Возможности применения ботулинотерапии при хронических формах первичных головных болей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.857-036

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БОТУЛИНОТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ ПЕРВИЧНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ

М.В. НАПРИЕНКО*

Цель этого исследования состоит в том, чтобы изучить эффект БТА на мозговом кровотоке у больных с первичной головной болью. Результаты предварительного исследования демонстрируют эффект инъекции БТА на мозговом кровотоке посредством оптимизации и артериальный кровоток и венозный отток от впадины черепа. Ключевые слова: мозговой кровоток, первичная головная боль, патогенез

Наибольшую проблему, при лечении головной боли (ГБ), представляют пациенты с хроническими формами ГБ. В популяции такие пациенты составляют 4-5% (примерно 250 млн. человек). По данным Международной классификации, головные боли подразделяются на первичные, вторичные и смешанные [6]. К первичным головным болям относится группа заболеваний, не связанных со структурным поражением или системным заболеванием нервной системы. Первичные головные боли являются серьезной медицинской и социальной проблемой, так как прогноз и исход их почти всегда непредсказуем (МКГБ II). Особая проблема - хронические формы первичных головных болей, среди которых чаще всего встречается хроническая мигрень, хроническая головная боль напряжения и частое их сочетание - хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ). Состояния отличаются тяжелым течением, частой и длительной потерей трудоспособности. Большие экономические потери, связанные с данным заболеванием и значительные затраты на лекарственные препараты стимулируют постоянный поиск новых методов лечения.

Учитывая большое разнообразие клинических форм ХЕГБ, диагностический алгоритм должен включать анализ факторов, влияющих на формирование патогенетических механизмов ГБ: обязательный ретроспективный анализ особенностей дебюта ГБ; факторов, способствующих хронизации ГБ; особенностей скелета; наследственной предрасположенности; социальной особенности -болевого воспитания и поведения; исключение органических заболеваний. То есть, на первом этапе клинического поиска, необходимо дифференцировать форму первичной или вторичной ГБ, которые часто камуфлируются одной из форм ХЕГБ, а именно ХГБН.

В настоящее время известно, что в патогенезе ХЕГБ большое значение имеют периферические и центральные механизмы, включающие центральную сенсетизацию. Сутью центральной сенсетизации является снижение порогов центральных сенсорных нейронов к периферической стимуляции. Этот механизм до конца не изучен.

При ХЕГБ, развивающейся из ХГБН, периферический механизм связан с постоянным напряжением перикраниальных мышц. При ХЕГБ, развивающейся из трансформированной мигрени этот фактор связан с экстракраниальной артериальной вазодилатацией, которая активирует вторичный механизм - растяжение нервных волокон, вовлеченных в процесс передачи боли, окружающих кровеносные сосуды, что приводит к нейрогенному воспалению.

Растяжение приводит к деполяризации нервных волокон, которая с одной стороны генерирует активный потенциал, направляющийся в ЦНС, с другой стороны, это приводит к выделению медиаторов воспаления, таких как субстанция Р, кальцитонин-ген-родственный пептид, нейрокинин А. Медиаторы воспаления способствуют дальнейшему расширению артерий и снижают порог болевой чувствительности локально в периферических тканях. Таким образом, возникает порочный круг, в котором вазодилатация приводит к воспалению, которое, в свою очередь, усиливает вазо-дилатацию. и делает ее чрезвычайно болезненной. Постоянно возникающая головная боль приводит, вероятно, к непроизвольно прогрессирующему напряжению краниоцервикальных мышц, что способствует хронизации процесса. Регулярно возникающие приступы мигрени приводят к прогрессирующему напряжению краниоцеребральных мышц, повышается частота приступов и к приступам мигрени присоединяются головные боли напряжения. Учащение приступов, по мнению Е§Шш Ь.И. 8ріегіп§в (2003), является следствием того, что в напряженных мышцах формируются триггеры для мигренозных приступов [4]. Напряжения мышц механически создает помехи для собственной циркуляции, стимулирующие расширение питающих артерий. Одной из них является лобная

* Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

ветвь поверхностной височной артерии, которая лежит в толще мощной височной мышцы. В конце концов, мигрень и ГБН сливаются в ежедневную или почти ежедневную головную боль.

Очевидно, что ХЕГБ, развивающаяся как из ХГБН, так и из мигрени, имеет сходные клинические проявления, что с нашей точки зрения, подтверждает предположение о единых, центральных и периферических механизмах ХЕГБ.

Сложные патофизиологические механизмы ХЕГБ, значительная распространенность, многочисленные побочные эффекты в случаях применения медикаментозной терапии выводят комплементарную медицину, успешно сочетающую в себе лекарственные и нелекарственные методы, на передний план лечения головной боли. Несмотря на значительное количество исследований, на сегодняшний день сохраняется большое число нерешенных вопросов, связанных с лечением ХЕГБ [5].

Выбор тактики лечения зависит от вида первичной головной боли, сопутствующих факторов, коморбидных расстройств, наличия или отсутствия абузусного фактора. Целью терапии является снижение частоты и интенсивности головной боли, снижение дезадаптации пациентов, преодоление побочных эффектов терапии, контроль над приступами [1].

Лечение складывается из купирования приступов, для которого, практически всегда, применяются лекарственные средства и профилактики приступов. Для профилактического лечения применяется лекарственная и нелекарственная терапия, чаще всего биологическая обратная связь, массаж спины, иглорефлек-сотерапия, гирудотерапия.

Из медикаментозных средств используются бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, НПВС и противоэпилептические препараты. Необходимость контроля доз препаратов, наличие побочных эффектов или недостаточная эффективность ограничивают полноценное применение указанных групп препаратов. Например, в недавних исследованиях топирамата 20% пациентов отказались от участия в исследованиях из-за развившихся побочных эффектов [2,8].

В настоящее время убедительные доказательства эффективности лечения ХЕГБ, базирующиеся на рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаниях, получены только в отношении антиконвульсантов (топирамат, габапентин), антидепрессантов (амитриптилин, пароксетин) и ботулотоксина типа А (БТ-А)[7]. Новым переспективным направлением в лечении хронических форм головной боли является использование боту-линического токсина типа А (БТ-А). В клинической практике широко используются два токсина серотипа А - Ботокс (Allergan, США) и Лантокс (Китай).

Ботокс представляет собой комплекс ботулинический токсин типа А - гемагглютинин. Препарат является миорелаксантом. Молекула ботулинического токсина типа А состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (молекулярной массой 100000 дальтон) и легкой (молекулярной массой 50000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов -мишеней. Легкая цепь обладает Zn+2 зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа А - специфическое связывание молекулы с преси-наптической мембраной, этот процесс занимает 30 минут. Второй этап - проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения фцетилхолина из пресинаптических окончаний холинергиче-ских нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечной инъекции ботулинического токсина типа А развиваются два эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервномышечного синапса и ингибирование активностимышечных веретен посредством ингибирования гамма-мотонейронного холинерги-ческого синапса на интрафузальном волокне. Снижение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность 1а-афферентов. Это приводит к снижению активности как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-

мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном рас-слабленииинъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах идет процесс реинервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к частичному восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.

При локальном введении в терапевтических дозах Ботокс не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к ботулиническому токсину типа А образуются после повторных инъекций у 1-5% лиц. Образованию антител способствует введение больших доз препарата (более 250 ЕД) и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени.

Впервые эффективность БТ-А при головной боли была отмечена пластическим хирургом William Binder, когда пациенты, получавшие инъекции ботулотоксина для коррекции мимических морщин межбровной области, отмечали уменьшение частоты и тяжести головной боли.

При головной боли, чаще всего, БТ-А вводят в межбровную область, в височные, лобные, трапециевидные и задние мышцы шеи. При введении препарата используют методику «фиксированных точек» или «следуя за болью» и их комбинации. Последний метод чаще используется при смешанных головных болях, к которым относится ХЕГБ. При введении БТ-А удается воздействовать на важнейшую причину головной боли - мышечный спазм, что ведет к полному исчезновению приступов головной боли или значительной редукции их частоты, длительности, интенсивности и снижению количества принимаемых анальгетиков. Если по истечении срока действия ботулотоксина приступы и возвращаются, то они уже не достигают былой остроты и при повторном введении препарата требуется меньшая доза.

Таким образом, быстро и эффективно удается решить проблему, которая многих пациентов терзает в течение многих лет, снижая качество жизни и приводя к потере трудоспособности.

Перед процедурой специалист уточняет локализацию боли и прощупывает мышцы головы, задние мышцы шеи и мышцы плечевого пояса для выявления зон мышечного напряжения. Выбор метода введения БТ-А зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. При головной боли напряжения БТ-А, чаще всего, вводится в межбровную область, височные, лобные, трапециевидные и задние мышцы шеи. Используют метод введения препарата «следуя за болью» и «фиксированных точек», когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения.

Инъекции проводятся после заполнения «протокола информированного согласия пациента» на введение препарата, в котором описано, что представляет из себя препарат и какое он оказывает действие, указываются возможные побочные эффекты, включая боль и микрогематомы в месте инъекций в течение 1-2 дней. Указываются сроки наступления эффекта, при головной боли, как правило, в течение 2х недель, показания и противопоказания для проведения процедуры.

Препарат разводится стерильным физиологическим раствором, чаще используется разведение в 2,5 мл на 1 флакон препарата. При использовании БТ-А побочные эффекты редки и преходящи.

Цель исследования — определение эффективности влияния БТ-А на течение ХЕГБ. Задачами исследования были определение динамики клинической картины ХЕГБ, возможностей влияния Диспорта на активность антиноцицептивных систем и мозговой кровоток.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 12 пациентов Клиники головной боли и вегетативных расстройств академика А.М. Вейна (г. Москва) 9 женщин и 3 мужчин, со средним возрастом 43 года и продолжительностью болезни 2,5 года. Критериями включения в исследование было наличие ХЕГБ у пациентов с частотой приступов не менее 4 часов в день, не менее 15 дней в месяц, в течение не менее 6 месяцев. Первичные головные боли в анамнезе соответствовали хронической мигрени и хронической головной боли напряжения в соответствии с Международной Классификацией головной боли второго пересмотра (2003 г.).

Критериями исключения пациентов из исследования были наличие воспаления кожи в месте инъекций, аллергия на вводимый препарат или его компоненты, больные гемофилией. Так же

пациенты с осложненными формами мигрени (гемиплегическая, офтальмическая или базилярная мигрень) и высоким уровнем депрессии, получавшие ботулинотерапию менее 3 мес. до исследования, пациенты, злоупотребляющие алкоголем. В исследование не включались беременные, кормящие грудью и женщины, планирующие беременность в ближайшие 3 месяца. Исключалось применение антибиотиков аминогликозидов и миорелаксантов.

Исследование проводилось до лечения и через 4 недели после введения 100 ЕД Ботокс в мышцы головы и шеи методом «следуя за болью». Использовалась схема лечения, предложенная Блюменфельдом с соавторами [3]. Число точек для инъекций определенной мышцы определялось локализацией боли, состоянием пациента, конституцией пациента, размером мышцы и тяжестью боли в определенной зоне. Препарат вводился в m. corrugator, m. procerus, m. frontalis, m. temporalis и m. оссіріїа^.

Допускался дополнительный прием анальгетиков при недостаточном анальгетическом эффекте препарата, что регистрировалось в дневнике головной боли.

Клиническо-неврологическое обследование, заполнение дневников головной боли (регистрация частоты, длительности, интенсивности головной боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), количество, принимаемых анальгетических препаратов), определение порога болевой чувствительности и порога рефлекса (R III), исследование эмоциональной сферы осуществлялось по шкале самооценки тревоги и депрессии HADS, степень напряжения мышц оценивалась по накожному ЭМГ мониторингу мышц лица и шеи (височные мышцы, лобные, шейные и трапециевидные), пальпатор-ное определение состояния мышц по вербальной шкале от 0 до 3 баллов, состояние мозгового кровотока исследовалось с помощью ультразвуковой допплерографии экстра- и интракраниальных сосудов (оценивались скоростные параметры кровотока по позвоночным (V3 и V4 сегменты) и основной артериям, наличие признаков экст-равазального влияния на кровоток по позвоночным артериям, а также состояние венозного оттока по позвоночным сплетениям).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы «STATISTICA for Windows». Применялись параметрические непараметрические методы статистического анализа (Стьюдента, Уилкоксона, Манна-Уитни). При сравнении вариационных рядов учитывались достоверные различия (р<0,05).

Результаты и их обсуждение. У всех пациентов в анамнезе отмечались эпизодические приступы мигрени или головной боли напряжения. Переход головных болей из эпизодических в хронические ежедневные происходил мало заметно и, лишь в редких случаях, пациенты могли назвать точную дату трансформации.

Все пациенты предъявляли жалобы на ежедневную или почти ежедневную головную боль, которая была представлена фоновой и приступообразной болью. Фоновая боль была длительной, двусторонней, носила давящий, иногда пульсирующий характер с нечеткой латерализацией. Отмечались в среднем 26±4 дней в месяц, приступ длился, в среднем, 13,2±1 часа. Интенсивность по ВАШ, в среднем, составляла 3±0,2 балла. Из сопутствующих симптомов в картине отмечалась тошнота в 20% случаев. Факторов, провоцирующих фоновую боль, нам выявить не удалось, т. к. она преследовала пациентов практически ежедневно, вне зависимости от общего состояния, психо-эмоциональных перегрузок и других факторов.

Приступообразная боль была более интенсивной, пульсирующей, иногда давящей с выраженной латерализацией, акцент справа и слева был выражен в 12% случаев. Приступы пароксизмальной боли отмечались, в среднем, 7,9±1,7 раз в месяц в течение 34±4 часа, интенсивность по ВАШ достигала 7,7±0,4 баллов.

Сопутствующими симптомами, чаще других, были тошнота, фонофобия и фотофобия в 37% случаев и рвота в 22%. Среди провоцирующих факторов, чаще других отмечался стресс в 70% случаев, в 22%, причиной ухудшения состояния была перемена погоды и у 18% пациентов приступ провоцировался поворотами головы или неудобной позой.

У 44% пациентов с ХЕГБ имел место лекарственный абузус - систематическиий прием препаратов анальгетического ряда. Пациенты с абузусом принимали простые и комбинированные препараты анальгетического ряда в течение последних 2,7 лет (в среднем по группе), среднее количество принимаемых анальге-тических препаратов составляло 95 таблеток в месяц.

При исследовании функциональной активности ноцицептив-ных, антиноцицептивных систем методом ноцицептивного флек-сорного рефлекса (НФР) было выявлено достоверное (р<0,05) сни-

жение показателей субъективного порога боли 5,5±1, порога ноци-цептивного флексорного рефлекса 6,6±1,5 и коэффициента соотношения показателей субъктивного порога боли к порогу ноцицеп-тивного флексорного рефлекса 0,84±0,2 у всех пациентов с ХЕГБ.

При неврологическом осмотре в межприступном периоде и во время атак отмечалось отсутствие очаговой симптоматики. При параклиническом исследовании и неврологическом обследовании - исследование глазного дна, магнитно-резонансной и компьютерной томографии, электроэнцефалографии - признаков органического поражения головного мозга обнаружено не было.

При анализе данных УЗДГ и ТКД выявлены следующие результаты - до лечения у всех пациентов (100%) было отмечено экстравазальное влияние на кровоток по позвоночным артериям: у 75% выраженное и у 25% умеренное влияние. После лечения у 34% пациентов экстравазальное влияние не выявлялось, а у 66% оно стало умеренным (р<0,05) (рис. 1). Венозная дисциркуляция до лечения отмечалась у 75% пациентов (45% выраженные нарушения венозного оттока, 55% умеренные нарушения), после лечения отмечена нормализация венозного оттока у 58% пациентов (р<0,05), из которых только у 10% изменения сохранили свою выраженность (рис. 2).

ВЕНОЗНАЯ ДИСиИРКУЛЯЦИЯ

ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Рис.1 Состояние венозного оттока по позвоночным сплетениям до и после лечения

ЭКСТРАВАЗАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ

ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Рис.2. Признаки экстравазального влияния на кровоток до и после лечения

В результате проведенного лечения было получено достоверное (р<0,05) снижение длительности и интенсивности приступообразной боли до 11±0,2 часа и 6,5±2,2 балла по ВАШ, а также частоты до 12±1,2 приступа и длительности до 6±1,4 часа фоновой боли. Достоверно (р<0,05) снизилось напряжение перикраниальных и шейных мышц по данным ЭМГ и пальпаторного исследования по вербальной шкале. Достоверно значимых изменений болевых порогов, как субъективных, так и объективных, получено не было.

Выводы.

1. В результате терапии было получено достоверное снижение длительности и интенсивности приступообразной боли, а также частоты и длительности фоновой боли, что свидетельствует об эффективности ботулинотерапии у больных ХЕГБ.

2. Достоверного влияния БТ-А на антиноцицептивные системы в нашем исследовании получено не было.

3. Анализ данных УЗДГ и ТКД свидетельствует об улучшении показателей церебрального кровотока больных с хроническими формами первичных головных болей на фоне инъекций БТ-А. Нами предполагается, что гемодинамические нарушения мозгового кровотока в вертебральных артериях и венах в большей степени связаны не с прямым вертебральным воздействием, а с влиянием на сосуды патологически увеличенных задних мышц шеи вследствие мышечно-тонического синдрома. Таким образом, результаты исследования могут свидетельствовать о влиянии инъекций БТ-А на мозговой кровоток путем оптимизации, как артериального притока,

так и венозного оттока из полости черепа.

Для терапии хронических форм первичной головной боли использовали токсин ботулизма типа А. После лечения у 34% пациентов экстравазальное влияние не выявлялось, а у 66% оно стало умеренным. После лечения отмечена нормализация венозного оттока у 58% пациентов, из которых только у 10% изменения сохранили свою выраженность. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении показателей церебрального кровотока больных на фоне инъекций БТ-А.

Литература

1. Алексеев В.В. // Диагностика и лечение хронических головных болей. РМЖ 2008, спец. выпуск «Болевой синдром», стр. 51-54.

2. Brandes J.L. et al. // Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:965-973.

3. Blumenfeld AM., et al. // Procedures for administering botulinum toxin type A for migraine and tension-type headache. Headache 2003;43:884-891.

4. Egilius L.H. et al. // Chronic daily headache. J Headache Pain (2003) 4:111-124

5. Goadsby P.J, et al. // Migraine - Current understanding and treatment. New Engl J Med 2002; 346: 257-70

6. Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders,2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Supp.1):1-160.

7. Mathew N.T, et al // Botulinum toxin type A (Botox) for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Headache 2005;45:293-307.

8. Silberstein S.D, et al. // Topiramate for migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol. 2004;61:490^95.

THE POSSIBILITIES OF APPLICATION BOTULINIC THERAPY AT CHRONIC FORMS OF PRIMARY HEADACHES

M.V. NAPRIENKO Moscow Medical Academy after l.M.Setchenov.

The aim of this research is studying the effect BTA on the cerebral blood flow at patients with a primary headache. The results of the preliminary research show the effect of BTA injection on the cerebral blood flow by optimization both of the arterial blood flow and venous outflow from the skull hollow.

Key words: a cerebral blood flow, a primary headache, a pathogenesis.

УДК 616.94

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНЫМИ РАНАМИ, ОСЛОЖНЕННЫХ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ, РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ КСЕНОСПЛЕНОТЕРАПИИ

М.А. АЛИЕВ, С.Ю. САФАРОВ, Х.М. АБДУЛМЕДЖИДОВ,

У.З. ЗАГИРОВ*

Лечение обширных гнойных ран составляют определенные трудности, что связано с наличием эндогенной интоксикацией у больных. Обычно при лечении данных больных не используются специальные детоксикационные мероприятия. В данной статье приводится результаты лечения гнойных ран, сопровождающихся эндогенной интоксикацией с использованием ЭКПДС и внутривенной ксенос-пленотерапией. Показано, что использование этих методов приводит к раннему освобождению организма от токсико-инфекционных агентов, улучшает иммунологические показатели, нормализует показатели гомеостаза организма.

Ключевые слова: детоксикация, токсико-инфекционные агенты, лейкоцитарный индекс, эндогенная интоксикация.

Материалы и методы исследования. Мы проанализировали результаты лечения 52 больных с обширными гнойными процессами различной локализации, осложненной эндогенной интоксикацией. В основную группу вошли 32 больных, которые в комплексном лечении получали экстракорпоральное подключение донорской селезенки (ЭКПДС) - 16 больных и внутривенное введение ксенос-

* Кафедра хирургии стоматологического и педиатрического факультетов ДГМА, зав. д.м.н., профессор ЗАГИРОВ У.З., Дагестанская государственная медицинская академия 367000, г. Махачкала, пл. Ленина д. 1. Тел.: (88722) 67-49-03, факс (88722) 68-12-80