CC BY
83
Возможности препарата лираглутид (Виктоза) в мультифакторном управлении сахарным диабетом 2-го типа
К.м.н. Е.Ю. ПАШКОВА
Potential of liraglutide (Victoza) in multifactor treatment approach in type 2 diabetes mellitus
YE.YU. PASHKOVA
Российский университет дружбы народов, Москва
Изучение влияния лираглутида на уровень АЛТ и степень фиброза печени у пациенток с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). В исследовании приняли участие 10 женщин с СД2 с длительностью 6 мес — 2 года и ожирением I и II степени, не получающих сахароснижающую терапию или находящихся на терапии метформином в дозе от 1000 до 2500 мг/сут в течение не менее 6 мес, с признаками жировой инфильтрации печени по данным УЗИ, и повышением активности печеночных ферментов без признаков печеночной недостаточности. Оценивали массу тела, индекс массы тела (ИМТ), уровень HbA1C, АЛТ, АСТ, степень фиброза по шкале Metavir (по данным эластометрии) печени перед началом лечения препаратом Виктоза в дозе 1,2 мг/сут и через 6 мес. У всех пациенток достигнуто существенное снижение массы тела, ИМТ, гликированного гемоглобина. У 7 женщин отмечена нормализация активности печеночных ферментов, у 3 — снижение АЛТ на 43, 37 и 40% соответственно. У 5 пациенток с начальными проявлениями фиброза наблюдалась нормализация показателей эластичности печени, у 1 — уменьшение степени фиброза на одну ступень и в одном случае положительной динамики не отмечено. Использование лираглутида у женщин с СД2 и НАЖБП позволяет в течение 6 мес добиться не только улучшения гликемического контроля и уменьшения ИМТ, но и снижения исходно повышенного уровня АЛТ и уменьшения степени фиброза печени.
Ключевые слова: сахарный диабет, лираглутид, НАЖБП, АЛТ, ожирение.
To study the efficacy of treatment with liraglutide in women with type 2 DM and NAFLD. A group of 10 women with type 2 DM and obesity, with T2DM duration 6 months — 2 years, drug naïve or getting 1000—2500 gr metformin for at least 6 months with ultrasound markers of fatty liver and elevated ALT without hepatic insufficiency. Weight, BMI, HbA1C, ALT, AST, hepatic elasticity were measured before liraglutide 1.2 mg daily and 6 month after treatment. We got significant reduction of weight, BMI, HbA1C, in all treated women. In 7 women ALT level normalization was seen, in 3 women — ALT level reduction by 43, 37, 40% respectively. In 5 patients with initial fibrosis elasticity normalization was seen. In 1 — decrease of fibrosis degree and only in 1 — no improvement. Liraglutide in women with T2DM and NAFLD for 6 month helps to achieve weight, BMI, HbA1C reduction as well as elevated ALT normalization and hepatic fibrosis decrease.
Key words: diabetes mellitus, liraglutide, NAFLD, ALT, obesity.
Согласно современным представлениям, метаболический синдром (М^ представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена, механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия. Возникновение МС напрямую связано с накоплением интраабдоминального жира. Критерии диагноза МС включают наличие не менее 3-х из следующих признаков: абдоминальное ожирение [окружность талии (ОТ) у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см], гипертриглицеридемию (>1,7 ммоль/л), снижение ЛПВП (<1,1 ммоль/л у мужчин, <1,3 ммоль/л у женщин), гипергликемию (гликемия натощак >5,6 ммоль/л), артериальную гипертонию (САД >130 мм рт.ст., ДАД > 85 мм рт.ст.) [1]. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) не относят к компонентам МС, однако тесная ассоциация НАЖБП с ожирением, дислипидемией, сахарным диабетом позволяет рассматривать ее как один из компонентов метаболического синдрома.
НАЖБП является самой распространенной формой хронического поражения печени и включает спектр заболеваний, начинающихся с доброкачественного стеатоза и через ряд последовательных стадий стеатогепатита и прогрессирующего фиброза, заканчивающихся циррозом. Морфологическим субстратом НАЖБП является накопление в гепато-цитах липидов (преимущественно триглицеридов), превышающее 5% от общей массы печени, при отсутствии злоупотребления алкоголем или других возможных причин вторичного стеатоза.
НАЖБП, которую часто называют «простым стеатозом», относится к доброкачественным формам хронических болезней печени и возникает, когда захват и синтез жирных кислот превышает их окисление. С течением времени у существенной части пациентов с НАЖБП (10—25%) развивается сте-атогепатит (НАСГ) [2]. Для этой стадии характерны воспаление и повреждение печеночных клеток. У 15—20% таких пациентов возможно развитие про-
© Е.Ю. Пашкова, 2012
e-mail: parlodel@mail.ru
грессирующего фиброза с исходом в цирроз печени и его осложнения, в частности — гепатоцеллюляр-ную карциному [3].
Патогенез НАЖБП/НАСГ рассматривается в рамках теории «двух ударов», предложенной в 1998 г. Е. Fabbrini и соавт. [4]. Первым «ударом» является накопление жира в гепатоцитах. Этот процесс является следствием нарушения баланса между поступлением триглицеридов и их бета-окислением и выведением. «Жирная печень» становится чувствительной к факторам, которые играют роль «второго удара» (оксидативный стресс и последующее перекисное окисление липидов, а также повышение экспрессии ФНО-а, ИЛ-8 и ТРФ-р), приводящим к развитию воспаления. Оксидативный стресс обусловлен образованием в цитоплазме и эндоплаз-матическом ретикулуме токсичных молекул свободных радикалов — анионов супероксида, гидрок-сильных и нитро-групп, и Н2О2. Эта довольно простая модель, вероятно, не является окончательной.
Данные о распространенности НАЖБП ограничены в связи с отсутствием возможностей для точной неинвазивной популяционной диагностики. Так, УЗИ не способно выявить ранние стадии стеатоза и не позволяет дифференцировать НАЖБП от НАСГ и фиброза. Абсолютной точностью обладает только пункционная биопсия, но инвазивный характер этой процедуры лимитирует ее широкое применение. По данным популяционных исследований, 20—30% населения имеет НАЖБП; в группе лиц с ожирением этот показатель достигает 75%, а среди пациентов с СД2 и ожирением — 100% [5]. Значимым фактором риска НАЖБП является абдоминальный (висцеральный) тип ожирения даже при нормальном ИМТ [6].
Известно, что у большинства пациентов с ожирением возникает дисфункция жировой ткани, приводящая к ее эктопическому накоплению в печени, скелетных мышцах и сердце. Возможно, висцеральное ожирение также является одним из вариантов эктопического ожирения, свидетельствующем о нарушении нормального депонирования избытка жировой ткани в подкожной ткани.
Жировая ткань является не только местом накопления энергетических запасов, но также представляет собой активно функционирующую железу внутренней секреции, синтезирующую адипокины. Эти вещества полипептидной природы участвуют в формировании инсулинорезистентности (ИР), влияют на липидный обмен, артериальное давление, процессы коагуляции, фибринолиза и системного воспаления [7].
Взаимосвязь между СД2 и НАЖБП была впервые отмечена в 30-е годы прошлого века [8]; выявляется как повышенный риск СД2 у пациентов с НАЖБП, так и повышенный риск НАЖБП у пациентов с СД2 [9]. Основным направлением терапии
НАЖБП и НАСГ является воздействие на главный патогенетический фактор формирования стеатоза печени — ИР. Уменьшение воспалительного процесса в печени на фоне гепатопротекторов при сохранении ожирения рассматривается как временный эффект. Именно поэтому гепатопротекторной терапии при НАЖБП отводят второе место после рекомендаций по питанию и физической активности (направленных на снижение массы абдоминального жира) и коррекции ИР.
Существует большое количество исследований, свидетельствующих об эффективности метформи-на, тиазолидиндионов, орлистата в терапии НАЖБП [10, 11]. С позиций эффективного управления СД2, достижение целевых показателей гликемического контроля не является основной целью терапии этого заболевания. Любые медикаментозные вмешательства всегда стоят после рекомендаций по питанию и физической активности. Снижение массы тела и уменьшение ОТ традиционно считается одним из основных показателей результативности лечения, позволяющим достичь улучшения всех параметров метаболического синдрома [12]. До недавнего времени все сахарснижающие препараты, за исключением метформина, приводили к прибавке массы тела или в лучшем случае были нейтральны в этом отношении. Недавно появилась возможность осуществлять эффективный гликемический контроль и безопасно снижать массу тела у пациентов с СД2.
Препараты из группы аналогов глюкагонопо-добного пептида-1 (ГПП-1), представленные лира-глутидом (Виктоза), открыли принципиально новую эру в управлении СД2 у пациентов с МС. Молекула лираглутида синтезирована с применением генно-инженерных технологий и на 97% гомологична по аминокислотному составу нативному ГПП-1 человека. В России препарат зарегистрирован в мае 2010 г. Эффективность и безопасность препарата доказаны результатами масштабной международной многоцентровой программы клинических исследований LEAD, которая включала 6800 пациентов с СД2, 4600 из них получали препарат Виктоза). Программа осуществлялась в 600 центрах 41 страны, включая Россию. Результаты метаанализа подтверждают возможность комплексного терапевтического воздействия на спектр проблем при СД2. Виктоза по сравнению с другими сахароснижающими препаратами обеспечивает более эффективное достижение комплексных целевых параметров метаболи-чес кого контроля, объединяющих три важнейших параметра: достижение целевых уровней HbA1c (без развития гипогликемии) и САД в отсутствии увеличения массы тела. Помимо значимого и устойчивого снижения уровня гликированного гемоглобина, лираглутид способствует уменьшению количества потребляемой пищи и, соответственно, снижению массы тела и уменьшению ОТ пациентов, причем
отмечено, что чем больше исходная масса тела пациента, тем больше килограммов он теряет. Преимущественная потеря висцерального жира также относится к несомненным преимуществам препарата и является одним из объяснений его благоприятного влияния на САД, маркеры сердечно-сосудистого риска (С-РБ, предсердный натрийуретический фактор), показатели липидного спектра [13].
Логично предположить, что препарат, благоприятно влияющий на основные компоненты МС, окажется эффективным и в отношении НАЖБП. Тем более, что, по данным метаанализа исследований LEAD, у пациентов, получавших лираглутид, отмечено статистически значимое снижение АЛТ при исходном высоконормальном его уровне и уменьшение фиброза [14]. Существуют исследования, свидетельствующие об эффективности инкре-тиномиметика эксенатида со сходным механизмом действия в терапии НАЖБП [15].
Для подтверждения этой гипотезы мы провели пилотное описательное исследование и оценили влияние лираглутида, применяемого в дозе 1,2 мг в течение 6 мес, на уровень печеночных ферментов и степень фиброза по шкале Metavir у пациенток с СД2.
Материал и методы
В исследуемую группу были включены 10 женщин с СД2 длительностью от 6 мес до 2 лет и ожирением I и II степени, ранее не получавших сахарос-нижающую терапию или находящихся на терапии метформином в дозе от 1000 до 2500 мг/сут в течение не менее 6 мес, с выявленными при УЗИ признаками жировой инфильтрации печени и повышением активности печеночных ферментов без признаков
печеночной недостаточности. Повышение активности печеночных ферментов в отсутствие нарушений белковосинтетической и дезинтоксикационной функции печени не является противопоказанием к применению препарата Виктоза. У всех пациентов было исключено носительство вирусов гепатита В и С (HBsAg и anti-HCV — отрицательны), злоупотребление алкоголем, аутоиммунный гепатит (ANA, ASMA, AMA, anti-LKM-1 — отрицательны). Оценивали антропометрические показатели (ОТ, ИМТ), а также проводили лабораторное обследование с определением гликированного гемоглобина (норма 4—6%), АЛТ (норма 0—30 ЕД/л), АСТ (норма 0—32 ЕД/л) на анализаторе ARCHITECT ci 8200 («Abbott», США). Все пациенты в качестве скрин-нингового неинвазивного исследования стадии фиброза печени обследованы на аппарате FibroScan 502 («Echosens», Франция) датчиком для тучных пациентов (XL-probe) с оценкой эластичности ткани печени в кПа. Показатели эластометрии соотносятся со стадиями фиброза по Metavir (выделяют следующие стадии: F0 — фиброз отсутствует; F1 — портальный фиброз без септ; F2 — портальный фиброз с одиночными септами; F3 — много септ без цирроза; F4 — цирроз.) Женщин обследовали перед началом терапии и через 6 мес лечения. Учитывая малый объем выборки, статистический анализ полученных данных не проводился. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты
Лечение хорошо переносилось всеми пациентами; побочные эффекты (преходящая тошнота) отмечены у 1 из них; отмены препарата не потребовалось.
Результаты обследования женщин в начале терапии и через 6 мес лечения
Пациенты Возраст, годы Объем талии, см ИМТ, кг/м2 Метфор-мин, мг/сут АЛТ, уд/мин АСТ, Ед/л HbAlc Фиброз по Metavir
до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес
1 45 106 98 37 34 1500 50 28 30 25 8,1 7,4 F1 F0
2 51 91 88 32 31 — 48 30 30 26 7,6 7,0 F0 F0
3 47 90 83 33 31 — 53 27 29 20 8,6 7,4 F1 F0
4 51 103 95 38 35 1000 90 51 59 41 8,3 7,4 F2 F2
(-43%)
5 55 110 100 37 34 — 63 30 63 30 7,9 7,1 F2 F1
6 57 99 93 35 33 2000 47 26 47 26 7,5 6,5 F0 F0
7 59 101 91 39 36 — 66 25 66 25 7,3 6,6 F1 F0
8 49 98 89 34 31,5 1700 51 26 51 26 7,7 6,9 F1—2 F0
9 61 96 90 33 30 1000 49 31 49 31 7,5 7,0 F1 F0
(-37%)
10 61 106 100 33 31 2000 55 33 55 33 7,4 6,7 F0 F0
(-40%)
Как видно из данных, представленных в таблице, снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела, ИМТ, ОТ отмечено у всех пациенток, что совпадает с данными других авторов [13]. У 7 женщин нормализовалась активность печеночных ферментов, у 3 имело место снижение АЛТ на 43, 37 и 40% соответственно. Сходные данные получены и в отношении фиброза печени. У 5 пациенток с начальными проявлениями фиброза, соответствующими F1 по Мйауп, наблюдалась нормализация показателей эластичности печени, у 1 — уменьшение степени фиброза на одну ступень и в одном случае положительной динамики не отмечено.
Полученные данные позволяют заключить, что применение препарата Виктоза у пациенток с СД2
снижает активность АЛТ и степень фиброза, предупреждая тем самым риск дальнейшего прогресси-рования НАЖБП. Это может быть дополнительным аргументом в пользу назначения препарата Виктоза пациентам с СД2 при выявлении у них повышенной активности АЛТ.
Выводы
Применение препарата Виктоза у женщин с СД2 и НАЖБП в течение 6 мес не только уменьшает уровень гликированного гемоглобина и ИМТ, но и снижает исходно повышенные уровни АЛТ и степень фиброза печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes Care 2005; 28:1769—1778.
2. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: pathologic features and differential diagnosis. Semin Diagn Pathol 2005; 22: 330—338.
3. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver Disease. Can Med Assoc J 2005; 172: 899—905.
4. Fabbrini E, Sullivan S., Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010; 51: 679—689.
5. Silverman J.E., Pories W.J., Caro J.E. Pathol. Ann 1989; 24: 275— 302.
6. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2002; 123: 1702—1704.
7. Verrijken A., Francque S., van GaalL. The role of visceral adipose tissue in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Eur Endocrinol ; 7: 2: 96—103.
8. Root H.F. Protamine insulin in the treatment of diabetes mellitus. Trans Am Clin Climatol Ass 1936; 52: 40—51.
9. Hanley A.J., Williams K., Festa A. Elevation of markers of liver injury and risk of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 2004; 53; 10: 2623—2632.
10. Bugianesi E, Gentilcore E. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100; 5: 1082—1090.
11. Ratsiu V., Giral P. Rosiglitasone for nonalcoholic steatohepatitis: one year results of randomized placebo controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitasone (FLIRT) Trial. Gastroenterol 2008; 135: 1: 100—110.
12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет, руководство для врачей. М 2003; 152—157.
13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М 2010; 62—70.
14. Armstrong M.J. High Prevalence of Advanced NAFLD in Type 2 Diabetic Patients with Normal Liver Enzymes and Effect of Liraglutide on NAFLD: metaanalysis of the LEAD Program, 70th ADA Scientific Sessions Abstract Book, Poster number 1552, 2010.
15. Tushuin M.E., Bunck M.C. Jncretinmimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis. Liver Int 2006; 26: 8: 1015—1017.
