2006 г. по результатам мета-анализа N. Buscemi и соавт. [6] определили безопасность применения мелатонина в краткосрочном режиме. Обнаружено, что наиболее распространенными побочными эффектами, возникающими при кратковременном применении мелатонина, были: головная боль, головокружение, тошнота и сонливость. Наиболее распространенная форма выпуска мелатонина — таблети-рованная.
В РФ мелатонин доступен как снотворное средство, отпускается без рецепта в таблетках по 3 мг.
Мелатонин обладает седативным и обезболивающим свойствами. Экспериментальные и клинические исследования показали потенцирование им анестезирующих эффектов тиопентала, пропофола и кетамина [20]. Антиноцицептивные эффекты мелатонина были хорошо продемонстрированы во многих экспериментальных исследованиях на животных [27]. По данным W. Caumo и соавт. [9], предоперационное пероральное введение 5 мг мелатонина в ночное время и за 1 ч до операции приводит к клинически значимому анксиоли-тическому и обезболивающему эффекту, особенно в первые 24 ч после операции. Пациенты, которые получали мелато-нин, требуют меньших доз морфина в послеоперационном периоде.
Мелатонин поддерживает митохондриальную функцию в условиях оксидативного стрессa [16]. Механизм действия заключается в уменьшении степени выраженности оксидативного стресса путем действия на нескольких ферментных уровнях [15]. Мелатонин взаимодействует с оксидом азота (NO) и уменьшает активность лимитирующего фермента нитритоксидсинтазы (NOS) и также, как непрямой антиоксидант, стимулирует экспрессию генов и активность супероксиддисмутазы, в свою очередь активируя быстрое превращение O2 в менее токсичную форму Н2О2. Активность такого фермента, как пероксидаза, также стимулируется мелатонином [15]. Отмечена активация гамма-глютамилцистеинсинтазы, что повышает уровень глю-татиона (GSH).
Мелатонин обладает онкостатическим свойством и обеспечивает противоопухолевую активность организма [25]. Противоопухолевый эффект максимально выражен при гор-номозависимых опухолях (цервикальный рак, рак яичников и предстательной железы). В физиологических концентрациях мелатонин обладает цитостатическим свойством в отношении опухолевых клеток и ингибирует их деление путем активации апоптоза [18, 19]. В фармакологических концентрациях он действует как фактор дифференцировки, уменьшая инфильтративный и метастатический потенциал путем восстановления связей между соединительными молекулами и ингибируя существующие межклеточные связи [25]. У крыс, получивших индуцирующий агент (DMBA), пинеалэктомия повысила интенсивность роста опухоли, тогда как введение экзогенного мелатонина понизило интенсивность роста [19].
Ряд экспериментальных работ показали, что существует тесная связь между продукцией мелатонина (пинеального и экстрапинеального) и уровнями активности иммунной системы [8]. В эксперименте пинеалэктомия индуцирует процессы иммуносупрессии, которые восстанавливаются после введения в организм экзогенного мелатонина. Иммуностимулирующий эффект реализуется путем активации T-лимфоцитов, моноцитов, натуральных киллеров и даже
В. М. Седов, М. М. Плисс, М. Б. Фишман
«Вестник хирургии» • 2015
гранулоцитов, активирующих клеточную цитотоксичность и индуцирующих антителозависимый ответ [8]. Действие глю-кокортикоидов на имунную систему также опосредованно мелатонином и зависит от его физиологических и фармакологических концентраций. Мелатонин также вовлечен в систему контроля за числом лимфоцитов [17]. Мембранными рецепторами к мелатонину обладают Т- лимфоциты. Активация вышеуказанных рецепторов мелатонином вызывает секрецию цитокинов, таких как гамма-интерферон, интерлейкин-2 и также опиоидных цитокинов [12]. В экспериментальном исследовании О. МаевЦот [18] показано защитное действие мелатонина против вирусной, бактериальной нагрузки у мышей (вирусного энцефалита, бактериальных воздействий и септического шока).
Хирургическое вмешательство и непосредственно анестезиологическое пособие, как известно, оказывают влияние на изменение интенсивности секреции мелатонина. М.Угаап и соавт. [28] описали более высокие послеоперационные ночные уровни мелатонина у больных с колоректальным раком, перенесших операцию. Они предположили, что это — ответ на хирургическое вмешательство, который непосредственно связан с секрецией мелатонина в кишечнике либо с секрецией в эпифизе. Однако 8. №шь вига и соавт. [21] не смогли показать никаких значительных изменений в секреции мелатонина у больных, перенесших оперативные вмешательства. Различные препараты, обычно используемые в анестезии, также обладают влияющим на синтез мелатонина свойством — бензодиазепины, нестероидные противовоспалительный препараты (НПВП), клонидин, кортикостероиды, бета-блокаторы снижают уровень мела-тонина в плазме крови [28]. Е Лп1оп-Тау и соавт. [4] впервые показали, что экзогенно введенный мелатонин обладает седа-тивным свойством. Клинические исследования, посвященные изучению предоперационных анксиолитических эффектов мелатонина, показали значительное снижение тревожности в плацебо-контролируемых протоколах. Б. I опевси и соавт. [13] отметили, что 3 мг мелатонина могут быть успешно использованы как разовая премедикация благодаря своим анксиолитическим и анальгетическим действиям.
Таким образом, на сегодняшний день использование мелатонина в хирургической практике в основном базируется на его функциях как нейромедиатора, способного потенцировать естественные защитные реакции организма [23]. Активируемые мелатонином адаптационные механизмы в ответ на операционную травму и опухолевые процессы могут быть с успехом применены для улучшения результатов оперативного лечения пациентов с хирургическими заболеваниями. В частности, он используется за сутки до оперативного вмешательства и непосредственно за 1 ч до наркоза [29]. В исследовании [23] приведен первый опыт длительного применения мелатонина в предоперационном периоде в дозировке 3 мг в течение 7 дней. Это выполняли у больных с опухолями толстой кишки. Операцию осуществляли лапароскопическим или открытым доступом. Оценивали как клинические (период послеоперационного пареза кишечника, время отхождения газов, наступления первой дефекации), так и лабораторные данные — уровни интерлейкинов-1, 2, 6 и 10. Было выявлено укорочение периода реабилитации в послеоперационном периоде по этим показателям. В группе больных с применением мелатонина результаты операции лапаротомным доступом приближаются к таковым у оперированных эндохирургическим методом.
Таким образом, на сегодняшний день использование мелатонина в хирургической практике в основном базируется на его функциях как нейромедиатора, способного потенцировать естественные защитные, в том числе, иммунные реакции организма в ответ на операционную травму. Представляется перспективным параллельно с оперативным лечением использование непосредственно противоопухолевого (онкостатического) действия мелатонина, но это требует проведения дальнейших лабораторных и клинических исследований.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК:
1. Зайцев О. С., Царенко С. В. Нейрореаниматология. Выход из комы (терапия посткоматозных состояний). М.: Литасс, 2012. 120 с.
2. Киселева А. В., Чурляев Ю. А., Григорьев Е. В. Роль оксида азота в повреждении нейронов при критических состояниях // Общая реаниматол. 2009. Т. 5. C. 80-83.
3. Мороз В. В., Бобринская И. Г., Васильев В. Ю. и др. Шок. М., 2011. С. 31.
4. Anto'n-Tay F., Diaz J. L., Fernandez-Guardiola A. On the effect of melatonin upon human brain. Its possible therapeutic implications // Life Sci. 1971. Vol. 10. P. 841-850.
5. Btaiche I. F., Chan L. N., Pleva M., Kraft M. D. Critical illness, gastrointestinal complications, and medication therapy during enteral feeding in critically ill adult patients // Nutr. Clin. Pract. 2010. Vol. 25. P. 32-49.
6. Buscemi N., Vandermeer B., Hooton N. et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 385-393.
7. Carpentieri A., Dнaz de Barboza G., Areco V. et al. New perspectives in melatonin uses // Pharmacol. Res. 2012. Vol. 65. P. 437-444.
8. Carrillo-Vico A.,Guerrero J. M., Lardone P. J., Reiter R. J. A review of the multiple actions of melatonin on the immunesystem // Endocrine. 2005. Vol. 27. P. 189-200.
9. Caumo W., Levandovski R., Hidalgo M. P. Preoperative anxiolytic effect of melatonin and clonidine on postoperative pain and morphine consumption in patients undergoing abdominal hysterectomy: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // J. Pain. 2009. Vol. 10. P. 100-108.
10. Di W. L., Kadva A., Johnston A., Silman R. Varying bioavailability of oral melatonin // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 336. P. 1028-1029.
11. Fruhwald S., Holzner P., Metzler H. Gastrointestial motilityin acute illness // Wien Klin. Wochenschr. 2008. Bd. 120. S. 1-2; 6-17.
12. Govitrapong P., Pariyanonth M., Ebadi M. The presence and actions of opioid receptors in bovine pineal gland // J. Pineal. Res. 1992. Vol. 13. P. 124-132.
13. lonescu D., Badescu C., Ilie A., Acalovschi I. Melatonin as premedication for laparoscopic cholecystectomy A double- blind, placebo-controlled study: Scientific letter // SAJAA. 2008. Vol. 57. P. 8-11.
14. Jacobs M., Verdeja J. C., Goldstein H. S.invasive colon resection (laparoscopic colectomy) // Surg. Laparosc. Endosc. 1991. Vol. 1. P. 144-150.
15. Kucukakin B., Gogenur I., Reiter R. J., Rosenberg J. Oxidative stress in relation to surgery: is there a role for the antioxidant melatonin? // J. Surg. Res. 2009. Vol. 152. P. 338-347.
16. Leon J., Acuna-Castroviejo D., Escames G. et al. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction // J. Pineal. Res. 2005. Vol. 38. P. 1-9.
17. Lissoni P., Rovelli F., Brivio F., Fumagalli L., Brera G. A study of immunoendocrine strategies with pineal indoles and interleukin-2 to
12128770
prevent radiotherapy-induced lymphocytopenia in cancer patients // In Vivo. 2008. Vol. 22. P. 397-400.
18. Maestroni G. J. Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. Vol. 467. P. 217-226.
19. Mcikova-Kalicka K.1, Bojkova B., Adamekova E. et al. Preventive effect of indomethacin and melatonin on 7, 12-dimethybenz/a/ anthracene-induced mammary carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats. A preliminary report // Folia Biol. (Praha). 2001. Vol. 47. P. 75-79.
20. Naguib M., Samarkandi A., Moniem M.A. et al. Effects of melatonin premedication on propofol and thiopental induction dose-response curves: a prospective, randomized, double blind study // Anesth. Analg. 2006. Vol. 103. P. 1448-1452.
21. Nishimura S., Fujino Y., Shimaoka M. et al. Circadian secretion patterns of melatonin after major surgery // J. Pineal. Res. 1998. Vol. 25. P. 73-77.
22. Pandi-Perumal S. R., Srinivasan V., Maestroni G. J. et al. Melatonin: nature's most versatile biological signal // FEBS J. 2006. Vol. 273. P. 2813-2838.
23. Pliss M. M., Pliss M. G. Enchancing recovery period in patients with colon cancer by melatonin preconditioning ERAS congress 2014 materials., Valencia, Spain. http: // www.eras.org
24. Reiter R. J., Tan D. X., Manchester L. C. et al. Medical i mplications of melatonin: receptor-mediated and receptor-independent actions // Adv. Med. Sci. 2007. Vol. 52. P. 11-28.
25. Santoro R., Marani M., Blandino G. et al. Melatonin triggers p53Ser phosphorylation and prevents DNA damage accumulation // Oncogene. 2012. Vol. 14. P. 2931-2942.
26. Shilo L., Dagan Y, Smorjik Y et al. Patients in the intensive care unit suffer from severe lack of sleep associated with loss of normal melatonin secretion pattern // Am. J. Med. Sci. 1999. Vol. 317. P. 278-281.
27. Srinivasan V., Lauterbach E. C., Ho K. Y et al. Melatonin in anti-nociception: its therapeutic applications // Curr. Neuropharmacol. 2012. Vol. 10. P. 167-178.
28. Vician M., Zeman M., Herichova I. et al. Melatonin content in plasma and large intestine of patients with colorectal carcinoma before and after surgery // J. Pineal. Res. 1999. Vol. 27. P. 164169.
29. Wilhelmsen M., Amirian I., Reiter R. J. et al. Analgesic effects of melatonin: a review of current evidence from experimental and clinical studies // J. Pineal. Res. 2011. Vol. 51. P. 270-277.
Поступила в редакцию 30.09.2015 г.
